Применение сукцинатов для коррекции метаболических нарушений в зоне ишемической полутени у пациентов с инсультом

Сосудистые заболевания головного мозга, в основе которых лежат либо острая ишемия, либо хроническая гипоксия, являются серьезной проблемой современного здравоохранения. Так, на сегодняшний день снижения заболеваемости ишемическим инсультом не наблюдается. Постепенно прогрессирующая хроническая ишемия мозга также ассоциирована с увеличением инвалидизации. Последствия острой ишемии головного мозга в виде парезов и параличей или хронической ишемии в виде интеллектуально-мнестических нарушений и деменции лежат финансовым и моральным бременем на работоспособной части населения. Сегодня существуют варианты помощи пациентам с инсультом, имеющие высокий уровень доказательности, применяемые либо в первые часы развития мозговой катастрофы - тромболитическая терапия, либо связанные с профилактикой инсульта. Другое перспективное направление в лечении инсульта - антиоксидантная защита головного мозга в острейшем периоде инсульта - требует создания доказательной базы с привлечением современных методов параклинического контроля, в частности нейровизуализации.

Использование антиоксидантов и антигипоксантов у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга привлекает пристальное внимание в течение нескольких последних десятилетий. Хорошо известны биохимические и патофизиологические предпосылки для использования подобных препаратов. Гипоксия сопровождает многие заболевания, которые в свою очередь являются факторами риска для цереброваскулярной патологии. В ряде случаев гипоксия инициирует целые каскады патофизиологических реакций, которые вызывают прямое повреждение ткани мозга. Так, при избыточном содержании перекисных соединений они вступают в реакцию с оксидом азота, что приводит к образованию пероксинитрита - весьма токсичного соединения для астроцитов, олигодендроцитов и нейронов. Интенсификация анаэробного пути окисления глюкозы вызывает увеличение содержания лактата, регионарное изменение кислотности и, как следствие, прогрессирующее нарушение процессов «клеточного дыхания».

Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) постоянно происходят в организме и имеют важное биологическое значение. Влияние ПОЛ проявляется в обновлении состава и поддержании функциональных свойств биомембран, участии в энергетических процессах, клеточном делении, синтезе биологически активных веществ. Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию, сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекисей холестерина - одно из звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности прогестерона. Избыточная активация процессов свободнорадикального окисления липидов может привести к накоплению в тканях таких продуктов, как липоперекиси, радикалы жирных кислот, кетоны, альдегиды, кетокислоты, что в свою очередь может привести к повреждению и увеличению проницаемости клеточных мембран, окислительной модификации структурных белков, ферментов, биологически активных веществ.

Спектр потенциальных антигипоксантов и антиоксидантов широк. Например, известны положительные свойства α-токоферола, являющегося природным «подборщиком» недоокисленных соединений, при этом для работы токоферола требуется активно работающая система НАДФН+/НАДФ, функциональность которой в условиях гипоксии снижается. Однако по данным исследования HOPE, применение α-токоферола не приводило к снижению смертности при инфаркте миокарда, инсульте или любой другой патологии.

Антиоксидантными свойствами обладают и соли янтарной кислоты (сукцинаты), в частности отечественный препарат мексидол. В ряде рандомизированных исследований, посвященных эффективности антигипоксантов и антиоксидантов при ишемическом инсульте, использовано динамическое наблюдение за неврологическим статусом больных. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности мексидола было показано преимущество его использования у пациентов с инсультом средней степени тяжести при назначении по 300 мг мексидола внутривенно ежедневно с 1-го дня заболевания в течение 14 дней [1]. В этом же исследовании была показана оптимизирующая роль сукцината на процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях за счет активации сукцинатдегидрогеназы. Раннее применение бригадами скорой помощи мексидола в дозе 500 мг внутривенно позволило добиться лучшей динамики регресса неврологического дефицита у пациентов с ишемическим инсультом за счет уменьшения зоны ишемического повреждения; дополнительно на фоне применения сукцината было отмечено снижение реакций системного воспаления [2]. Некоторыми авторами отмечается мультимодальное действие мексидола: при использовании препарата в дозе 500 мг в сутки у пациентов с ишемическим инсультом наблюдались нормализация показателей липидограммы в виде снижения концентрации липопротеидов низкой плотности на 11,5%, а также уменьшение концентрации фибриногена на 20% [3].

Для развития доказательной базы использования антиоксидантов и антигипоксантов биохимические исследования необходимо дополнять возможностями визуализирующей техники для подтверждения воздействия исследуемых веществ на патофизиологические процессы в ткани мозга. Одной из информативных методик в настоящее время является магнитно-резонансная спектроскопия, эффективность применения которой в рутинной практике помощи пациентам с инсультом сомнительна, но использование ее для проведения исследований изменений метаболизма в ткани мозга весьма актуально и оправдано. МР-спектроскопия основана на явлении «химического сдвига» резонансных частот различных химических соединений. В спектрах ишемизированной ткани головного мозга меняются соотношения пиков метаболитов [4, 5]. В немногочисленных клинических исследованиях у пациентов в остром периоде ишемического инсульта отмечено снижение концентрации N-ацетиласпартата [6, 7]. Регистрация показателей лактата и тенденция к изменению содержания холина дают возможность высказать предположение о глубине повреждения ткани мозга. Диссоциация между уровнем повышения лактата и уровнем снижения N-ацетиласпартата характерна для ишемической полутени [8-10]. Были предприняты попытки оценить значимость МР-спектроскопии как методики для прогнозирования течения ишемического инсульта [11]. При этом в качестве основных оцениваемых параметров использовались концентрации N-ацетиласпартата и лактата как метаболиты, имеющие наибольший сдвиг при возникновении мозговой ишемии. Полученные значения были сопоставлены с клинической картиной, оцененной по шкале инсульта Торонто и шкале Бартел, а также по данным проведенной перфузионной магнитно-резонансной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. В результате корреляция с функциональным исходом оказалась более выраженной для лактата (р<0,01), чем для N-ацетиласпартата.

Цель данного исследования - определение методом МР-спектроскопии количественного содержания и изменения соотношений различных метаболитов в ядре инфаркта, ишемической полутени и неизмененной ткани противоположного полушария у пациентов с ишемическим инсультом, получавших лечение по общепринятым стандартам и терапию, дополненную энергокорректором мексидолом.

В исследование включались пациенты с впервые развившимся ишемическим инсультом в течение 24 ч от момента развития первых симптомов. Критериями исключения были: давность инсульта более 24 ч от развития неврологической симптоматики; повторный инсульт; возраст менее 18 и более 80 лет; сопутствующие онкологические заболевания; декомпенсированный сахарный диабет.

Всего были обследованы 72 пациента, 45 мужчин (средний возраст - 53,2±8,6 года) и 27 женщин (средний возраст - 60,1±6,9 года).

Включенные в исследование больные были разделены на 2 группы: 37 человек (основная группа) получали дополнительно антиоксидантную терапию мексидолом по 500 мг в сутки внутривенно в течение 14 дней, а 35 пациентов контрольной группы получали терапию в соответствии с общепринятыми стандартами, без включения антиоксидантов. Тяжесть инсульта и выраженность неврологического дефицита оценивались по шкале инсульта NIHSS, функциональные исходы на 30-й день - по индексу Бартел и модифицированной шкале Рэнкина. Оценки по NIHSS в обследуемых группах при поступлении достоверно не различались: основная группа - 11,8±4,6 балла, контрольная группа - 11,7±4,8 балла.

Всем пациентам была проведена в динамике МР-спектроскопия по водороду. Первое исследование (а также диффузионно-взвешенная МРТ) проводилось не позднее 24 ч от начала заболевания. Объем вокселя при МР-спектроскопии составлял 1,5 см³, что позволило свести к минимуму соотношение сигнал/шум и способствовало оптимизации спектров. Многовоксельная методика позволяла располагать в головном мозге несколько вокселей одновременно, что делало возможным изучение поврежденной ткани, показывая результат метаболических нарушений на момент исследования в большой области головного мозга. Так как количественная оценка метаболитов головного мозга очень сложна, то в ходе исследования уровень метаболитов оценивался как соотношение метаболит/креатин, так как креатин считается наиболее стабильным.

Объем ишемического повреждения головного мозга, определенный при диффузионно-взве­шен­ной МРТ, позволяющей достаточно точно определить зону необратимых ишемических изменений - ядро инфаркта мозга - варьировал от 3-5 до 35 см³ и более (табл. 1).

При МР-спектроскопии были определены количественные характеристики различных метаболитов и их соотношения в 3 зонах головного мозга: ядре инфаркта, зонах ишемической полутени и морфологически неповрежденной ткани, за которую принимали ткань контралатерального полушария (табл. 2).

Для ядра инфаркта и вещества головного мозга противоположного полушария достоверные (р<0,05) различия выявлены для N-ацетиласпартата, холина, креатина, креатина 2-й фракции и лактата. Для зоны ишемической полутени и вещества головного мозга противоположного полушария метаболитов, имеющих достоверные различия (р<0,05), выявлено меньше: это N-ацетиласпартат, холин, креатин и лактат. Для ядра инфаркта и зоны ишемической полутени достоверные различия (р<0,05) выявлены только для креатина 2-й фракции и лактата. Наиболее достоверно значимые изменения (р<0,001) выявлены между ядром инсульта, зоной ишемической полутени и противоположным полушарием в содержании лактата (рис. 1, а) и для соотношения лактат/креатин (рис. 1, б).

Таким образом, наиболее значимыми изменениями у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта по сравнению с неизмененным веществом головного мозга контралатеральной стороны являются увеличение уровня лактата, а также соотношения лактат/креатин.

Далее было проанализировано изменение состава метаболитов в изучаемых областях головного мозга на 5-е сутки после дебюта инсульта. Выявлено достоверное (р=0,003) снижение содержания лактата у больных, получавших антиоксидантную терапию (табл. 3).

Помимо достоверного снижения содержания лактата у больных, получавших мексидол, по сравнению с контрольной группой выявлено также достоверное (p=0,005) снижение уровня инозитола. Данные результаты подтверждают концепцию смещения равновесия в сторону интенсификации аэробного окисления и снижения анаэробного окисления в зоне ишемического повреждения при использовании мексидола.

Мексидол был эффективным в отношении устранения явлений анаэробного гликолиза в нервной ткани во всех группах.

Далее был проведен анализ связи между состоянием пациентов, оцененным с помощью клинических шкал (NIHSS, Бартел, Рэнкина) и динамикой изменения уровня лактата в ядре инсульта, зоне ишемической полутени и неповрежденной ткани.

В обеих группах был рассчитан процент пациентов, достигших степени минимально выраженного дефицита по указанным шкалам к 30-м суткам после инсульта. Как видно из рис. 2, лучшие показатели были достигнуты в группе пациентов, получавших мексидол, особенно четко это демонстрируют результаты оценки индекса социальной адаптации Бартел и изменения по модифицированной шкале Рэнкина.

Выявлены умеренная отрицательная связь индекса Бартел на 30-е сутки с концентрацией лактата в зоне ишемической полутени (r= -0,6305; р=0,028) и умеренная положительная связь значений по шкале NIHSS на 30-е сутки с концентрацией лактата (r=0,5786; р=0,049) и его доли (r=0,6888; р=0,013) в зоне ишемической полутени, свидетельствующие о значительной роли лактоацидоза, возникавшего в условиях кислородного голодания, особенно в клетках зоны ишемической полутени, что приводило к снижению функциональных возможностей расположенных там нейронов и являлось предрасполагающим фактором к их гибели без соответствующей терапии.

Была проанализирована потенциальная возможность прогнозирования течения инсульта по данным МР-спектроскопии в 1-е сутки заболевания. Доля лактата в морфологически здоровой ткани мозга оказалась обратно связана с качеством фукционального восстановления, оцениваемого по индексу Бартел на 30-е сутки: ее увеличение свидетельствовало о снижении реабилитационных возможностей пациента. Также на такое снижение указывало повышение концентрации креатинфосфата. Таким образом, прогноз восстановления неврологического дефицита по шкале NIHSS к 30-м суткам зависит от содержания лактата и его доли в зоне ишемической полутени, а также доли креатинфосфата в нормальной ткани головного мозга. Увеличение данных показателей связано к ухудшением клинической картины.

В результате проведенного исследования выявлено, что применение мексидола в остром периоде ишемического инсульта значительно уменьшило долю лактата и инозитола в клетках. Это способствовало восстановлению баланса между аэробным и анаэробным механизмами окисления, а также уменьшению повреждения клеток за счет уменьшения концентрации свободного Са²⁺. Пациенты с ишемическим инсультом средней степени тяжести, получавшие в составе комплексной терапии мексидол в дозе 500 мг в сутки внутривенно в течение 14 дней, продемонстрировали лучшую динамику восстановления неврологического дефицита.

В ходе исследования выявлена положительная связь между содержанием лактата и его долей в зоне ишемической полутени и значением по шкале NIHSS. Содержание лактата в зоне ишемической полутени оказалось обратно связано с функциональным восстановлением пациентов к 30-му дню после перенесенного инсульта, оцененном по индексу Бартел. Таким образом, гипотеза о взаимоотношении нарушенного метаболизма глюкозы в условиях гипоксии и степени повреждения нервной ткани подтверждается инструментально.

Также получены достоверные данные о снижении содержания лактата в зоне необратимой ишемии у пациентов, получавших мексидол, по сравнению с больными, получавшими стандартную терапию. Следствием этого при возобновлении аэробного механизма получения энергии клетками являлось уменьшение лактоацидоза, что благоприятно сказывалось на реабилитационных возможностях пациентов.