Постинсультные когнитивные нарушения (КН) являются актуальной проблемой современной неврологии. В рамках хронобиологического подхода активно изучается роль мелатонина в развитии инсульта и деменции [1-4]. Исследуется содержание нейромедиаторов, определяющих функционирование познавательных процессов, в частности бутирилхолинэстеразы (БХЭ), уровень которой в сыворотке, помимо прочего, отражает ее холинэстеразную активность при ишемическом инсульте (ИИ) и дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) [5-7]

Цель настоящего исследования - изучить состояние секреции мелатонина и холинэстеразную активность сыворотки крови в качестве потенциальных биологических маркеров КН в остром периоде ИИ.

Обследовали 116 пациентов, 77 мужчин и 39 женщин в возрасте от 30 до 84 лет (средний - 58,20±10,45 года), в остром периоде первого ИИ полушарной локализации. При этом 71 пациент (61,2%) были моложе 60 лет.

Стандартизация оценки неврологического статуса выполнялась с помощью шкалы инсульта Национального института здоровья (NIHSS) на 4-7-й день инсульта. Всем пациентам проводилось нейропсихологическое обследование на 3-4-й неделях инсульта с применением следующих тестов: краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), батареи лобных тестов (FAB), монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), теста рисования часов (ТРЧ), теста «5 слов» (ТПС), таблиц Шульте (ТШ), теста на категориальную вербальную беглость (ВБ), теста «символы и цифры», гериатрической шкалы депрессии (ГШД). На основании комплексного анализа результатов выполненных тестов были созданы 5 интегральных показателей, характеризующих сферы внимания, памяти, регуляторных функций (РФ), речи и зрительно-пространственных функций (ЗПФ).

У 25 мужчин выполнено определение суточной секреции мелатонина на 2-4-й неделях ИИ. Оценивалось содержание в суточной моче его основного метаболита, 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМ), методом иммуноферментного анализа. При этом учитывали, что имеет место прямая корреляционная зависимость между экскрецией 6-СОМ почками и секрецией мелатонина эпифизом [8]. Исследование уровня 6-СОМ проводилось только у мужчин исходя из полученных ранее данных об отсутствии изменения содержания данного метаболита при ИИ у женщин [4]. В качестве контрольных значений использовались нормативные данные по содержанию 6-СОМ в суточной моче у 49 сопоставимых по возрасту добровольцев [9].

У 40 пациентов изучено содержание БХЭ в сыворотке крови на 4-7-й день ИИ при помощи кинетического фотометрического теста. В группу контроля вошли 15 пациентов без установленных цереброваскулярных заболеваний.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 7.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью U-критерия Манна-Уитни. Корреляционный анализ изученных показателей проводился с использованием непараметрического метода Спирмена.

У пациентов, перенесших ИИ, наблюдались более низкие результаты выполнения всех нейропсихологических тестов по сравнению с контролем (p<0,002).

Было выявлено, что как в целом в обследуемой группе, так и в каждой из возрастных подгрупп, у пациентов, перенесших ИИ, содержание 6-СОМ в моче оказалось ниже, чем в контрольной группе (см. таблицу).

В целом в группе, а также в подгруппе пациентов от 36 до 50 лет отмечено снижение содержания 6-СОМ в моче по сравнению с нормативными показателями примерно в 3 раза. В группе от 51 года до 65 лет отмечено 2-кратное, а у пациентов старше 65 лет - почти 4-кратное снижение экскреции 6-СОМ. Выявлена связь между уровнем 6-СОМ и возрастом пациентов (r= –0,41; p=0,042), результатами тестов MMSE (r=0,41; p=0,041), FAB (r=0,48; p=0,016), субтестом «называние» MoCA (r=0,43; p=0,049), второй ТШ (r= –0,43; p=0,04), а также интегральным показателем «память» (r=0,60; p=0,002). При снижении содержания 6-СОМ в суточной моче менее 4,0 нг/мл отмечался более низкий результат интегрального показателя «память» (p=0,005) при отсутствии изменения других интегральных величин (рис. 1).

Таким образом, в основной группе имелось снижение экскреции мелатонина с возрастом, при этом динамика снижения по возрастным группам значительно отличалась от таковой у здоровых. Состояние экскреции 6-СОМ связано с глобальным когнитивным статусом, а также с регуляторно-динамическими процессами и речью. Низкая экскреция 6-СОМ ассоциирована с «амнестическим» типом КН. Полученные в настоящем исследовании результаты согласуются с данными Т.В. Кветной [3] о высокой ценности мелатонина как биологического маркера нейродегенеративных заболеваний. Указанные феномены возможно объяснить в рамках нескольких гипотез. Во-первых, предшествующее инсульту нарушение циркадной ритмики могло внести вклад в развитие самого инсульта и, следовательно, регуляторно-динамических КН, а также привести к дефициту нейропротективного действия мелатонина при инсульте, что сопровождалось усугублением КН. Данная гипотеза согласуется с точкой зрения Э.Б. Арушаняна и С.С. Наумова [2] о хронобиологическом факторе развития ИИ. Во-вторых, у части пациентов предшествующее ИИ нарушение циркадной ритмики могло способствовать развитию нейродегенеративного процесса с нарушением мнемотропной и хронотропной функций гиппокампа, протекавшего субклинически и манифестировавшего в виде «атипичных» КН после инсульта. Гипотеза согласуется с данными Э.Б. Арушаняна [1] о вызванной ограничением эпифизарного контроля дисфункции гиппокампа как одной из причин развития болезни Альцгеймера. В-третьих, вследствие ИИ могло произойти поражение центрального аппарата управления суточной ритмикой, супрахиазмального ядра гипоталамуса или его связей с эпифизом как на структурном, так и на нейрохимическом уровне [4, 9]. В-четвертых, повышенная утилизация мелатонина в процессе свободно-радикального окисления в зоне ишемии могла способствовать снижению уровня 6-СОМ в моче [4].

Различий средних показателей содержания БХЭ в сыворотке крови между основной и контрольной группами выявлено не было (p=0,71). Данный факт может быть объяснен тем, что пациенты ни основной группы, ни группы контроля не имели установленных заболеваний печени, которые могли бы вызвать значительное изменение уровня БХЭ. Выявлена связь между уровнем БХЭ сыворотки и результатами выполнения тестов MMSE (r=0,51; p=0,0007), FAB (r=0,35; p=0,008), MoCA (r=0,45; p=0,004) и ТРЧ (r=0,37; p=0,017). Связи содержания БХЭ в сыворотке крови с подтипами нейропсихологического профиля не выявлено. Более низкий уровень БХЭ в сыворотке определялся уже при значении MMSE менее 28 баллов (p=0,002) (рис. 2).

Уровень БХЭ в сыворотке менее 7,0 нмоль/с-л был сопряжен с более выраженным снижением результатов выполнения тестов MMSE, MoCA, FAB, ТРЧ, ТШ, а также интегральных показателей «РФ», «ЗПФ», «речь» и «внимание» (p<0,05). Таким образом, снижение содержания БХЭ менее указанного значения ассоциировано с мультифункциональным когнитивным дефицитом, затрагивающим все познавательные сферы, кроме памяти. В данном аспекте актуально рассмотрение гипотезы о роли холинэстеразной активности сыворотки в поддержании равновесия между воспалительным и противовоспалительным ответом на повреждение головного мозга при ИИ [6]. Повышение уровня БХЭ в крови в острейшем периоде ИИ рассматривается авторами как биологический маркер острой церебральной ишемии. Изменение взаимоотношений между активностью ацетилхолинэстеразы и БХЭ в сыворотке крови может быть ассоциировано с более обширным ишемическим поражением головного мозга и недостаточностью репарационных механизмов. Это приводит к низкой выживаемости в течение первого года после ИИ [6], а также сопровождается худшим состоянием когнитивных функций, что было установлено в проведенном исследовании. Подтверждением данной гипотезы служит выявленная связь между маркерами воспаления и когнитивным статусом при инсульте [10].

Альтернативной гипотезой, объясняющей связь уровня БХЭ в сыворотке крови и когнитивного статуса при ИИ, является предположение о том, что снижение уровня БХЭ в сыворотке крови может отражать центральную холинергическую дисфункцию вследствие ИИ. Эта гипотеза подтверждается данными о наличии прямой связи между содержанием БХЭ в крови и головном мозге [7], а также сведениями о снижении активности фермента в крови при нарастании КН у больных ДЭ [2]. Таким образом, можно предположить, что КН в остром периоде ИИ обусловлены дисфункцией центральной холинергической системы, что подтверждается наличием у большинства обследуемых регуляторно-динамических расстройств.

В результате проведенного исследования авторы пришли к следующим выводам.

В остром периоде первого полушарного ИИ имеет место снижение экскреции 6-СОМ, выраженность которого связана с когнитивным статусом больных. Уровень 6-СОМ в суточной моче менее

4,0 нг/мл можно расценивать как биологический маркер когнитивного снижения с выраженным амнестическим компонентом. В остром периоде ИИ отмечается связь между холинэстеразной активностью сыворотки крови и состоянием познавательной сферы пациентов. Уровень БХЭ в сыворотке крови менее 7,0 нмоль/с-л может рассматриваться в качестве биохимического маркера мультифункционального когнитивного снижения. Для улучшения диагностики КН у пациентов в остром периоде ИИ, наряду с комплексным нейропсихологическим обследованием целесообразно определять содержание 6-СОМ в суточной моче и БХЭ в сыворотке крови.