Примерно у половины больных болезнью Паркинсона (БП) выявляется особое астеническое состояние, которое в настоящее время принято обозначать как синдром хронической усталости (СХУ). Под ним понимают состояние крайнего утомления, слабости, истощения, упадка сил, физических и/или психических, развивающееся спонтанно или в результате выполнения привычной для больного нагрузки (как по интенсивности, так и по длительности), которое ограничивает его функциональную активность. Подобное состояние невозможно объяснить наблюдающимся у больного двигательным дефицитом или иными расстройствами, связанными с БП [1-3, 9, 12, 14, 15].

СХУ нередко сопутствует другим немоторным проявлениям, обнаруживающимся у больных БП. Особенно часто СХУ сопутствуют аффективные нарушения, расстройства сна, нарушение регуляции циркадных ритмов [2, 4, 7, 14, 15]. Чувство усталости чаще всего нарастает к вечеру, но многие пациенты с БП отмечают парадоксальное чувство усталости в утренние и дневные часы. Это может объясняться физиологическим снижением температуры тела, которое в стандартных условиях происходит в 3-6 ч утра и в меньшей степени с 16 до 18 ч вечера и приводит к снижению работоспособности [11, 15, 19].

Мелаксен (мелатонин) - синтетический аналог гормона эпифиза, который способен нормализовать циркадные ритмы, регулировать суточные колебания локомоторной активности и температуры тела. Препарат способствует нормализации ночного сна (ускоряет засыпание, улучшает качество сна, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущение вялости, разбитости и усталости при пробуждении), ослабляет стрессовые реакции [11, 21]. Можно полагать, что комплексное действие мелатонина на различные немоторные функции, включая сон, аффективные реакции, циркадную ритмику, будет способствовать и коррекции СХУ. Для проверки этой гипотезы проведено открытое наблюдательное исследование.

Было проведено открытое наблюдательное исследование, в которое были включены 30 пациентов с БП, 13 мужчин и 17 женщин. У всех пациентов имелись умеренные и выраженные проявления СХУ. Средний возраст больных составил 64,1±6,4 года. Стадия заболевания по Хену и Яру колебалась от 2 до 3 лет, средняя - 2,5±0,5 года. Длительность заболевания - 5,4±3,4 года.

Пациентам проводилась предварительная оптимизация противопаркинсонической терапии [2]. Доза противопаркинсонических средств не менялась в течение 1 мес до включения в исследование и в ходе всего исследования. 66% пациентов принимали препараты леводопы (средняя доза 570,4±185,3 мг/сут), 50% - агонисты дофаминовых рецепторов (пирибедил или прамипексол), 33% - амантадин. Средняя эквивалентная доза леводопы составила 604,4±303,1 мг/сут. У 50% пациентов отмечены умеренные моторные флюктуации по типу «истощения конца дозы».

В исследование не включались пациенты с другими нозологическими формами паркинсонизма, онкологическими и тяжелыми соматическими заболеваниями. Критерием исключения являлось также наличие тяжелой депрессии и деменции. Мелатонин (мелаксен) назначался в дозе 3 мг в сутки перед сном в течение 8 нед. Оценка состояния пациентов проводилась перед назначением препарата и по завершению 2-месячного исследования.

Для оценки выраженности СХУ применялась шкала усталости Брауна [8], специально разработанная для данного синдрома у пациентов с БП. Шкала содержит 16 вопросов, которые сформулированы таким образом, чтобы оценка усталости происходила независимо от нарушений сна, аффективных расстройств, когнитивных нарушений.

С наличием или отсутствием субъективно переживаемой пациентом усталости связаны 7 вопросов шкалы, остальные 9 отражают влияние усталости на повседневную активность. Для каждого вопроса предусмотрена оценка от 1 - «совершенно не согласен», до 5 - «совершенно согласен» [8].

Состояние пациента в течение суток регистрировалось в специальном дневнике. Дневник преду­сматривал следующие градации: 2 балла - прилив бодрости; 1 балл - состояние комфорта; 0 баллов - нейтральное состояние; –1 балл - легкая усталость; –2 балла - умеренная усталость, затруднено выполнение привычных действий; –3 балла - выраженная усталость, резко затруднено выполнение привычных действий. Кроме того, пациенты отмечали состояние двигательных функций (моторные флюктуации). Оценка состояния проводилась каждые 2 ч в течение 3 дней, предшествовавших визиту к врачу.

Для оценки когнитивных функций использовалась Монреальская когнитивная шкала [20]. Кроме того, для оценки показателей качества жизни применялся опросник PDQ-39 [21], для оценки нарушений сна - шкала PDSS [10], нарушений бодрствования - шкала дневной сонливости Эпворта (ESS) [16], аффективных нарушений - шкала депрессии Бека [6] и шкала тревоги Спилбергера [23]. Для оценки вегетативных нарушений применялась шкала вегетативных нарушений при БП.

В качестве первичной конечной точки использовалось уменьшение оценки по шкале усталости Брауна по сравнению с исходным уровнем, в качестве вторичных точек - динамика по шкалам PDSS, ESS, PDQ-39, шкале депрессии Бека, шкале Спилбергера - по сравнению с исходным уровнем.

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием дискриптивных методов. Оценка изменений показателей от исходного была проведена с помощью t-теста.

Оценка состояния пациентов в связи с лечением представлена в таблице.

После лечения оценка по шкале усталости Брауна снизилась на 21% (p<0,05). Одновременно отмечены улучшение сна по шкале PDSS, снижение уровня ситуационной тревожности по шкале Спилбергера, улучшение качества жизни по шкале PDQ-39 (p<0,05). Не получено достоверных различий по сравнению с исходным уровнем по выраженности двигательных нарушений, когнитивных, вегетативных расстройств и уровню депрессии. От исходного значения этих факторов не зависела и динамика оцениваемых показателей.

Анализ состояния усталости в течение суток по данным дневников показал, что у 33% пациентов усталость нарастала к вечеру, у 50% - была равномерно распределена в течение суток, у 17% - наибольшая выраженность усталости отмечалась в первой половине дня. После лечения у 83% пациентов отмечалось уменьшение выраженности усталости утром с постепенным нарастанием ее к вечеру. Подобное изменение суточного ритма колебания феномена усталости было оценено положительно всеми пациентами, у которых оно отмечалось. Лишь 17% пациентов не заметили изменений в своем состоянии. Связи с динамикой моторных флюктуаций, а также клинически значимых изменений выраженности самих флюктуаций, возникающих в связи с действием разовых доз препаратов леводопы, не отмечено.

Анализ результатов динамики показателей шкалы усталости Брауна в связи с приемом мелатонина показал, что наибольшие изменения произошли по пунктам 10, 14 и 16, касающимся наличия и выраженности усталости на протяжении всего времени при отсутствии какой-либо физической деятельности и нуждаемости в дневном сне. На фоне приема препарата наряду со снижением субъективно переживаемого ощущения усталости происходило расширение функциональных возможностей больных.

Положительный эффект препарата, как правило, развивался к концу недели. При этом уменьшение расстройств с ночным сном больные отмечали уже на 1-й неделе терапии, а более комфортное состояние в утренние и дневные часы появлялось у них на 3-4-й неделях обследования.

Таким образом, исследование достигло первичной конечной точки и ряда вторичных точек, что говорит о том, что мелатонин может уменьшать хроническую усталость, по крайней мере частично. Его общее действие может быть опосредовано позитивным влиянием препарата на сон и другие немоторные явления, а также циркадные ритмы.

Феномен усталости и его связь с определенной суточной ритмичностью в клинической картине БП остаются плохо изученными явлениями. Нарушение суточного ритма проявляется многочисленными двигательными, сенсорными, аффективными, вегетативными расстройствами, а также влиянием на сон и бодрствование. Помимо возможных изменений эндогенного суточного ритма, важную роль могут играть реакция на лекарственные препараты, которая меняется по мере прогрессирования заболевания, явления вегетативной недостаточности, сопровождающиеся ортостатической и постпрандиальной гипотензией [4, 5, 8].

Как показывают полученные результаты, одним из факторов развития усталости при БП может быть нарушение циркадных ритмов, связанных с изменением секреции мелатонина. Об этом могут косвенно свидетельствовать экспериментальные данные, согласно которым использование ингибитора периферической ДОФА-декарбоксилазы бенсеразида, уменьшающего содержание серотонина и мелатонина в эпифизе экспериментальных животных, вероятно, косвенно влияет на развитие синдрома усталости [20].

Циркадные ритмы генерируются главным водителем ритмов, расположенным в супрахиазмальном ядре (СХЯ) переднего гипоталамуса. СХЯ получает проекции от ретиногипоталамического тракта (РГТ), берущего начало в сетчатке. В этом процессе принимают участие фоточувствительные ганглиозные клетки, содержащие фотопигмент, - мелано­псин. Волокна РГТ проходят через паравентрикулярные ядра, ретикулярную формацию и воздействуют на клетки интермедиолатеральных рогов спинного мозга, где находятся нейроны, иннервирующие верхний шейный ганглий. Постганглионарные симпатические волокна из верхнего шейного узла оканчиваются на пинеалоцитах и регулируют синтез мелатонина посредством норадреналина (НА). В течение «светлой» части дня активность СХЯ возрастает, а высвобождение НА в области эпифиза наоборот снижается. В «темную» же фазу СХЯ ингибируется, а под действием повышенного содержания НА синтез мелатонина усиливается [5, 7, 18].

Образование мелатонина в эпифизе регулируется также и другими нейропептидами прежде всего вазоактивным интестинальным пептидом и нейропептидом Y. Вероятно, они усиливают чувствительность пинеалоцитов к НА. В норме СХЯ как главный водитель ритма синхронизирует деятельность всех систем в общем режиме. Данный эффект реализуется посредством связи указанного ядра со стволовыми структурами (паравентрикулярные ядра, гипоталамус, ретикулярная формация), обес­печивающими вегетативное, гормональное подкрепление. Кроме того, синтезированный мелатонин не накапливается в эпифизе, а поступает через капилляры в системный кровоток и цереброспинальную жидкость. В течение короткого промежутка времени мелатонин достигает всех тканей организма.

Другие так называемые «несветовые» синхронизаторы (физические нагрузки; пищевые продукты) изучены в меньшей степени и, вероятно, являются более слабыми стимулами в сравнении со светом. Социальные синхронизаторы (работа, социальные требования или нормы, межличностные отношения) могут оказывать как прямое, так и опосредованное влияние на СХЯ, так как они определяют время приема пищи, сна, физических нагрузок и воздействия дневного света. Эти социальные факторы также могут вызывать нарушения циркадных ритмов. При БП классические двигательные симптомы, затрудняющие привычную двигательную активность, нарушения сна, первичные и вторичные ограничения социальных контактов способны оказывать влияние на внутренние часы организма, смещая их относительно цикла день-ночь. Нарушение синтеза дофамина в клетках сетчатки у больных БП может способствовать расстройству циркадного ритма в синтезе мелатонина [5, 7, 22].

В проведенном исследовании было показано, что на фоне приема мелатонина происходит временной сдвиг состояния усталости, отражающий хронобиотический эффект мелатонина.

Возможным механизмом действия мелатонина при СХУ у пациентов с БП является также антиоксидантное действие препарата, его позитивное влияние на митохондриальные функции, продемонстрированные в экспериментальных исследованиях. Одним из предполагаемых механизмов прогрессирования БП является активация микроглии с развитием воспалительных процессов и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов. В ряде работ [17, 22] показана связь между наличием длительного воспалительного процесса и хронической усталостью.

В развитии усталости определенную роль могут играть и аффективные нарушения. Известно, что депрессия связана с чувством усталости. Однако связь между депрессией и усталостью представляется сложной и неоднозначной. С одной стороны, «усталость или практически ежедневное отсутствие энергии» - один из 9 диагностических критериев депрессии - согласно DSM-IV. С другой стороны, антидепрессанты не оказывают терапевтическое действие у большинства лиц с СХУ [5, 18, 22].

Следует подчеркнуть, что в проведенном исследовании отмечено позитивное действие мелатонина на проявления тревоги. Romijn (цит. по [5]) предлагает рассматривать эпифиз как «орган спокойствия». Однако влияет ли этот эффект мелатонина на состояние усталости, остается неясным.

Наконец, развитие усталости у больных БП может быть связано с нарушением цикла сон-бодрствование. В целом ряде исследований показано терапевтическое действие мелатонина в отношении инсомнии и расстройства поведения во сне с быстрыми движениями глаз [7]. Гипногенное действие мелатонина развивается через час после приема препарата и истощается спустя 60 мин. Нормализация сна под действием мелатонина может быть фактором, способствующим устранению хронической усталости.

Таким образом, проведенное исследование показало, что мелатонин (мелаксен) в небольших дозах на фоне оптимизации противопаркинсонической терапии способен оказывать корригирующее влияние на СХУ, улучшить сон и качество жизни больных БП. Возможно, положительный эффект препарата мелатонина в данном исследовании может быть обусловлен его гипногенным и хронобиотическим свойствами.