Непсихотические психические нарушения отмечаются практически у всех детей и подростков, страдающих резистентными формами эпилепсии. Они являются не только фактором, указывающим на прогредиентность эпилептического процесса, но и одной из главных причин социальной дезадаптации и последующей инвалидизации пациентов. Как правило, это стойкие изменения личности, проявляющиеся в нарушениях интеллектуально-мнестической сферы (30-70%) [2, 6, 8, 11] и аффективных расстройствах [2, 5, 9, 10]. Удельный вес в структуре эпилепсии эпилептических психозов в подростковом возрасте небольшой [1].

Формирование непсихотических эпилептических изменений личности у детей и подростков, страдающих резистентными к медикаментозной терапии формами эпилепсии, связывают как с воздействием самого эпилептического процесса, так и с характером и степенью выраженности органических изменений головного мозга, сопровождающих болезнь. Многие авторы [6, 7, 13] придают ту или иную роль в возникновении психических изменений при эпилепсии длительному приему противоэпилептических препаратов (ПЭП) и даже связывают эпилептические изменения личности почти исключительно с влиянием постоянно принимаемых лекарственных средств, в частности барбитуратов. Развитие психических нарушений у больных эпилепсией требует дополнительного назначения наряду с антиконвульсантами психотропных и ноотропных препаратов, что в свою очередь усиливает «нагрузку» на внутренние органы (печень, почки, органы желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистая система) и ухудшает комплаентность больных.

В последнее десятилетие в терапии эпилепсии стали широко использоваться антиконвульсанты не только с нормотимическим (карбамазепин, вальпроевая кислота), но и ноотропным эффектом (ламотриджин, топирамат, леветирацетам). Применение этих препаратов позволяет в отличие от антиконвульсантов предыдущего поколения (барбитураты, гидантоины, бензодиазепины) улучшать когнитивные функции больных, страдающих эпилепсией, а также стабилизировать их настроение и эмоции даже в отсутствие полной клинико-энцефалографической ремиссии, без дополнительного включения в терапию ноотропов и нормотимиков [3, 4, 12].

Цель настоящего исследования - изучение динамики когнитивных и эмоционально-волевых растройств у детей и подростков, страдающих резистентными формами эпилепсии, в процессе терапии леветирацетамом.

Обследовали 76 детей и подростков, 45 (59,2%) мальчиков и 31 (40,8%) девочку, в возрасте от 6 до 17 лет, лечившихся в отделении лечения психических расстройств у лиц молодого возраста Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева, страдающих фокальными и генерализованными формами эпилепсии с сопутствующими непсихотическими психическими нарушениями, резистентными к медикаментозной терапии. Средний возраст детей и подростков был 14,31±0,3 года, длительность заболевания эпилепсией - 9,17±0,45 года.

Ограничений для включения больных в исследование не было.

Все дети были обследованы в динамике до начала терапии леветирацетамом и через 1 год применения препарата. Все дети до обращения в институт получали различную противосудорожную терапию. Леветирацетам назначался в суточной дозе 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг 2 раза в сутки), с увеличением дозы на 20 мг/кг каждые 2 нед до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки), в комбинациях (при всех формах) как вторым, так и третьим препаратом, с ламотриджином в дозе 3-5 мг/кг - 15 (19,7%) больным, с карбамазепином в дозе 10-30 мг/кг - 12 (15,2%) детям, с вальпроатами в дозе 30-50 мг/кг - 21 (27,6%) пациенту, с топираматом в дозе 3-5 мг/кг - 26 (34,2%) больным, с вальпроатом и топираматом (в тех же дозах) - 2 (2,6%) пациентам. При присоединении леветирацетама к другим препаратам сохранялся принцип титрования.

При обследовании больных были использованы психопатологический и экспериментально-психологический методы. С помощью клинико-психопатологического метода в клинической картине заболевания подробно изучались форма эпилепсии и характеристики приступов.

Бо'льшую часть исследуемой выборки - 57 (75%) человек - составили пациенты с фокальными формами эпилепсии, по этиологии заболевания среди фокальных эпилепсий преимущественно выделялись симптоматические формы (46,1%), среди генерализованных эпилепсий - криптогенные (15,8%). Пациентов с идиопатическими формами эпилепсии среди обследованных не было. Сложные парциальные приступы отмечались у 45 (78,9%) из 57 пациентов с фокальными формами, комплексные (простые и сложные) - у 12 (21,1%). Вторично-генерализованные приступы наблюдались у 49 (85,9%) больных, страдающих фокальными медикаментозно-резистентными формами эпилепсии. По локализации эпилептического очага пациенты с фокальными формами распределялись следующим образом: 11 (19,3%) - с локализацией эпилептического очага в лобной области, 5 (8,8%) - в височной, 39 (68,4%) - в лобно-височной и 2 (3,5%) - в других областях (затылочная, теменная). По характеру приступов дети, страдающие генерализованной формой эпилепсии, подразделялись следующим образом: атипичные абсансы отмечались у 8 (42,1%) из 19 детей, миоклонии - у 6 (31,6%), астатические приступы - у 5 (26,3%). Наличие больших судорожных приступов отмечалось у 13 (69,2%) детей, страдающих генерализованными медикаментозно-резистентными формами эпилепсии.

С помощью клинико-психопатологического метода также подробно изучались нарушения в интеллектуально-мнестической и эмоционально-волевой сферах пациентов. Снижение когнитивных функций регистрировалось у всех 76 (100%) пациентов, мнестико-афатические расстройства - у 36 (47,4%), изменения личности в виде брадипсихии, брадикинезии - у 29 (38,2%), дисфорические состояния - у 31 (40,8%), проявления депрессии - у 14 (18,4%), тревога наблюдалась у 23 (30,3%) больных. Проявления церебрастенического синдрома наблюдались у 56 (73,7%) пациентов. Истероформные неврозоподобные расстройства были выявлены у 6 (7,9%) обследованных. При этом разнообразные сопутствующие эпилепсии психопатологические проявления могли иметь место у одного и того же больного.

Для удобства клинической оценки выраженности психопатологической симптоматики использовалась визуально-аналоговая шкала - Comprehensiv Psychopatological Rating Scale (CPRS). Оценка проводилась в баллах от 1 до 3 по каждому кластеру, где 3 балла - описание крайней степени выраженности симптома; 2 балла - описание субъективного опыта или поведения, которые всегда должны в определенных обстоятельствах рассматриваться как патологические; 1 балл - описание, которое можно применить к патологическим отклонениям от индивидуальной нормы, но могущее касаться и варианта нормы в определенной группе людей; 0 баллов - отсутствие конкретного симптома. Для всех кластеров, включенных в шкалу, ступени субшкалы 0, 1, 2 и 3 операционально определены. Оценка тяжести заболевания проводилась с помощью шкалы общего клинического впечатления - Clinical Global Impression (CGI) в диапазоне от 1 до 7 баллов, с нарастанием балла соответственно увеличению тяжести заболевания.

Интеллектуальный уровень детей оценивался по методике Векслера (детский вариант). Интеллектуальное развитие соответствовало норме у 24 (31,6%) детей, снижение интеллекта до пограничного уровня отмечалось у 44 (57,9%), грубое снижение интеллекта (до уровня дебильности и имбицильности) регистрировалось у 8 (10,5%) детей.

Результаты, полученные в ходе исследования, обрабатывались с помощью статистических пакетов SPSS с использованием стандартных методов математико-статистического анализа (сравнение средних по критерию Стьюдента).

При использовании леветирацетама в течение 1 года у 59 (77,8%) пациентов отмечалась редукция приступов, что представлено в табл. 1.

В процессе терапии леветирацетамом у 62 (81,6%) больных эпилепсией отмечались выраженные улучшения в интеллектуально-мнестической сфере, что представлено в табл. 2.

В течение 1 года терапии леветирацетамом у 48 (63,2%) больных также произошли изменения в эмоционально-волевой сфере, представленные в табл. 3.

Из табл. 2 и 3 следует, что после 1 года терапии леветирацетамом у детей и подростков с резистентными формами эпилепсии даже при отсутствии клинической ремиссии приступов отмечалось достоверное улучшение внимания, памяти, речи и двигательной активности, а также снижение напряженности. Имелась тенденция к улучшению настроения, что способствовало социальной адаптации и повышению качества жизни пациентов, а также улучшало комплаентность больных. Однако надо отметить, что на уровне тенденции также сохранялись, а временами усиливались проявления вербальной и физической агрессии, пациенты становились капризными, возбудимыми, иногда неуправляемыми в поведении. Такое поведение было характерно для 7 пациентов, получавших леветирацетам в комбинации с вальпроатами при фокальных формах эпилепсии, и 2 пациентов с генерализованной формой, получавших леветирацетам в сочетании с карбамазепином. Изменения в поведении были настолько выраженными, что требовали пересмотра терапии. В ряде подобных случаев замена вальпроатов на препараты первого выбора в лечении фокальных форм (карбамазепин, топирамат, ламотриджин) приводила к полной редукции нарушений в эмоционально-волевой сфере. Таким образом, результаты настоящего исследования подтверждают имеющиеся данные литературы о высокой эффективности леветирацетама не только как противосудорожного препарата, но и как препарата с хорошим ноотропным эффектом. Леветирацетам также оказывает влияние на эмоционально-волевую сферу детей и подростков, снижая уровень напряжения, улучшая настроение, однако иногда активизирущий эффект препарата влечет за собой усиление проявлений агрессии и аффективную неустойчивость.

В ходе проведенного исследования были выявлены изменения в общей тяжести течения заболевания после 1 года терапии леветирацетамом, что представлено в табл. 4.

Из нее видно, что при оценке по используемым шкалам достоверно снизилась общая тяжесть состояния, связанного с основным заболеванием.

Наиболее ярко динамика изменений когнитивных функций и аффективных нарушений у больного с резистентной формой эпилепсии, получавшего в течение 1 года леветирацетам, представлена на примере одного из больных.

Больной А., 14 лет. При поступлении больной жаловался на ежедневные ночные сложные парциальные приступы тонического характера с вокализацией, закатыванием глаз, потерей сознания, длительностью до 1 мин, с частотой 2-3 раза за ночь в различное время, нарушением речи после приступа; эпизоды агрессивного поведения, эмоциональную лабильность, задержку психического развития.

Наследственность нервно-психическими заболеваниями не отягощена. Родился от первой беременности, протекавшей на фоне эмоционального стресса и анемии у матери, первых срочных родов со стимуляцией. Масса тела при рождении 3,5 кг, рост 52 см, оценка по Апгар 7/8 баллов, закричал сразу, выписан в срок. Раннее развитие по возрасту. Из перенесенных заболеваний - острые респираторные заболевания (ОРЗ), железодефицитная анемия, двусторонний гайморит.

В возрасте 3 лет на фоне ОРЗ впервые возникли фебрильные судороги; лечение ПЭП не проводилось. Повторный приступ фебрильных судорог в 6 лет, после чего без связи с высокой температурой стали возникать генерализованные тонико-клонические приступы длительностью 3-5 мин до 18 раз за день, с обмачиванием и засыпанием после приступа. С 2005 г. приступы отмечаются только в ночное время, длительностью до 2 минут, 2-3 раза за ночь. На фоне приступов отмечался регресс ранее приобретенных навыков. С 7 лет по мере развития заболевания отмечались ухудшение памяти, внимания, замедленность деятельности, моторная неловкость, в последующем снижение интеллектуальных способностей.

Психический статус: сознание не помрачено. Правильно ориентирован в окружающем и времени соответственно возрасту и интеллекту. Контакту доступен, но несколько замкнут. На вопросы отвечает избирательно, односложно, с задержкой. При беседе улыбается. Эмоционально лабилен, отмечаются эпизоды агрессии, раздражительности (со слов матери). Обманов восприятия, бредовых идей и суицидных мыслей нет. Интеллектуально-мнестическая функция снижена.

Неврологически: лицо симметричное, зрачки D=S, реакция на свет сохранена. Гипотония мышц плечевого пояса с напряжением мышц шеи. Мышечная сила 4-5 баллов, сухожильные рефлексы симметричные, несколько оживлены.

Соматически: без патологии.

На МРТ: картина незначительных арахноидальных изменений ликворокистозного характера. Умеренное снижение кровотока по интракраниальному сегменту правой позвоночной артерии. Вариант развития виллизиева круга. Транскраниальная допплерография: сосудистая ангиодистония. ЭЭГ в динамике без видимых изменений - значительно выраженные диффузные изменения биоэлектрической активности мозга в виде высокой ирритации всей поверхности коры с признаками органических изменений как коркового, так и подкоркового уровней, преимущественно резидуальной природы, с преобладанием в отведениях от левого полушария. Очаг пароксизмальной активности в глубоких отделах левой лобно-височной области с тенденцией к генерализации. Видео-ЭЭГ-мониторинг сна: генерализованные билатерально-синхронные разряды комплексов острая-медленная волна практически на протяжении всей записи. Заключение психолога: структура интеллекта неравномерная, ОИ=74, ВИ=79, НИ=72. Признаки органического поражения головного мозга.

Диагноз: фокальная криптогенная эпилепсия со снижением познавательных способностей, резистентность к медикаментозной терапии (рубрика по МКБ-10 F 02.8*2).

Рассматривая особенности терапии в приведенном случае, можно отметить, что больной ранее получал финлепсин, депакин, конвулекс, суксилеп в различных комбинациях с кратковременным эффектом. После диагностирования криптогенной лобной эпилепсии в июне 2003 г. был назначен депакин в дозе 1800 мг в сутки, ламиктал 100 мг по ⅔ таблетки 2 раза в день, впоследствии доза депакина была увеличена до 2700 мг в сутки. На фоне такой терапии появились миоклонические приступы длительностью до нескольких секунд, сохранялись ежедневные генерализованные тонико-клонические приступы. В последующем к схеме лечения присо­единили радедорм, купировавший ночные приступы, но спровоцировавший поведенческие нарушения в виде раздражительности, эмоциональной лабильности, аффективной неустойчивости. Препарат отменили. Был назначен клоназепам, приступы отсутствовали в течение 2 нед, затем возобновились. Введение в терапию ламотриджина привело к редукции дневных астатических приступов и миоклоний. Но сохранялись ночные сложные парциальные приступы, иногда с вторичной генерализацией. При добавлении к терапии бензонала, дифенина, реланиума - выраженная интоксикация, развитие эпилептических статусов, купированных только при помощи проведения реанимационных мероприятий. Введение в состав терапии топирамата до 200 мг в сутки - без эффекта. Введение конвалиса привело к возобновлению генерализованных тонико-клонических приступов. При увеличении доз топирамата и вальпроатов - утяжеление и учащение приступов. Снижение дозировок ламотриджина или вальпроатов провоцировало усиление припадков до развития статусов сложных парциальных приступов. При добавлении к терапии конвулексом (900 мг в сутки) и ламикталом (100 мг в сутки) кеппры у пациента отмечалась положительная динамика: сначала уменьшилась продолжительность, а затем и частота приступов, через 1 мес терапии (доза кеппры 1500 мг в сутки) отмечались короткие приступы тонического напряжения без потери сознания 1 раз в 7-10 дней. Последующее повышение дозы эффективность терапии не увеличило. Через 1 год терапии кеппрой в прежней дозировке сохраняются короткие (несколько секунд) простые парциальные ночные приступы, на ЭЭГ сохраняется пароксизмальная активность в виде генерализованных комплексов острая-медленная волна, с акцентом над лобно-височными областями левого полушария. Несмотря на это, у больного улучшилось поведение, он стал посещать занятия в школе, общаться со сверстниками, улучшилась память, стал более сосредоточенным, меньше уставал, освоил программу коррекционной школы.

Таким образом, леветирацетам, антиконвульсант со сложным комплексным механизмом действия, является высокоэффективным препаратом в терапии как фокальных, так и генерализованных резистентных форм эпилепсии и сопутствующих психических нарушений. Даже при неполной клинической ремиссии приступов леветирацетам вызывает достоверно позитивные изменения в интеллектуально-мнестической сфере, улучшая работоспособность, процессы внимания, памяти, эффективно воздействует на речевую патологию, что позволяет избегать дополнительного приема ноотропов, которые зачастую усиливают и/или провоцируют развитие судорожных приступов. В случае проявлений агрессии или усиления аффективной неустойчивости даже при клинической ремиссии приступов требуется коррекция медикаментозной терапии с учетом формы эпилепсии. Леветирацетам, вызывая при длительном приеме позитивные изменения в познавательной и эмоционально-волевой сферах, улучшает социальную адаптацию детей и подростков, страдающих эпилепсией, повышает комплаентность больных и способствует более качественному проведению реабилитационных мероприятий.