Гормональные маркеры когнитивных нарушений у больных с первичным церебральным инсультом

Умеренные и легкие когнитивные нарушения (КН) часто выявляются на ранних стадиях цереб­рального инсульта, в ряде случаев трансформируясь в последующем в выраженные нарушения познавательных процессов [1-4]. Через 3 года после перенесенного инсульта среди пациентов с легкими и умеренными КН частота сосудистой деменции возрастает до 50%, через 6 лет - до 80% [4-9], что создает не только медицинскую, но и социально-экономическую проблему. Сложившаяся ситуация определяет активный поиск диагностических и терапевтических мер по предупреждению формирования и прогрессирования КН при церебральном инсульте. Решение проблемы КН при сосудистой патологии возможно лишь на основе интегративного подхода [10-13]. В частности, большой интерес представляет выявление клинико-биохимических коррелятов развивающихся КН.

Помимо ранее известных гормонов, регулирующих когнитивные функции (адренокортикотропный гормон, группа тиреоидных гормонов, вазопрессин) [1, 14-16], в последнее десятилетие в многочисленных работах была установлена и подтверждена связь КН с другими гормонами - пролактином, дигидроэпиандростероном (ДГЭА), лептином [6, 16-20]. Так, пролактин оказывает полиморфное действие практически на все органы и системы как у мужчин, так и у женщин [16, 18]. Являясь одним из пептидных гормонов гипофиза, пролактин оказывает активирующее влияние на нейромедиаторные процессы, связанные с успешным обучением; он принимает участие в образовании новых межнейрональных связей, регулирует механизмы формирования долгосрочной памяти. Не исключена его роль и в развитии болезни Альцгеймера [16, 18].

К репродуктивным гормонам, которые влияют на состояние когнитивной активности, также относят ДГЭА и его сульфированную форму - дегидро­эпиандростерона сульфат (ДГЭАС) [17]. В последнее время считают, что для когнитивной активности возрастное снижение уровня ДГЭАС гораздо важнее, чем снижение содержания тестостерона [8, 17]. Экспериментальные исследования выявили следующие биологические эффекты ДГЭАС: улучшение памяти; антидепрессивное действие; избавление от страха, паники, снижение агрессии у животных [8, 17]. Снижение уровня циркулирующего ДГЭАС выявлено при болезни Альцгеймера и других формах деменций [12, 17]. Показано, что низкий уровень ДГЭА ассоциируется с нарушением функции синаптических контактов нейронов и их дифференцировкой [8, 13, 18].

Клинические исследования по использованию ДГЭА для коррекции когнитивных функций подтвердили его влияние на память [12, 17]. В настоящее время установлено влияние ДГЭА в качестве церебропротектора. Выработка данного гормона индуцируется различными изменениями в нейронах. Так, идентифицирован клеточно-специфический, опосредованный оксидантным стрессом механизм биосинтеза ДГЭА в мозге крыс, быков и человека [12]. При этом дегенеративные процессы, в частности болезнь Альцгеймера, могут значительно снижать этот протективный механизм. Исследователи считают, что полученные результаты теста по образованию ДГЭА методом окисления крови позволяют диагностировать раннюю стадию болезни Альцгеймера [12].

В то же время в литературе практически отсутствуют данные о наличии гормональных коррелятов когнитивного дефицита в остром периоде инсульта. Цель настоящего исследования - изучение гормональных коррелятов КН различной степени выраженности в остром периоде церебрального инсульта.

В исследование были включены 183 пациента с первичным ишемическим инсультом, проходивших лечение в неврологическом отделении Городской клинической больницы №31 Москвы.

Критериями включения в исследование были: первые 24 ч с момента развития инсульта; отсутствие церебрального инсульта в анамнезе; ясное сознание на момент включения в исследование; уровень когнитивных функций по шкале Mini Mental Scale Examination (MMSE) 27 баллов и ниже; оценка по шкале депрессии Гамильтона ниже 18 баллов [21].

Из исследования исключали больных с геморрагическим инсультом; с наличием мнестических, аттенциальных и других жалоб до инсульта; пациентов, не имеющих КН при первом осмотре (оценка 28 баллов и выше по шкале MMSE); страдающих соматическими и неврологическими заболеваниями, сопровождающимися КН (алкоголизм, заболевания щитовидной железы, анемии различного генеза, сахарный диабет), а также тяжелыми сопутствующими заболеваниями, острыми либо хроническими в стадии декомпенсации; больных, принимавших в течение 1 мес до включения в исследование нейролептики и/или антидепрессанты. Все обследованные дали подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Верификацию диагноза осуществляли стандартными клинико-лабораторными методами исследования (МРТ головного мозга; дуплексное сканирование экстра- и интракраниальных отделов магистральных артерий головы; электро- и эхокардиография; лабораторные методы - оценка гемореологии, агрегации тромбоцитов и липидного спектра крови). Тяжесть состояния и выраженность неврологического дефицита оценивали по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS) [21].

Все больные получали максимально унифицированную базисную терапию в соответствии с рекомендациями Европейской организации по проблеме инсульта (ESО, 2008).

По степени выраженности КН включенные в исследование пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 52 пациента, имеющие КН по шкале MMSE в пределах 24-27 баллов, т.е. легкие КН (ЛКН); 2-ю группу составили 131 пациент, имеющие КН по шкале MMSE в пределах 23 балла и ниже, т.е. выраженные КН (ВКН).

Средний возраст в группах пациентов, страдающих ЛКН и ВНТ, был 62,0±7,10 и 65,0±5,03 года соответственно.

Всем пациентам обеих групп исследовалось содержание в сыворотке крови отдельных гормонов, имеющих отношение к регуляции когнитивной деятельности (тиреоидная группа): тиреотропного гормона (ТТГ), общего тироксина (Т4), ДГЭАС, ДГЭА, пролактина. Концентрацию гормонов устанавливали на основании использования коммерческих тест-наборов IRMA (ТТГ, Т4) и RIA (ДГЭАС, ДГЭА, пролактин). Забор венозной крови осуществляли натощак с последующим центрифугированием в течение 3 мин со скоростью 1500 об/мин и выделением сыворотки. Процедуры пипетирования, перемешивания и разделения фаз осуществляли с помощью модульного робота фирмы «Cambera Paccard» (США). Дальнейшие вычисления проводили при автоматизированной подаче проб внутри колодезного счетчика. Лабораторные исследования проводили в динамике на 1-е, 7-е и 21-е сутки инсульта.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием программы Statistica 6. Значимость различий определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Достоверно значимыми считались различия при р<0,05.

Тяжесть инсульта по шкале NIHSS (5,89±2,3 балла у больных с ЛКН и 8,3±4,1 балла у пациентов с ВКН) была достоверно (р<0,05) выше в группе больных с ВКН, что согласуется с многочисленными данными литературы о влиянии возрастных и значительных сосудистых повреждений мозга на когнитивные функции [3, 7, 9, 10]. Указанные факторы также могли повлиять и на содержание тестируемых гормонов в сыворотке крови, но это не исключает взаимозависимости гормональной реакции и когнитивных расстройств. В таблице отражены результаты динамического исследования содержания анализируемых гормонов в зависимости от степени выраженности КН.

В 1-е сутки заболевания по исходному уровню гормонов обе группы были сопоставимы: содержание гормонов в группе больных с ВКН достоверно не отличалось от уровня тех же гормонов в группе больных с ЛКН, за исключением содержания ДГЭА: в 1-е сутки выявлено достоверное (р<0,05) снижение его уровня на 46,3% в группе больных с ВКН по сравнению с группой больных с ЛКН.

На 7-е сутки достоверные (р<0,05) различия между группами были зафиксированы уже для 3 гормонов. Содержание ТТГ преобладало на 25,6%, а ДГЭА - на 54,5% в группе больных с ЛКН, тогда как средние показатели ДГЭАС на 24,6% были выше у пациентов с ВКН. К концу острого периода инсульта (21-е сутки) уровень всех гормонов в группе больных с ВКН был ниже, чем в группе пациентов с ЛКН, с достоверным (р<0,05) снижением 2 гормонов: ДГЭА - на 48% и ДГЭАС - на 27,9%.

Таким образом, можно отметить, что концентрация ДГЭАС в сыворотке крови преобладала то в одной, то в другой группе; уровень ТТГ был на 7-е сутки исследования достоверно ниже у пациентов с преобладающей когнитивной дисфункцией; показатели Т4 и пролактина, несмотря на представленные различия между группами, не выходили за пределы, определяемые как статистически значимые.

И только уменьшение содержания ДГЭА у пациентов с большей выраженностью КН было стабильным, однонаправленным и достоверным во всех трех точках наблюдения (1-е, 7-е и 21-е сутки инсульта).

Известно, что ДГЭА является одним из основных нейростероидов, на основе которого эндокринные железы продуцируют более 20 гормонов, выполняющих сотни разнообразных задач. В экстраординарных ситуациях запас ДГЭА расходуется на синтез стрессовых гормонов. Таким образом, уменьшение концентрации ДГЭА в 1-е сутки ишемического инсульта, выявленное у обследованных больных, могло быть обусловлено стрессом. Однако стойкое снижение концентрации ДГЭА на протяжении всего острого периода инсульта в группе больных с ВКН и нарастание процесса падения его концентрации к 7-м суткам заболевания заставляют думать о том, что если стресс и вносит свой вклад в содержание данного гормона, то не может рассмат­риваться в качестве единственного и ведущего фактора изменения уровня ДГЭА при инсульте.

Протективная функция ДГЭА, в частности защита нейронов гиппокампа от токсического действия возбуждающих аминокислот, давно обсуждается в литературе [19]. Недавно было показано, что ДГЭА вырабатывается в ответ на окисление сыворотки, и уровень этого гормона коррелирует с когнитивным и психическим состоянием пациентов. Причем у больных, страдающих болезнью Альцгеймера, повышение ДГЭА либо не наблюдалось, либо было незначительным [9]. Учитывая, что выявленные в настоящем исследовании ВКН определялись уже в 1-е сутки инсульта, можно предположить, что дегенеративный процесс с когнитивными расстройствами имел место еще до развития острого сосудистого события. Кроме того, возможно, что процесс выработки ДГЭА нарушается не только при болезни Альцгеймера. Низкие показатели ДГЭА у пациентов с ВКН в ответ на оксидантный стресс, облигатный для острого периода ишемического инсульта, могут подтвердить это предположение.

Исследованные нейростероидные гормоны (ДГЭА и ДГЭАС), очевидно, могут влиять на течение и исход церебрального инсульта. Показана ассоциация низкого содержания ДГЭАС (на 2-й - 5-й дни заболевания) с тяжелым течением и неблагоприятным исходом инсульта (смерть, инвалидность) у женщин [24]. По нашим данным, группа больных с ВКН также демонстрировала более тяжелое течение инсульта, чем пациенты с ЛКН.

Предполагается, что повышение уровня ДГЭА позволяет организму восстанавливаться после перенесенного стресса или заболевания. У обследованных нами пациентов с ВКН восстановления не произошло и спустя 3 нед после дебюта ишемического инсульта. Несмотря на то что снижение выработки нейростероидов (ДГЭА и ДГЭАС) надпочечниками сопровождается нарушением остроты мышления, функционирования иммунной системы [17], что не может не сказаться на течении и исходе инсульта, вопрос о заместительной терапии этими гормонами, особенно у женщин, остается открытым.

Проведенное исследование содержания гормонов (ТТГ, Т4, ДГЭА, ДГЭАС, пролактина) и сопоставление их концентрации между группами, отличающимися выраженностью когнитивных расстройств, позволило подтвердить их роль в реализации когнитивных функций, в том числе и в остром периоде ишемического инсульта. При этом недостаток анализируемых гормонов особенно заметно выражен в группе пациентов с ВКН, что может быть как одной из возможных причин, так и гормональным паттерном, сопровождающим ВКН в остром периоде инсульта. Принимая во внимание существующую точку зрения о влиянии пролактина, ДГЭАС и ДГЭА на восстановительные процессы [17, 18], длительное падение концентрации этих гормонов может указывать на срыв компенсаторно-приспособительных механизмов.

Таким образом, изучение гормонального звена регуляции когнитивной сферы позволяет выделить ведущий биохимический паттерн выраженности когнитивных расстройств в остром периоде ишемического инсульта - снижение содержания нейростероида ДГЭА. Оценивать концентрацию ДГЭА в сыворотке крови целесообразно как в 1-е сутки инсульта для выявления возможных прединсультных клинико-гормональных расстройств, так и к концу острого периода заболевания на фоне стабилизации состояния пациента для уточнения направления динамики лабораторных показателей (в сторону снижения или повышения), сопряженных с когнитивными функциями.