Влияние нейротрофической терапии на метаболизм головного мозга при рассеянном склерозе

Существующая иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза (РС) первого выбора (интерфероны, копаксон) направлена на уменьшение воспаления в ЦНС, частоты обострений и, в меньшей степени, на скорость прогрессирования заболевания [11]. Эффективность такой терапии снижается по мере увеличения длительности заболевания и выраженности неврологического дефицита. Это связано как с постепенным снижением числа функционирующих аксонов вследствие нейродегенерации, так и с нарастанием метаболических нарушений в ткани мозга. В настоящее время не существует эффективных методов торможения взаимообусловленных процессов нейродегенерации и хронического метаболического повреждения мозга и поэтому они обычно не рассматриваются в качестве цели терапии. Тем не менее практические врачи на основании собственного опыта в таких случаях РС нередко используют давно существующие метаболическую и нейротрофическую терапию. Среди наиболее активных метаболических препаратов, обладающих трофическим действием, рассматривается церебролизин (Ц) [14]. Однако соответствующие научные исследования пока отсутствуют.

Цель настоящего исследования - изучение объективных методов нейровизуализации метаболического эффекта Ц при РС.

Обследовали 15 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой РС, находящихся в стадии ремиссии. Длительность заболевания в этих случаях была от 1 года до 5 лет, его тяжесть по шкале EDSS - от 2,5 до 5,5 балла.

Все пациенты продолжали ранее назначенную патогенетическую терапию (копаксон, ребиф, бетаферон).

Из общего числа пациентов 10 составили основную группу, им были назначены внутривенные инфузии 20 мл Ц на 200 мл физиологического раствора в течение 10 дней и витамины группы В (пентавит в таблетках) в стандартной терапевтической дозировке. Пациенты контрольной группы - 5 человек получали только витамины группы В (пентавит в таблетках) в стандартной терапевтической дозировке. Перед началом обследования и в течение 3 дней после последней инфузии пациентам проводили многовоксельную магнитно-резонансную спектроскопию МРС.

По результатам лечения из основной группы выбраны 5 пациентов (группа отсроченного сравнения, у которых по данным второй МРС были установлены наиболее четкие позитивные изменения. Пациентам этой группы с целью определения длительности метаболических изменений спустя 3 мес после окончания лечения проведено третье МРС.

МРС проводили на томографе фирмы «Siemens Symphony» 1,5 Т. При этом оценивали очаг демиелинизации, перифокальную область и морфологически неповрежденную ткань головного мозга, отстоящую от бляшек РС не менее чем на 1 воксель, в целом по 5 вокселей из каждой области интереса. Для статистической обработки результатов использовали фирменное встроенное программное обеспечение.

Переносимость терапии. В основной группе пациентов, получавших Ц, в 70% случаев отмечено незначительное повышение АД в первые часы после применения препарата, при этом верхние показатели АД не выходили за пределы нормы в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (140/90 мм рт.ст.). У 2 пациентов с целью купирования ощущения дискомфорта в связи с повышением АД однократно применялся амлодипин в дозе 5 мг, что позволило стабилизировать АД и улучшить самочувствие. Два пациента основной группы после применения Ц в течение 10-20 мин после окончания введения препарата жаловались на кратковременное головокружение, которое исчезло без специального лечения. Пациенты контрольной группы каких-либо жалоб на изменение самочувствия не предъявляли.

Субъективные изменения. В группе пациентов, получавших Ц, в 80% случаев отмечено улучшение самочувствия и общего фона настроения, в 50% - увеличение работоспособности, улучшение памяти, нормализация сна, повышение устойчивость к физическим и психоэмоциональным нагрузкам.

В контрольной группе каких-либо изменений самочувствия выявлено не было.

Изменения неврологического статуса. У 1 пациента из основной группы (пациент Н.) после лечения в течение 2-3 мес выявлено достоверное уменьшение неврологического дефицита в виде повышения способности к передвижению за счет увеличения силы в ногах, снижения утомляемости, появления возможности передвигаться без посторонней поддержки или трости и уменьшение степени тяжести РС по шкале EDSS на 1,0 балла.

У данного пациента на момент начала обсследования в неврологическом статусе отмечалась двусторонняя пирамидно-мозжечковая недостаточность со снижением силы в правых конечностях до 3 баллов, в левых - до 4 баллов, с патологическими кистевыми (Россолимо, Жуковского) и стопными (Бабинского, Оппенгейма) рефлексами с двух сторон. У него была также снижена вибрационная чувствительность в ногах до уровня гребней подвздошных костей. Пациент мог самостоятельно передвигаться на расстояние не более 100 м при опоре на трость. После проведенного лечения Ц и витаминами группы В неврологический статус стал постепенно изменяться в лучшую сторону с нарастанием мышечной силы в правых конечностях до 4 баллов, в левых - до 5 баллов, однако патологические кистевые и стопные знаки, а также снижение вибрационной чувствительности остались на прежнем уровне. Проведенная объективная оценка двигательной активности пациента показала увеличение расстояния, которое может пройти пациент без посторонней поддержки и опоры на трость до 220 м, что соответствовало уменьшению степени тяжести РС на 1,0 балла по шкале EDSS.

У остальных пациентов основной группы и у всех больных в контрольной группе неврологический статус не изменился.

Изменения нейропсихологических тестов были статистически не достоверны, вероятно, вследствие недостаточной по объему выборки и времени наблюдения пациентов как в основной, так и в контрольной группе.

В основной группе пациентов (табл. 1, рис. 1) в результате лечения Ц получено достоверное увеличение уровня N-ацетиласпартата (NAA), что свидетельствует о возрастании числа активно функционирующих нейронов.

В контрольной группе при анализе спектроскопических изменений в очагах демиелинизации до и после лечения каких-либо достоверных различий не выявлено (рис. 3).

Результаты МРС перифокальных зон демиелинизации. В зонах головного мозга, непосредственно прилежащих к очагам РС у пациентов, получавших Ц (основная группа), было зафиксировано двукратное снижение Lac, что свидетельствует об уменьшении выраженности гипоксии клеток мозга в этих зонах (рис. 4, 5).

В контрольной группе достоверных отличий в зонах, прилежащих к очагам демиелинизации, получено не было (рис. 6).

В визуально неповрежденной ткани в основной группе уровень метаболитов оставался стабильным, значимых изменений зарегистрировано не было (рис. 7).

В контрольной группе в неповрежденной ткани мозга достоверно вырос уровень Cr, что может свидетельствовать об улучшении процессов энергообеспечения клеток. Однако в связи с малой выборкой и отсутствием колебания уровня других метаболитов данный факт не представляется значимым (рис. 8).

Результаты МРС группе отсроченного сравнения. Спустя 3 мес после окончания лечения Ц у 5 пациентов основной группы были зафиксированы наиболее выраженные позитивные сдвиги. МРС показала стабильность достигнутых в процессе лечения позитивных изменений метаболизма мозга (табл. 2).

Из представленных в табл. 2 данных видно, что у 3 из 5 пациентов через 3 мес после прекращения лечения сохраняются достигнутые позитивные метаболические изменения, из них у 1 больного - положительные сдвиги были стабильными, несмотря на прекращение лечения. У 2 остальных пациентов положительные метаболические изменения через 3 мес после прекращения лечения частично или полностью нивелировались.

Обобщая приведенные данные, следует напомнить, что наиболее значимые в патогенезе РС процессы демиелинизации, гибели нейронов и олигодендроцитов обусловлены активацией клеточного и гуморального иммунитета, накоплением глиотоксических факторов, свободнорадикальных соединений и медиаторов воспаления [2, 3, 6]. На смену более ранним представлениям о патогенезе РС, учитывающим преимущественно иммунологически обусловленное повреждение миелина, приходят концепции олигодендропатии и диффузного аксонального повреждения, происходящие не только в активном очаге, но и во внешне не измененном белом веществе, что сближает РС с нейродегенеративными заболеваниями [2-9]. Аксональная дегенерация обусловлена не только воспалением, но также воспалительным отеком, который увеличивает внутриклеточное давление и может вызвать повреждение аксонов. Кроме того, возбуждающая аминокислота глутамат, продуцируемая активированными макрофагами и микроглией, воздействует на олигодендроглиальные и АМРА-каинатные рецепторы, что приводит к эксайтотоксическому повреждению аксонов [6, 8]. Поэтому развитие неврологического дефицита при РС рассматривают с точки зрения двух патогенетических механизмов: обратимой острой воспалительной демиелинизации, доминирующей при обострении заболевания при ремиттирующем РС, и преобладающей необратимой аксональной дегенерации при прогредиентных формах РС [3, 7, 9].

Существующая терапия оказывает умеренное (терапия первого выбора) или выраженное (терапия второго-третьего выбора) влияние на РС, но лишь на активность воспалительного процесса при РС, практически не влияя на скорость клеточной гибели и нарастание метаболических изменений в мозге больных РС. Это приводит к тому, что скорость нарастания инвалидизации, являющаяся наиболее важным параметром, влияющим на качество жизни пациентов с РС, в значительно меньшей степени находится под контролем современных методов лечения [2, 3, 6, 7].

Не вызывает сомнения, что противовоспалительной и иммуномодулирующей терапии в лечении РС явно недостаточно, необходима также метаболическая и нейротрофическая коррекция [1, 4, 5]. В результате ранее проведенных исследований препараты отдельных синтезированных трофических факторов показали более слабый терапевтический эффект по сравнению с Ц [10], очевидно вследствие того, что в естественных условиях трофические и регенеративные процессы в мозге осуществляются при участии сотен таких трофических факторов, особенности взаимодействия которых не изучены. Поэтому в настоящее время более перспективными являются препараты, содержащие комплексы естественных белков и пептидов, полученных при гидролизе белков мозга животных. Одним из наиболее известных метаболических препаратов, обладающих также и нейротрофической активностью, является Ц, представляющий собой комплекс нейропептидов и аминокислот. В основе фармакологического действия Ц лежат многосторонние эффекты биологически активных нейропептидов, которые пре­одолевают ГЭБ и непосредственно поступают к нервным клеткам [13].

Ц способствует снижению лактат-ацидоза, снижает образование свободных радикалов, улучшает деятельность нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие глутамата и других возбуждающих аминокислот, проявляя, таким образом, нейропротективные свойства [12].

Кроме того, Ц - единственный ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся в условиях периферического введения. Установлено наличие в составе Ц нескольких трофических факторов [9] - цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), глиального нейротрофического фактора (GDNF), инсулиноподобных ростовых факторов (IGF-1, IGF-2). По нашим не­опубликованным данным в Ц также выявляется мозговой трофический фактор (BDNF) или, что более вероятно, его обломки, которые регистрируются соответствующими тест-системами.

В нашем пилотном исследовании повышенных доз Ц (по сравнению с рекомендуемыми) у пациентов с РС в результате лечения данным препаратом в очагах демиелинизации с помощью метода МРС были обнаружены существенные метаболические изменения в мозге в виде увеличения уровня N-ацетиласпарата с 2,12 до 2,39 (p<0,001) и снижения содержания Lac в 4 раза с 0,21 до 0,05 (p<0,001). В перифокальной очагам областях у пациентов, получавших церебролизин, отмечено менее отчетливое, но также значимое снижение уровня Lac в 2 раза с 0,22 до 0,1 (p<0,05). В морфологически неповрежденной ткани головного мозга в результате лечения Ц достоверных изменений содержания метаболитов не выявлено, имелась лишь тенденция к увеличению NAA. В группе контроля единственное достоверное, хотя и труднообъяснимое, различие было получено по уровню содержания Cr в неизмененной ткани мозга, что проявлялось в его увеличении с 1,16 до 1,30 (p<0,05). В остальных зонах уровни метаболитов оставались стабильными.

После завершения исследования почти все пациенты, которым вводили Ц, отмечали субъективное улучшение в виде возрастания активности повседневной деятельности, ускорения процессов мышления и регресса астенических проявлений. При этом у 1 пациента из основной группы степень инвалидизации уменьшилась на 1,0 балла по шкале EDSS за 10 дней лечения Ц. У остальных пациентов основной и контрольной группы неврологический статус значимо не изменился.

Таким образом, проведенное исследование показало, что Ц оказывает трофическое и метаболическое действие на ткань головного мозга. Использование Ц в повышенных дозах (20 мл в сутки внутривенно) коротким 10-дневным курсом безопасно, не сопровождается серьезными побочными эффектами. Метаболические и нейротрофические изменения проявляются возрастанием активности нейронов головного мозга и снижением гипоксии. Об этом свидетельствует повышение уровня N-ацетил­аспарата и снижение содержания Lac, в наибольшей степени выраженное непосредственно в очагах демиелинизации. Эффект Ц распространялся также на перифокальные очагам зоны и проявлялся в регрессе уровня Lac и лактацидоза. Положительный клинический эффект у части пациентов сохранялся в течение 3 мес после проведенного лечения Ц.