Одним из новых противоэпилептических препаратов (ПЭП), появившихся в 90-х годах, является топирамат (топамакс). Он впервые был зарегистрирован и введен в клиническую практику в 1995 г. Благодаря своим уникальным клиническим свойствам уже к 2004 г. топирамат (ТПМ) применялся в лечении эпилепсии в 95 странах [2], в том числе и в России. В настоящее время он получил широкое распространение в большинстве стран мира. ТПМ представляет собой принципиально новый ПЭП с уникальным механизмом действия, благоприятной фармакокинетикой, высокой эффективностью и безопасностью.

По своей химической структуре ТПМ отличается от всех других ПЭП. Он представляет собой производную природного моносахарида фруктозы, являясь ее D-энантомером (химическая формула: сульфат 2,4:4,5-Bis-0-(1-метилэтилен)-beta-D-фруктопиранозы) [28].

TPM свойственно несколько направлений действия, что обеспечивает ему эффективность в контроле широкого спектра приступов и форм эпилепсии, в том числе при резистентности к другим ПЭП. Его возможно применять также в режиме монотерапии, в том числе в тех случаях, когда для лечения требуется комбинация двух или более традиционных ПЭП [1].

Свойственная ТПМ блокада потенциал-зависимых натриевых каналов [45] сближает его с основным механизмом действия карбамазепина (КБЗ). Блокада Ca²⁺-каналов L-типа определяет сходство с эффектами вальпроатов (ВПА) [1]. Отмечено влияние и на K⁺-каналы, предположительно опосредованное активацией Ca²⁺-каналов L-типа. TПM взаимодействует с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты типа А (ГАМК_А), повышая их активность [43] и подавляя деполяризующие возбудительные реакции, опосредованные ГАМК_А [45]. ГАМКергические эффекты сближают ТПМ с бензодизепинами (БДЗ) и ВПА. Однако некоторые особенности ГАМКергических механизмов могут объяснять эффективность ТПМ при резистентности эпилептических припадков к ВПА и БДЗ. В частности, тормозные эффекты ТПМ в области бензодиазепиновых рецепторов обусловлены в основном увеличением внутриклеточного притока ионов Cl^–. К тому же под воздействием ТПМ происходит не только увеличение церебральной ГАМК, но и ее метаболитов (гомокаранозина и пирролидинона), обладающих выраженным противосудорожным действием [31]. Уникальность противосудорожного воздействия ТПМ заключается в одновременно возникающих эффектах активации тормозных ГАМКергических систем и торможения возбуждения посредством подавления активности возбудительных глутаматергических рецепторов каинатного типа [17]. Дополнительная противоэпилептическая активность ТПМ связана с его ингибирующим эффектом в отношении карбоангидразы, выраженным, однако, в меньшей степени, чем у ацетазоламида [2]. В исследованиях на животных была показана также его способность снижать выраженность апоптоза и некроза клеток, связанных с приступом, что является свидетельством нейропротективной активности препарата при эпилепсии. Предположительно эти эффекты опосредованы снижением внутриклеточного потока Ca²⁺ и подавлением глутаматергической активности [32].

ТПМ обладает хорошими фармакокинетическими свойствами, он хорошо всасывается и почти полностью выводится в неизмененном виде [2]. Экспериментальные данные, полученные в результате исследований на взрослых добровольцах с парциальной эпилепсией, принимающих ТПМ, свидетельствуют, что после перорального введения 400 мг препарата максимальная концентрация (Cmax) достигается через 2,3 ч, а период полувыведения составляет от 19 до 25 ч. Важнейший показатель, определяющий суммарную концентрацию препарата в плазме крови за весь период наблюдения, - AUC (Area Under the Curve - площадь под кривой концентрации в зависимости от времени), составляет 253,5 мг/ч/мл [24], что свидетельствует о стабильности плазменной концентрации ТПМ. Показатель AUC тесно связан с такими фармакокинетическими параметрами, как объем распределения препарата и общий клиренс. При линейности фармакокинетики, свойственной ТПМ, величина AUC пропорциональна принятой дозе. Суммарным показателем фармакокинетических свойств является высокая биодоступность ТПМ, которая находится в пределах 80% [24], и хорошая проницаемость через гематоэнцефалический барьер: 40% от плазменной концентрации ТПМ определяется в цереброспинальной жидкости уже через 5 дней применения [1].

В отсутствие индукции ферментов печени (которая возникает, например, при совместном применении ТПМ с ферментиндуцирующими ПЭП) печеночный метаболизм TPM не превышает 20% от общей дозы принятого препарата. Об этом свидетельствует тот факт, что 85% радиоактивно меченного ТПМ через сутки после его введения обнаруживается в плазме в неметаболизированной форме. Выделение ТПМ представлено в основном почечным клиренсом: более 80% однократной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде [24, 44].

Пациентам с нарушенной функцией печени рекомендуется более осторожное титрование ТПМ, при этом коррекции дозы не требуется [13, 26]. Снижение дозы может быть необходимо при выраженной почечной недостаточности. После гемодиализа, который ускоряет клиренс ТРМ в 4-6 раз [26], наоборот, может понадобиться увеличение дозирования препарата [19].

ТПМ обладает весьма благоприятным профилем взаимодействия с другими препаратами различных групп. Та небольшая часть препарата, которая метаболизируется в печени, ингибирует изофермент цитохрома P450-2C19, что может приводить к повышению концентрации фенитоина (ФТ) при его комбинации с ТПМ. Ферментиндуцирующие ПЭП (КБЗ, ФТ, ФБ) снижают концентрацию ТПМ в плазме крови до 50%, что может потребовать увеличения дозы ТПМ при совместном применении с этими ПЭП и снижения дозы ТПМ при переходе к монотерапии после совместного применения с одним из этих ПЭП [9]. Имеются сообщения о возможных фармакодинамических взаимодействиях ТПМ с ВПА вследствие совместного подавления активности глутаминсинтетазы. Основным эффектом такого взаимодействия может стать вальпроат-индуцированная гипераммониемия с явлениями энцефалопатии [22].

При использовании TPM в дозах ниже 200 мг в день не отмечается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с пероральными контрацептивами и другими стероидами [14]. О существенных взамодействиях ТПМ с препаратами других групп в настоящее время не известно [8]. Показатель связывания ТПМ с белками плазмы, не превышающий 13-17%, благоприятно влияет на биодоступность препарата, в том числе за счет низкого потенциала лекарственных взаимодействий [1].

Первые данные по клинической эффективности ТПМ были получены в исследованиях по его применению в качестве дополнительного ПЭП в лечении фокальных припадков, не отвечающих на другую терапию. Наиболее репрезентативные результаты по применению ТПМ в политерапии фокальной эпилепсии получены в ходе шести мультицентровых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных в Америке и странах Европы с применением общего дизайна и доз ТРМ до 1000 мг в день [6, 15, 16, 33, 37, 38, 40].

Оптимальный эффект получен при применении ТПМ в дозе 200-400 мг в сутки: общее уменьшение частоты приступов составило 30-48%. При увеличении суточных доз свыше 400 мг прирост эффективности не превышал 54%, в то же время отмечалось снижение переносимости лечения, что ограничивало использование ТПМ по этому показателю. По консолидированным результатам шести исследований, снижение частоты приступов на 50% и более наблюдалось у 50%, на 75% - у 21% пациентов, ремиссия наступила у 5% пациентов. Максимальный эффект ТПМ был продемонстрирован в отношении наиболее тяжелых вторично-генерализованных приступов, снижение частоты которых на 50% и более было достигнуто в 79% случаев. По результатам тестирования, проведенного в рамках всех исследований, 62% пациентов оценили результаты лечения как хорошие и очень хорошие [35]. Период удержания эффекта у отслеженных пациентов составил не менее 2 лет, что является хорошим показателем ретенции и свидетельствует об отсутствии значительного эффекта развития толерантности к препарату [1].

Высокая эффективность ТПМ при использовании в качестве дополнительной терапии фармакорезистентных фокальных приступов, в том числе припадков с вторичной генерализацией, инициировала исследования эффективности препарата в терапии резистентных генерализованных приступов. Результаты представлены в табл. 1.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что ТПМ эффективен не только в качестве дополнительной терапии фармакорезистентных парциальных припадков, но проявляет не меньшую эффективность при лечении фармакорезистентных первично-генерализованных приступов. Клинически значимое снижение частоты припадков (на 50% и более) наблюдалось в 46-48% случаев при тонических приступах и абсансах, было максимально выражено при миоклонических приступах и первично-генерализованных тонико-клонических приступах (ГТКП), достигая 67-79% случаев. Частота достижения ремиссии была также достаточно высока, составив 9-16% при ГТКП, 10% при абсансах, 21% при тонических и 33% при миоклонических приступах.

Таким образом, с учетом контингента включенных в исследования пациентов, по критериям отбора страдающих фармакорезистентными приступами, эффективность ТПМ в лечении резистентных парциальных и генерализованных эпилепсий получила высокую оценку, а сам препарат был отнесен к категории высокоэффективных ПЭП широкого спектра действия. Последующее применение ТПМ в широкой клинической практике подтвердило результаты анализируемых исследований, и в настоящее время ТПМ по праву занял одну из ведущих позиций среди средств лечения эпилепсии в качестве не только дополнительной, но и основной терапии различных ее форм.

Еще совсем недавно ТПМ был зарегистрирован в нескольких странах для использования в режиме монотерапии у пациентов с недавно или только что диагностированной эпилепсией. В настоящее время он прочно завоевывает позиции ПЭП первого выбора в лечении большинства форм эпилепсии во многих странах мира, в том числе и в России [4].

Наиболее полно проблема применения ТПМ в стартовой монотерапии эпилепсии отражена в обзоре E. Ben-Menachem и соавт. [8]. В январе 2008 г. группой исследователей был проведен поиск по базам данных MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, SCISEARCH, Кохрановской базе данных систематических обзоров, отражающих отчеты по контролируемым исследованиям монотерапии при недавно диагностированной (не более 3 лет) эпилепсии. Исследования включались в обзор, если они были напечатаны в рецензируемых журналах и включали 20 и более пациентов. Поскольку в плацебо-контролируемых исследованиях по применению ПЭП в качестве монотерапии требуется, чтобы контрольная группа пациентов не получала лечения, эффективность ТПМ оценивали путем сравнения использования его высоких и низких доз или сравнивая эффективность ТПМ с другим активным препаратом. Критериям включения в обзор удовлетворили три рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследования [5, 18, 34]. Их результаты представлены в табл. 2.

По данным исследования F. Gilliam и соавт. [18], при сравнении доз 50 и 500 мг в день использование высокой дозы в течение 6 мес сопровождалось более высокой частотой наблюдения отсутствия припадков, чем использование низкой дозы (54 против 39% соответственно; p=0,02). Длительность периода времени до первого припадка достоверно зависела от средней плазменной концентрации TПM (p=0,015).

При сравнении доз 50 и 400 мг в день [5] период времени до первого припадка был достоверно дольше при использовании высокой дозы, чем при использовании низкой дозы (p<0,001), и вероятность отсутствия припадков в течение 12 мес была выше (76 против 59% соответственно; p=0,001). Длительность периода времени до первого припадка также зависела от средней плазменной концентрации TПM (p=0,029).

В сравнительном исследовании применения TПM в дозах 100 и 200 мг в день, КБЗ 600 мг в день и ВПА 1250 мг в день [34] не наблюдалось значительных различий в отношении доли пациентов без припадков в течение 6 мес при использовании TПM 100 и 200 мг в день (49 и 44% соответственно), КБЗ (44%) и ВПА (44%). Нежелательные явления в этих трех исследованиях были сходными в группах, получавших разные дозы ТПМ, хотя частота их встречаемости возрастала с повышением дозы, они появлялись достаточно рано после начала лечения, и их становилось меньше с удлинением времени лечения. Таким образом, авторы обзора резюмировали, что в трех рассмотренных исследованиях монотерапия ТПМ только что диагностированной эпилепсии была эффективной и обычно переносилась хорошо.

Представленные выше данные исследований, а также дальнейший опыт применения ТПМ в монотерапии стали основой для рекомендаций, сформулированных ведущими организациями, специалистами и экспертами мира, и регламентирующими применение ТПМ в качестве ПЭП первого выбора в монотерапии различных форм эпилепсии. Так, согласно рекомендациям Британского института клинической экспертизы (National Institute for Clinical Excellence - NICE), ТПМ следует относить к ПЭП первой линии терапии парциальных эпилептических припадков [23]. Комитет по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США - FDA (Food and Drug Administration) рекомендует применение ТПМ в стартовой терапии генерализованной эпилепсии [23].

ТПМ входит в список ПЭП, с которых следует начинать терапию различных типов приступов у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией в соответствии с рекомендациями Американской неврологической академии (American Academy of Neurology's), Американского эпилептического сообщества (American Epilepsy Society's), Международной противоэпилептической лиги (International League Against Epilepsy - ILAB) [23], Российской противоэпилептической лиги [4].

К «катастрофическим» формам эпилепсии относят эпилептические энцефалопатии, которые в соответствии с проектом классификации ILEA (2001) расцениваются как специфические категории тяжелых эпилепсий, резистентных к лечению, и которые ассоциируются с прогрессирующим течением, неврологическим и когнитивным дефицитом и выраженными изменениями на ЭЭГ. Высокая эффективность ТПМ в лечении разнообразных форм резистентной эпилепсии у взрослых и детей стала основой для исследований по его применению у пациентов с «катастрофическими» эпилепсиями детства. Результаты некоторых из этих исследований представлены в табл. 3.

Принято выделять ранние побочные эффекты (ПЭ) при лечении ТПМ (возникающие на стадии титрования) в связи с их неустойчивостью и потенциальной редукцией в ходе дальнейшего лечения. Впервые такие ПЭ, проявлявшиеся в основном симптомами со стороны ЦНС, были описаны в ходе исследований по применению ТПМ в политерапии (табл. 4).

Наиболее частыми нежелательными явлениями, сопровождающими использование TПM в дозах 50-500 мг в день, в ходе трех рандомизированных контролируемых исследований [5, 18, 34] были эффекты со стороны ЦНС: головная боль (15-25%), головокружение (12-19%), утомляемость (11-23%), сонливость (10-17%), анорексия (8-10%), бессонница (7-10%) и парестезия (5-10%). Эти явления были дозозависимы, обычно появлялись спустя небольшое время после начала лечения, и их частота уменьшалась при более длительной терапии.

Во всех трех исследованиях нежелательные явления, которые, скорее всего, были связаны с карбоангидразной активностью ТПМ (парестезии, изменения уровней бикарбонатов в сыворотке крови), наблюдались часто (13-35%), но обычно не считались клинически значимыми. Почечные камни появлялись редко (1%). Серьезные нежелательные явления наблюдались у 4-15% пациентов и в большинстве случаев не были связаны с ТПМ.

Профиль нежелательных явлений ТПМ в дозах 100 и 200 мг в день в исследовании M. Privitera и соавт. [34] отличался от такового для КБЗ в дозе 600 мг в день и ВПА в дозе 1250 мг в день. Наиболее частым нежелательным явлением у пациентов, получавших ТПМ, была парестезия (25-33%), тогда как использование КБЗ сопровождалось сыпью (10%) и желудочно-кишечными симптомами (тошнота - 20%, боль в животе - 10%, запор - 7%), а использование ВПА сопровождалось тремором (17%), набором массы тела (12%) и потерей волос (14%).

При анализе объединенных данных из трех рандомизированных контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными явлениями во время титрования дозы ТРМ были парестезия (25%), утомляемость (16%), головокружение (13%), сонливость (13%) и тошнота (10%); наиболее частыми нежелательными явлениями в ходе поддерживающей терапии были головная боль (20%), снижение аппетита (11%) и снижение массы тела (11%). В общей сложности 17% пациентов прекратили прием ТПМ в связи с нежелательными явлениями. Однако в исследованиях, в которых протокол позволял снижать дозу ТПМ [5, 18], лишь 12% пациентов прекратили лечение в связи с ПЭ.

По данным возрастного анализа, проведенного на основании сведений о переносимости из двух ключевых исследований [18, 34], TПM обычно хорошо переносился детьми (возраст до 18 лет) и пожилыми пациентами (возраст старше 65 лет), однако наблюдались некоторые признаки того, что монотерапия ТПМ немного лучше переносилась детьми, чем взрослыми, поскольку частота прекращения лечения в связи с нежелательными явлениями у пациентов, получавших TПM в дозе 100 мг в день, составила 11% для детей и 21% для взрослых [8]. Единственными нежелательными явлениями, чаще возникавшими у пожилых пациентов по сравнению с молодыми, были спутанное мышление (10 против 1-5%) и атаксия (12 против 0-3%) [8].

В заключение следует отметить, что за время своего существования ТПМ прочно завоевал позиции ПЭП первого выбора не только в дополнительной, но и в стартовой монотерапии большинства форм эпилепсии у детей с 2 лет и взрослых, включая лиц пожилого возраста обоего пола. Он с успехом может быть применен в монотерапии и в рамках комбинированной терапии при самых тяжелых и «катастрофических» эпилепсиях, резистентных к любому предшествующему лечению.