Проведенные в разных странах исследования клиники, этиологии и патогенеза наркологических заболеваний позволяют утверждать, что механизм развития данных заболеваний включает целый ряд составляющих.

В числе факторов, причастных к возникновению зависимости от психоактивных веществ (ПАВ), верифицированы биологические, социальные, психологические, что говорит о правомерности интегративного биопсихосоциального подхода к их пониманию и терапии. Суть такого интегративного подхода находит наиболее четкое отражение в концепции стресса и представлениях о состояниях адаптации и дезадаптации. Однако, несмотря на существование большого количества литературы по этим вопросам, точные механизмы, реализующие связь между стрессом и вероятностью развития зависимости от ПАВ, остаются нераскрытыми.

В частности, остаются нерешенными следующие вопросы: насколько вероятно развитие наркологического заболевания в зависимости от силы и устойчивости личности к стрессу? Существуют ли факторы, которые независимо от силы личности и степени ее гармоничности способны разрушить (сорвать) адаптационные механизмы? Каковы эти факторы, если они существуют, и может ли быть отнесен к указанным факторам хронический стресс? Что обеспечивает его патогенное влияние и как можно ему противостоять?

Цель данного обзора - анализ имеющихся в литературе данных о роли хронического стресса в развитии зависимости от ПАВ, в том числе алкоголя, с рассмотрением обеспечивающих такое влияние нейрохимических механизмов и подходов к терапии зависимости, сформированной на фоне нарушений адаптации.

Концепции стресса и адаптации тесно связаны между собой. Начиная с работ Г. Селье, стресс понимают как неспецифическую реакцию организма на нарушающее гомеостаз воздействие. Были описаны основные стадии стресса и введено понятие «дистресс», или «отрицательный стресс», для обозначения состояния, превышающего адаптационные возможности организма [3]. В ходе дальнейших исследований в этой области были выделены понятия стрессоров (собственно стрессовые события), разработаны методы оценки эмоционального восприятия событий (копинг), биологические и, в том числе, нейрофизиологические изменения, обеспечивающие приспособление организма человека к стрессу, поведенческие и/или когнитивные паттерны реагирования на стрессовые события (поведенческий копинг) [19].

О связи между уровнем переживаемого субъектом стресса и его склонностью к употреблению ПАВ клиницисты писали еще в 70-80-х годах прошлого столетия [17, 26, 38]. Эту точку зрения высказывали, в частности, сторонники стресс-копинговой модели (модели совладания со стрессом), которые развитие аддикции рассматривали как способ выживания лиц, не имевших ресурсов для совладающего копинга и вынужденных использовать ПАВ для снижения уровня переживаемого ими напряжения [13, 29]. В качестве доказательной базы связи стресса с развитием зависимости использовали данные о частоте коморбидных аддикций и психических расстройств (тревога, депрессия), собственно эпидемиологические данные, результаты лонгитуидальных наркологических наблюдений с учетом влияния социально-демографических факторов. Было доказано, что кроме вклада в генез наркологических заболеваний генетической предрасположенности, важны такие характерные для раннего возраста отрицательные влияния, как недостаточная материнская забота, а в течение дальнейшей жизни - широкий набор социальных стрессоров.

Понятие «адаптация» также является достаточно сложным, поскольку она обоснованно рассмат­ривается на нескольких значимых для человека уровнях - социальном, психологическом и физиологическом, обеспечивающих приспособление организма к требованиям среды. Вызывающим особенно острую полемику является термин «дезадаптация», ибо он имеет отношение к одной из наиболее сложных медицинских проблем - состояниям между нормой и патологией, нормой и болезнью и континуальностью такого перехода. В МКБ-10 раздел «Расстройства адаптации» (рубрика F43.2) свидетельствует о признании того факта, что при чрезмерном и/или длительном воздействии стрессора возрастает риск развития психических расстройств - от предболезненных состояний до клинически выраженных невротических и психотических форм патологии.

К факторам адаптации/дезадаптации относят такие характеристики личности, как ее совладающие копинг-стратегии, механизмы психологической защиты, типологические черты, самооценка и приемы саморегуляции, включая способность к регулированию эмоциональных реакций, и др. Подход, ориентированный на изучение копинг-стратегий, стал теоретической основной психопрофилактических, психогигиенических и коррекционных мероприятий, направленных на обучение пациентов (в том числе с развившейся зависимостью от ПАВ) эффективным стратегиям совладания со стрессом, являющихся фактором профилактики рецидивов болезни после лечения.

Заметим, что даже если речь идет о стрессе исключительно психологической природы, то само его выражение у человека не ограничивается областью лишь психических переживаний, а затрагивает также многие физиологические системы. При этом основой адаптации является ответ со стороны ЦНС [20], которая обеспечивает формирование не только поведенческих (адаптивных или дезадаптивных) реакций, но и реакций всех систем и внутренних органов организма и координацию между ними. Если биохимические, физиологические процессы, через которые реализуются адаптационные реакции организма, относительно изучены, то процессы, обеспечивающие нейроадаптацию, с расшифровкой структурных и нейрохимических ее механизмов, известны недостаточно.

Соответствующие принципам доказательной медицины исследования, подтверждающие роль стресса в генезе развития зависимости от ПАВ с учетом процессов нейроадаптации, начали проводиться только в последние годы. Рассмотрим их более подробно, основываясь прежде всего на результатах нейрохимических исследований.

Стремление заглянуть «внутрь» процессов нейроадаптации требует рассмотрения функции дофаминовой, серотониновой, ГАМКергической, глютаматной и других нейрохимических систем мозга, которые обеспечивают адаптацию к стрессу.

Основу дофаминовой (дофаминергической) системы составляет ряд базальных ганглиев на границе лобной коры. Ее нейротрансмиттером является дофамин, обеспечивающий нормальный уровень активации мозга, необходимый для осуществления познавательной деятельности. Доказана роль этой системы в переживании удовольствий [27, 39] и ее значение в процессах научения [8, 14, 15, 32], формировании различных типов поведенческих реакций, включая социальные [28, 37]. Доказано, что дофамин обеспечивает «конвертирование» нейтральных следов внешних стимулов в окрашенные положительным или негативным эмоциональным отношением, т.е. привлекающие или отталкивающие сигналы [6, 7].

Иерархически организованная структура познавательных процессов оптимизирует реакции человека на воздействия среды, делает их адекватными и незатратными. Важно подчеркнуть, что указанная структура формируется при непосредственном участии дофаминовой системы, и при нарушении продуцирования дофамина возникают в этой отлаженной иерархии сбои вследствие невозможности регулирования порогов активации вплоть до перевозбуждения с развитием психоза.

Серотониновая (серотонинергическая) система участвует в обеспечении многих функций организма (переживание боли, обеспечение ритма, сосудистого тонуса, пищевое и сексуальное поведение, гормональная функция гипофиза и др.). Ее нейротрансмиттер серотонин (5-hydroxytryptamine; 5-HT) в ряде процессов выполняет роль гормона. В контексте темы стресса особенно важна роль серотонина в обеспечении эмоционального состояния. Дефицит или разбалансировка механизмов обмена серотонина (его обратного захвата на уровне синапса) приводят к стойкому снижению настроения с развитием тревоги и депрессии [23]. Именно поэтому действие большинства доказавших свою эффективность антидепрессантов так или иначе связано с нормализацией механизмов передачи серотонина.

Система эндогенных опиоидных пептидов - это группа нейропептидов, включающая эндорфины, энкефалины, динорфины и другие вещества, являющиеся естественными лигандами к опиоидным рецепторам. Система опиоидных пептидов головного мозга играет роль в мотивационных процессах, переживании эмоций, формировании поведенческих реакций, в том числе - привязанности, реакций на стресс и боль (аналгезирующее действие), в контроле приема пищи.

Система ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) обеспечивает процессы торможения в ЦНС. Развитие торможения дает возможность достижения состояния покоя и расслабления, отдыха и регуляции сна, важного в процессах адаптации. ГАМК принимает участие также в метаболических процессах головного мозга, под ее влиянием активируются энергетические функции мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшаются утилизация мозгом глюкозы и кровоснабжение.

Нейрохимические системы мозга взаимосвязаны: дофаминергическая находится в антагонизме с серотонинергической, ГАМКергической. Они также сложным образом связаны с норадренергической, холинергической, опиоидной и другими мозговыми системами, обеспечивающими механизмы адаптации и нейроадаптации к стрессу.

В процессах восприятия и оценки эмоциональных и других стрессогенных раздражителей участвует целый ряд структур головного мозга: гиппокамп, островок, орбито-фронтальная, медиальная префронтальная и поясная кора, область миндалин, а также ствол головного мозга и лимбические структуры. Изменения функций указанных отделов формируют состояния как стресса, так и дистресса.

Физиологические реакции стресса, как известно, проявляются через два основных пути, а именно через высвобождающийся из паравентрикулярного ядра гипоталамуса кортикотропин-рилизинг-фактор, который стимулирует высвобождение из передней доли гипофиза адренокортикотропного гормона, впоследствии стимулирующего секрецию кортикостероидов (кортизола) надпочечниками, и через вегетативную нервную систему, координация деятельности которой осуществляется при участии симпатоадреналовых систем [12].

Сильный (или длительный) стресс вызывает сильные эмоциональные реакции, приводящие к развитию дистресса [24]. При наличии переживаний дистресса страдают способности к подавлению неприемлемого поведения и отсрочке получения удовольствия [5, 35]. Нейробиологические данные указывают на то, что стресс нарушает катехоламиновую модуляцию префронтальных нервных цепей, которая приводит к нарушению исполнительных функций, кратковременной памяти и самоконтроля [5]. Было установлено [35, 36], что у лиц с психосоциальными и поведенческими проблемами по мере увеличения уровней дистресса и длительности стресса отмечается более высокий риск неадаптивного поведения. Полученные на основе сканирования мозга данные свидетельствуют о том, что с увеличением уровня стресса отмечаются снижение префронтального функционирования и повышенное реагирование на лимбико-стриарном уровне, которые и закрепляют низкий поведенческий и когнитивный контроль [30]. Хронический стресс приводит к нейроэндокринным, физиологическим, поведенческим и субъективным изменениям, достаточно длительным и оказывающим неблагоприятное влияние на развитие систем головного мозга, вовлеченных в процессы обучения, мотивации и связанного со стрессом адаптивного поведения [30]. При этом мотивационные составляющие поведения являются ключевыми мишенями действия химических веществ, вызывающих стресс на уровне головного мозга.

Остается неясным, представляют ли собой указанные процессы потенциальный механизм, посредством которого стресс влияет на склонность к развитию зависимости от алкоголя. Рассмотрим, какие факты свидетельствуют в пользу такого предположения.

«Коварство» ПАВ заключается в том, что они, будучи химически приближенными к нейротрансмиттерам (того или иного типа), легко «встраиваются» в системное взаимодействие отдельных структур мозга, а также мозга и других систем организма. Собственно ПАВ потому и могут быть определены как «психоактивные», что, являясь агонистами или антагонистами нейромедиаторов, непосредственным образом воздействуют на последние, на чем основывается их влияние на ЦНС и соответственно психическое состояние субъекта.

Наиболее изученной в указанном аспекте является роль дофамина. Именно поэтому в одной из недавних работ K. Blum и соавт. [11] при рассмотрении проблемы «зависимого мозга» (addictive brain), перефразируя известное утверждение, говорят о том, что «все дороги ведут к дофамину». В последние годы генетическую предрасположенность к химическим аддикциям все более часто ассоциируют [1, 2, 9, 11] с присущими человеку с рождения особенностями функции систем нейротрансмиттеров. С дефицитом последних связывают также предрасположенность к обсессивно-компульсивному и импульсивному поведению, которое повышает риск развития зависимости от ПАВ [10].

Синтетические аналоги дофамина повышают его выработку и высвобождение. Так действуют амфетамин, кокаин, психостимуляторы. Алкоголь, который блокирует действие антагонистов дофамина, оказывает аналогичное действие. В этом случае развивается эффект искусственно переживаемого удовольствия. Он выражен, по крайней мере, у части людей, и при его возникновении «система поощрения» дает сбой, подкрепляя не реальное поведение, когнитивные операции, усилия человека по разрешению проблем, но собственно прием ПАВ. Если употребление продолжается, «система поощрения» изменяется через снижение собственной выработки дофамина и уменьшение числа чувствительных к нему рецепторов. Это и есть один из механизмов нейроадаптации, когда в дальнейшем повышение концентрации определенного нейромедиатора компенсируется гомеостатическими механизмами, растет толерантность и формируется зависимость.

Заметим, что в отношении серотонина существуют сходные данные. Серотониновая система, непосредственным образом связанная с эмоциональностью, настроением человека, также подвержена влиянию разных классов ПАВ: психостимуляторов, опиоидов и этанола [21]. При употреблении метамфетаминов (MDMA, ecstasy) возникают явления разрушения серотониновой системы в виде деструкции синаптических мембран, дегенерации аксонов с блокированием продукции и передачи серотонина [31, 40]. Алкоголь на начальных этапах потребления повышает выделение серотонина, активность соответствующих ансамблей клеток в таких отделах мозга, как область миндалин или гиппокампа, тем самым обеспечиваются стимулирующие эффекты, эйфория [34, 41]. На последующих этапах (при более тяжелой степени опьянения или длительном злоупотреблении спиртным) действие алкоголя изменяется, и он скорее подавляет, угнетает выработку серотонина [33]. Обобщая имеющиеся данные, можно уверенно утверждать о существенном изменении системы выделения и обмена серотонина при потреблении ПАВ с последующими труднообратимыми ее нарушениями.

Аналогичные описанным закономерности выявлены и для ГАМК-системы и эндогенных опиоидных пептидов. Влияние опиоидов на серотониновую систему зависит от ряда факторов, в первую очередь - от длительности и постоянства приема ПАВ данной группы; при интенсивном и длительном приеме активность продуцирования серотонина снижается, и этот эффект предопределен влиянием ГАМК, количество которой возрастает при употреблении опиоидов [16].

В числе механизмов нейроадаптации в последние годы все чаще упоминаются структурные изменения головного мозга. Особая роль при этом отводится отделам лобной коры обоих полушарий - зоны мозга, отвечающей за высшие когнитивные функции, произвольный контроль влечений, поведения, принятие решений об отсрочке в удовлетворении желаний, опосредование поведения социальными нормами и правилами [4, 25]. Этим отделам отводится также особая роль в планировании поведения и предвидении его результатов, частным аспектом чего является вероятность возникновения поведения, связанного с риском. Доказано, что наибольшей опасности развития зависимости от алкоголя подвергаются те лица, кому, во-первых, удается достигать желаемого эффекта (приятного состояния в виде расслабления или легкой эйфории), во-вторых, кто недооценивает опасность систематического приема, не задумывается о последствиях, склонен к рисковому поведению [22].

Представляет интерес и точка зрения, основанная на изучении нейромедиаторных систем головного мозга, в соответствии с которой биохимические связи, возникающие при систематическом введении ПАВ, фактически трактуются как некий аналог изменений, происходящих вследствие стресса. Установлено, что однократное применение наиболее часто вызывающих болезненное пристрастие наркотических веществ (алкоголь, никотин, кокаин, амфетамины, марихуана), активирует пути подкрепления в головном мозге (мезокортиколимбические дофаминергические системы) и стрессовые реакции со стороны нервной системы (нейромедиаторный ответ и соответствующие реакции вегетативной нервной системы), что сопровождается увеличением в плазме крови содержания адренокортикотропного гормона и кортизола, изменениями ЧСС, АД и другими реакциями [18].

Как указывает автор одного из недавних исследований [30], «прямые эффекты веществ, вызывающих болезненное пристрастие, на основные составляющие физиологической реакции на стресс позволяют квалифицировать их как фармакологические стрессоры»; алкоголь (или другие вещества) «снимает» стресс, вызванный внешними факторами, но тут же порождает новый, биохимический, вызванный его же действием внутри организма. Тем самым можно говорить не о реальном совладании со стрессом с помощью ПАВ, но о замене одного стресса другим, с постепенным, все более отчетливым нарастанием патологических изменений в системе нейроадаптации. Это позволяет утверждать, что даже если личность имеет хорошие копинг-стратегии, они могут оказаться бессильными после начала потребления, поскольку снижают только уровень внешнего (социального, бытового, связанного с неблагоприятными средовыми факторами) стресса, но не влияют на фармакологические стрессоры. Когда употребление становится систематическим, сохраняющийся стресс фактически «удваивается», изменяя динамику реакций, снижая контроль поведения, ослабляя запреты (на употребление), осознание риска и закрепляя систематическое употребление спиртного.

Таким образом, хронический стресс, потенцированный злоупотреблением алкоголем (или потреб­лением иных ПАВ) - это и есть тот случай, когда срыв механизмов нейроадаптации неизбежен, а восстановление в этом случае неэффективно без применения фармакотерапии, позволяющей регенерировать нарушенные нейромедиаторные системы головного мозга. При этом фармакотерапия должна воздействовать на нарушенные медиаторные системы и являться в этом контексте патогенетической. Основу такой терапии должны составлять блокаторы опиоидных рецепторов. Проиллюстрируем данный тезис клиническим примером больного И., которому в качестве патогенетической терапии назначался антагонист опиоидных рецепторов - налтрексон (препарат вивитрол^[1]).

Больной И., 55 лет.

Из анамнеза жизни: наследственность отягощена алкоголизмом младшего брата. Рос и развивался без особенностей. Учился хорошо. Увлекался спортом. Получил высшее техническое образование. Быстро продвигался по карьерной лестнице. С 30 лет занимал высокие руководящие посты. В настоящее время является директором крупной фирмы. Женат, имеет двоих детей.

Анамнез заболевания: больной впервые попробовал алкоголь в студенческие годы, в дальнейшем спиртным не злоупотреблял, выпивая в компаниях только по праздникам. Регулярно употреблять алкоголь начал после 30 лет, что сам пациент связывает с назначением на ответственную работу. Цель регулярного употребления спиртного - «снять стресс». Помимо мотивации снять стресс были еще и пере­оценка собственной личности и снижение контроля над своим поведением и, как следствие, излишняя самоуверенность и склонность к риску. К 40 годам сформировался синдром отмены. Употребление алкоголя носило запойный характер. Продолжительность запоев - от 3 до 7 дней со «светлыми» промежутками 7-14 дней. Толерантность - до 1 л водки в сутки.

Злоупотребление алкоголем стало причиной семейных конфликтов, напряженных отношений с женой; в состоянии опьянения мог потратить крупные суммы денег. Давление со стороны семьи явилось причиной обращения за помощью к наркологу. Многократно получал различного вида плацебо-терапию. Первое время выдерживал сроки плацебо-процедур, однако в последние годы эффективность данных видов лечения для пациента снизилась, поскольку он перестал им доверять.

Первая инъекция вивитрола была проведена в сентябре 2009 г., через 7 дней после 3-дневного злоупотребления алкоголем. Приблизительно через 14 дней попробовал употребить алкоголь, приняв 150 мл водки, но желания продолжить выпивать у пациента не возникло. Отметил изменение состояния опьянения: отсутствие эйфории, быстро наступившую сонливость. Результатами лечения остался доволен. В течение 8 мес регулярно получал инъекции вивитрола. За это время спиртное употреблял периодически, в ситуациях, связанных с работой: переговоры с клиентами и встречи с высшим руководством фирмы. Как отмечает сам пациент, в данных случаях для него легче «поддержать компанию, чем объяснять, что не пью», кроме того, он имеет опасения, что явное воздержание от алкоголя может пагубно отразиться на его деловой репутации в фирме. Отмечает значительное снижение влечения к алкоголю и уменьшение привычной дозы спиртного, отсутствие похмелья на следующий день и исчезновение запоев. Через 8 мес пациент принял для себя решение получать поддерживающую терапию вивитролом в вышеописанных ситуациях риска употреб­ления алкоголя. В быту алкоголь принимать перестал. За время лечения отмечает значительное улучшение самочувствия и семейных отношений, а также говорит об улучшении способности контролировать свое состояние и поведение.