Эффективность церетона при остром ишемическом инсульте (результаты исследования СОЛНЦЕ)

Ишемический инсульт (ИИ) является одной из ведущих причин летальности и стойкой утраты трудоспособности в Российской Федерации [1]. Однократно перенесенный эпизод острой церебральной ишемии связан с повышением риска развития повторного инсульта и формирования выраженного когнитивного дефицита, нередко достигающего степени деменции. Так, у пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или ИИ, вероятность развития повторного инсульта значительно возрастает, достигая максимума в первые недели после дебюта заболевания [2, 3]. Сложную проблему представляет собой тяжелая инвалидизация после перенесенного инсульта, обусловленная двигательными, когнитивными и сенсорными расстройствами [4, 5]. Сочетанный неврологический дефицит препятствует проведению восстановительных мероприятий, способствует увеличению сроков лечения, формированию депрессивных расстройств.

Ведение больного с ИИ включает проведение мероприятий вторичной профилактики сосудистых заболеваний (контроль уровня артериального давления, гликемии, прием антиагрегантов), а также назначение препаратов, повышающих устойчивость нейронов и клеток глии к ишемии и обеспечивающих стимуляцию процессов нейропластичности - нейропротекторов [6, 7]. Среди препаратов, обладающих доказанным нейропротективным и нейротрофическим действием, широко применяется холина альфосцерат (церетон). Попадая в ткань головного мозга, холина альфосцерат расщепляется на холин и глицерофосфат. Холин включается в процессы синтеза нейромедиатора ацетилхолина, а глицерофосфат является предшественником фосфатидилхолина - компонента нейрональных мембран. Холина альфосцерат также оказывает дозозависимое стимулирующее действие на выделение ацетилхолина из пресинаптической щели, демонстрируя фармакологический эффект центрального холиномиметика. Экспериментальные исследования показали, что холина альфосцерат способствует восполнению дефицита ацетилхолина в ЦНС, стимуляции холинергической нейротрансмиссии, восстановлению пластичности клеточных мембран [8]. Есть данные, что холина альфосцерат непосредственно связан с синтезом некоторых гормонов, в частности соматотропина [9]. Кроме того, в последние годы получено подтверждение наличия у холина альфосцерата нейропротективного действия, не связанного непосредственно со стимуляцией холинергической нейротрансмиссии. Так, на модели спонтанно гипертензивных крыс показана его способность замедлять развитие астроглиоза и препятствовать разрушению фосфорилированных нейрофиламентов, предупреждая таким образом гибель нейронов [10]. Показана способность холина альфосцерата уменьшать зоны инфаркта при экспериментальном ИИ [11].

В нескольких рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях получены доказательства эффективности холина альфосцерата (церетона) у пациентов с различными видами когнитивных расстройств (болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией, возрастным когнитивным снижением) [12-14]. Показана эффективность церетона у пациентов с болезнью Паркинсона с когнитивными нарушениями [15]. Максимально раннее начало терапии церетоном, желательно на стадии умеренных когнитивных нарушений, оказывается наиболее эффективным [16]. Имеются данные о том, что применение холина альфосцерата способствует восстановлению нарушенных вестибулярных функций, уменьшая интенсивность головокружения и атаксии [17].

Учитывая нейропротективные свойства препарата, его выраженную способность стимулировать холинергическую передачу в ЦНС, обоснованным является его применение у пациентов с острым ИИ. Ряд клинических исследований подтвердил целесообразность назначения церетона у данной категории больных. Продемонстрировано уменьшение выраженности неврологического дефицита после перенесенного ИИ при раннем назначении церетона [18-20]. Применение церетона оказалось ассоциировано с уменьшением выраженности очагового неврологического дефицита и когнитивных нарушений в условиях наблюдения за больными на протяжении 3 нед [21].

Несмотря на значительный объем исследований, посвященных изучению эффективности церетона при ИИ, показания к его назначению и возможность сочетания препарата с другими лекарственными средствами нуждаются в уточнении. Интерес представляют также фармакоэкономические аспекты применения церетона.

Цель исследования - изучение эффективности и безопасности применения церетона у больных с острым ишемическим каротидным инсультом, а также оценка фармакоэкономической эффективности применения церетона в комплексной терапии у больных с ИИ.

Представлены результаты исследования СОЛНЦЕ: СОвременная терапия острого ишемического инсуЛьта - эффективНость применения ЦЕретона. Исследование носило характер многоцентрового открытого сравнительного.

Всего в исследование были включены 95 пациентов с ИИ. Критериями включения были: острый ИИ в системе внутренней сонной артерии; поступление в стационар не позднее 24 ч от момента развития инсульта; подтверждение характера, локализации и размера инсульта данными нейровизуализации - КТ или МРТ головного мозга; возраст пациента от 45 до 75 лет; согласие на участие в исследовании. Из исследования исключались больные: с геморрагическим инсультом; ИИ в вертебрально-базилярной системе; острым инфарктом миокарда; тромбоэмболией легочной артерии; тяжелыми хроническими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации (сердечная, почечная, печеночная недостаточность); угнетением сознания в 1-е сутки ИИ - менее 8 баллов по шкале комы Глазго; деменцией любого генеза и тяжелыми психическими нарушениями, исключающими возможность продуктивного контакта с больным; одновременно принимающие другие ноотропные, нейропротективные и нейротрофические препараты; с непереносимостью холина альфосферата или компонентов церетона.

Включенные в исследование пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю группу (основную) составили 50 больных, получавших с 1-го дня госпитализации церетон по 4 мл (1000 мг) внутривенно на протяжении 10 суток в сочетании со стандартизированной базисной терапией; 2-ю группу (сравнения) составили 45 больных, не получавших церетон. Обе группы были сопоставимы по возрастно-половому составу, исходной тяжести заболевания, характеру базисной терапии (см. таблицу).

В соответствии с задачами исследования при поступлении в стационар у пациентов оценивались выраженность неврологического дефицита по шкале NIHSS, уровень бодрствования по шкале комы Глазго, проводились КТ или МРТ головного мозга. В последующем оценка выраженности неврологического дефицита и уровня бодрствования проводились на 5-е, 7-е и 19-21-е сутки ИИ. При выписке из стационара оценивалась степень независимости больного в повседневной жизни по индексу Бартел.

Для обеих групп больных рассчитывались соотношение «затраты-эффективность» (cost-effectiveness analysis - CEA), т.е. затраты, приходящиеся на единицу эффективности: CEA=C/Ef, где С - расходы, а Ef - эффективность [22]. Эффективность лечения оценивалась на основании показателей шкалы NIHSS и индекса Бартел: рассчитывалась стоимость уменьшения выраженности неврологического дефицита на 1 балл (по шкале NIHSS) и стоимость каждого балла степени независимости в быту (по индексу Бартел).

В ходе исследования учитывались исключительно прямые медицинские расходы, связанные с проводимым в стационаре лечением^[1].

Полученные результаты обработаны статистически с использованием программы SPSS 13.0. Различия считались достоверными при p<0,05.

На момент включения в исследование выраженность неврологического дефицита в обеих группах была практически идентичной. Основными причинами развития ИИ явились артериальная гипертензия и стенозирующее поражение магистральных артерий головы, примерно у 10% обследованных имелся сахарный диабет 2-го типа (см. таблицу).

При исследовании динамики состояния наблюдавшихся оказалось, что в обеих группах раньше всего регрессировали расстройства сознания, при этом достоверных межгрупповых различий в темпах его восстановления отмечено не было. На протяжении периода пребывания в стационаре имело место уменьшение значений по шкале NIHSS, обусловленное в первую очередь восстановлением уровня бодрствования и уменьшением выраженности парезов конечностей (рис. 1).

При оценке на 21-е сутки степени инвалидизации по индексу Бартел оказалось, что у пациентов основной группы степень независимости в повседневной жизни была достоверно более высокой, чем у пациентов группа сравнения (на 17,8%; p<0,05).

В результате подсчета материальных затрат на стационарное лечение выяснилось, что стоимость лечения больных 1-й группы составила 9159,2±294,4 руб., а 2-й группы - 8291,%±332,6 руб., что в целом соответствует результатам наблюдения за сопоставимой группой больных с ИИ [23]. При анализе «затраты-эффективность» стоимость уменьшения неврологического дефицита на 1 балл по шкале NIHSS составила у больных 1-й группы 2233,7±94,4 руб., а во 2-й группе - 3316,9±105,3 руб. (p<0,05), т.е. включение церетона в состав комплексной терапии сопровождалось снижением стоимости уменьшения выраженности очагового неврологического дефицита (рис. 2, а).

При оценке стоимости изменения оценки на 1 балл по индексу Бартел, характеризующему степень независимости от посторонней помощи, оказалось, что у пациентов 1-й группы стоимость 1 балла составила 120,5±17,3 руб., а 2-й - 179,2±34,2 руб. (p<0,05) (см. рис. 2, б), т.е. применение в комплексной терапии ИИ церетона сопровождалось повышением эффективности проводимых реабилитационных мероприятий и снижением их стоимости. Уменьшение стоимости прироста независимости пациента в быту вследствие применения церетона составило 33,3%.

При анализе частоты побочных эффектов оказалось, что у 5 (5,6%) больных, получавших церетон, в первые дни отмечалась умеренная тошнота. Указанный нежелательный эффект носил кратковременный характер и не потребовал отмены препарата или изменения режима его применения. Ни у одного из пациентов 1-й группы не наблюдалось каких-либо клинических проявлений взаимодействий церетона с другими лекарственными препаратами.

Лечение больного с острым ИИ включает такие основные направления, как максимально раннее восстановление нарушенного мозгового кровотока, предупреждение и лечение осложнений инсульта, ограничение зоны повреждения путем назначения нейропротекторов, а также своевременное начало проведения реабилитационных мероприятий [24]. Повышение эффективности восстановления утраченных функций возможно путем стимуляции процессов нейропластичности [7]. Сочетанное применение препаратов нейропротекторного действия и регулярных немедикаментозных тренировок обеспечивает более раннее и полное восстановление двигательных и речевых функций [18, 19].

Результаты проведенного исследования подтверждают данные о высокой эффективности церетона у пациентов с острым ИИ. На фоне применения церетона продемонстрировано более раннее и полное, по сравнению с контрольной группой, уменьшение выраженности неврологического дефицита, в первую очередь за счет регресса расстройств сознания и уменьшения двигательных нарушений. Важно, что применение церетона способствовало расширению двигательного режима и более активному проведению реабилитационных мероприятий. Препарат хорошо переносится, практически не вызывает побочных эффектов, может сочетаться с другими лекарственными средствами, применяемыми при лечении больных с ИИ. Впервые показано, что применение церетона, обладающего приемлемым фармакоэкономическим профилем, способно обеспечить не только повышение эффективности, но и снижение стоимости лечения больных с ИИ.