Следование врачебным рекомендациям - комплаенс, т.е. согласие, согласованность действий пациента и врача - важнейший фактор успешности проводимой терапии. Приверженность пациентов терапии играет значительную роль в лечении хронических заболеваний [8]. Есть мнение, что комплаентным является пациент, который регулярно принимает более 80% дозы препарата, назначенной врачом [35].

Отказы больных от лекарственной терапии и связанные с этим проблемы встречаются при различных заболеваниях. Так, в хирургии и кардиологии примерно каждый седьмой пациент отказывается от полного объема предложенной ему терапии, причем количество отказов от лечения выше в тех ситуациях, когда оно связано с риском для здоровья или является недостаточно эффективным [10]. Например, количество отказов от лечения среди онкологических больных достигает 45%, а среди больных пожилого и старческого возраста - 25% случаев [7].

Отказы от лечения у больных депрессией могут достигать 63% [18], причем по мере увеличения длительности приема препаратов нарастает частота несоблюдения схемы лекарственных назначений [13, 42].

Врачи нередко недооценивают частоту побочных эффектов [52, 55]. Показано, что врачи, назначая антидепрессанты, интересуются примерно у одного из пяти пациентов, насколько им помогли препараты, и только у одного из десяти, наблюдаются ли у них какие-либо нежелательные реакции [54, 59].

Отказ от приема препаратов может быть преднамеренным и непреднамеренным, скрытым и явным [41], полным или частичным, первичным или вторичным [7].

Непреднамеренное нарушение режима лечения может быть обусловлено сложностью схемы лечения, необходимостью принимать препараты несколько раз день, пожилым возрастом пациента, когнитивными нарушениями, психозом. Преднамеренный отказ от лечения может быть связан с улучшением состояния [7]. N. Col и соавт. [28] установили, что 50% пациентов с депрессией были убеждены в том, что они не нуждались в антидепрессантах, когда начали чувствовать себя лучше, или в том, что лекарственные препараты можно принимать, когда требуется. Как показала общественная кампания в Великобритании «Победим депрессию» [48], многие люди настороженно относились к приему антидепрессантов, поскольку были уверены в том, что индивиды с депрессией «должны брать себя в руки». Кроме того, более трех четвертей были убеждены в том, что лекарственные препараты вырабатывают привыкание.

Среди отказов от лечения следует различать отказы, имеющие место до начала лечения или первичные, они же, как правило, являются полными. Эта группа пациентов является наименее обследованной, так как они иногда вообще не обращаются за врачебной помощью [2]. Тем не менее есть сведения, что пациенты с полным отказом от лечения не составляют большинство [38]. Причинами полных отказов могут быть хорошее самочувствие, желание справиться с проблемой болезни самостоятельно, расхождение во мнениях с врачом, низкий уровень доверия к нему или недостаточность медицинской информации [49].

Согласно данным В.И. Бородина [7], среди пациентов с различными вариантами депрессивных расстройств - депрессивным эпизодом, рекуррентным депрессивным расстройством и биполярным аффективным расстройством - наиболее часто (62,3%) отказываются от лечения до его начала больные с первичным депрессивным эпизодом, при этом мотивы первичных и вторичных отказов от лечения различны. Вторичные отказы от лечения встречаются гораздо чаще, бывают частичными и носят случайный или сознательный характер [7, 41, 42].

Есть мнение, что пациенты после предупреждения о возможных побочных эффектах терпимее относятся к их появлению и реже нарушают режим лечения, и чем большей информацией о лекарствах и их эффектах обладают пациенты, тем выше степень приверженности лечению [26, 40].

Предлагают различать ранние вторичные отказы, которые, как правило, связаны с нежелательными явлениями лекарственной терапии от поздних (возникающих при длительной терапии) отказов, которые имеют сложную природу и наиболее трудно поддаются коррекции [3].

Уже на этапе терапии острой фазы наблюдается постепенное снижение комплаенса по мере улучшения состояния пациента [32]. По данным В.И. Бородина [7], число больных с высоким и средним уровнем комплаентности на первой неделе лечения составило 88%, на второй - 76%, на третьей - 68%. На этапе поддерживающей терапии частота нарушений комплаенса, по данным разных авторов, колеблется от 30% [51] до 70% [43]. Соблюдению режима лекарственной терапии придается особое значение с точки зрения предупреждения рецидива и регоспитализации больных, в том числе с позиции экономического бремени болезни [57].

Отказы от лечения могут быть скрытыми или явными. Oт ¼ [42] до ½ [29] пациентов не сообщают лечащему врачу о своем решении прервать лечение.

Причины нарушения комплаенса и их значение на сегодняшний день остаются достаточно дискуссионными. A. Mitchell и T. Selmens [42] выделяют несколько групп причин отказа от лечения у психических больных: 1) основные, 2) связанные с пациентом, 3) связанные с врачом, 4) связанные с заболеванием. На первое место среди причин преждевременного прекращения лечения выходят не побочные эффекты фармакотерапии, а улучшение состояния, наступающее в результате лечения и связанное с этим убеждение, что терапия уже не нужна. Среди других причин нарушения комплаенса называют отсутствие семейной поддержки, личностные психологические особенности, анозогнозию. Причиной нарушения комплаенса может быть также злоупотребление психоактивными веществами, например алкоголем [14]. Потеря доверия к врачу или ятрогения может в один день сменить комплаентность на нонкомплаентность [4].

Высказана точка зрения, что почти 50% причин отказов на ранней стадии терапии составляют побочные эффекты [48]. В то же время S. Kennedy [9] на основании данных K. Demyttenare и соавт. [29] и J. Maddox и соавт. [39] о применении антидепрессантов в общемедицинской сети приводит как одну из основных причин преждевременного прекращения лечения не побочные эффекты фармакотерапии, а улучшение состояния в указанном выше аспекте, наступающее в результате лечения (35-55% случаев). Тем не менее многие побочные эффекты проявляются раньше, чем собственно терапевтический эффект, усугубляя и без того тяжелое состояние пациентов. Кроме того, такие явления, как гиперседация, ортостатическая гипотензия, трудности концентрации внимания, нарушения памяти затрудняют социальную активность пациентов, что для многих из них неприемлемо, особенно в амбулаторной практике [25, 33, 36]. При этом переносимость терапии не всегда прямо связана с объективным наличием побочных эффектов. Пациенты, как правило, отмечают только те из них, которые вызывают субъективно значимый дискомфорт. Так, при проведении предварительного анализа сравнительной переносимости антидепрессантов различных групп нежелательные явления объективно были зарегистрированы у 94,7% пациентов, а согласно самооценке больных - только в 30,2% случаев [1]. При исследовании влияния кломипрамина на сексуальную функцию частота побочных эффектов колебалась в широких пределах и составила 33,7 и 95% при использовании самоотчетов, опросника, метода интервьюирования и специальных шкал соответственно [2]. Только 2-7% больных сообщали о связанных с нарушением сексуальных функций побочных эффектах при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), тогда как при применении специализированных шкал частота их регистрации достигала 55% [3]. Кроме того, в ходе терапии пациент не всегда сообщает о возникновении побочных эффектов, так как не придает им значения или расценивает как утяжеление уже имеющихся у него симптомов. Пациенты нередко стесняются обсуждать некоторые побочные эффекты, такие как увеличение массы тела или сексуальные дисфункции [47, 58, 60].

Данные о субъективной значимости различных нежелательных явлений расходятся. Р.В. Ахапкин [5] указывает, что, в частности, сонливость и головные боли могут игнорироваться больными, в то время как S. Bull и соавт. [27] считают, что гиперседация составляет 10,2%, а головная боль - 5% причин отказа от лечения.

Появление тех или иных побочных эффектов зависит от класса препарата, а препараты одного класса могут существенно различаться между собой по спектру побочных эффектов [12, 15]. Например, принято считать, что СИОЗС и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) обладают лучшей переносимостью, чем «классические» трициклические антидепрессанты (ТЦА) [20]. Тем не менее и психиатры, и врачи других специальностей неоправданно часто прибегают к использованию антидепрессантов первого поколения в терапии депрессии, независимо от ее уровня, риска усиления социальной дезадаптации и чувства несостоятельности, и даже утяжеления симптоматики депрессии [11]. Наши наблюдения [16] показали, что у 42% пациентов внебольничной психиатрии лечение депрессии проводилось с применением ТЦА амитриптилина. Следует отметить, что часто причиной отказа от терапии ТЦА служат не угрожающие жизни состояния, а длительный дискомфорт вследствие тех или иных побочных эффектов. Например, сухость во рту вызывает проблемы гигиены полости рта, затрудняет ношение зубных протезов, гиперседация приводит к психомоторным и когнитивным нарушениям [45]. ТЦА хуже переносятся пациентами с уже имеющейся соматической или неврологической патологией [6].

Несмотря на то что СИОЗС лучше переносятся пациентами и реже вызывают отказы от лекарственной терапии, частота отдельных побочных эффектов при их применении достигает 75% [31]. Например, длительное использование СИОЗС может вызывать увеличение массы тела в среднем на 7-10 кг [24, 56], что в результате также нередко приводит к прекращению их приема и полному отказу в дальнейшем от этих препаратов. По мере накопления клинического опыта появляются новые сведения о ранее неизвестных эффектах СИОЗС [44]. Так, было показано, что при приеме СИОЗС плотность кости бедра у пожилых женщин снизилась на 0,82% по сравнению с 0,47% у тех, кто их не принимал [53].

В другом исследовании было показано снижение индекса плотности костной ткани на 3,9% в бедренных костях и на 5,9% в поясничном отделе позвоночника у пожилых мужчин, причем авторы объясняют это наличием серотониновых рецепторов в остеобластовых и остеокластовых ячейках [30]. Вопрос о большей комплаентности при приеме СИОЗС и СИОЗСН по сравнению с ТЦА остается дискуссионным. По данным А.С. Аведисовой и В.И. Бородина [1], СИОЗС в среднем вызывают на 25% меньше отказов от лечения по сравнению с ТЦА, а по данным B. Prince и соавт. [50], существенных различий между этими классами антидепрессантов нет.

Соблюдение режима терапии является необходимым условием эффективности лечения любого заболевания. Особую актуальность эта проблема представляет для пациентов с психическими расстройствами, в частности депрессией, которые должны получать поддерживающую терапию с целью предупреждения рецидива заболевания в течение длительного времени или даже пожизненно [17, 19, 21-23, 37, 46].

В связи со сказанным актуален вопрос адекватности оценки комплаенса, разработки методических основ исследования этой проблемы [34].

Цель настоящей работы - изучение связи побочных эффектов терапии депрессии и комплаенса.

Обследовали 85 больных на этапе длительной поддерживающей терапии, которые составили 3 группы сравнения: 30 больных рекуррентным депрессивным расстройством (F33 по МКБ-10), в том числе 21 женщина (возраст - 45,2±3,5 года); 28 больных параноидной шизофренией с постшизофренической депрессией (F20.4), из них 19 женщин (возраст - 43,1±2,5 года); 27 больных органическим аффективным расстройством (F 06.3), в том числе 19 женщин (возраст - 52,6±3,7 года).

Лекарственная терапия обследованных пациентов включала антидепрессанты либо в режиме монотерапии, либо в сочетании с нейролептиками различных классов, иногда в сочетании с транквилизаторами, ноотропными, сосудистыми и общеукрепляющими препаратами. В зависимости от особенностей фармакотерапии были выделены группы больных, получавших монотерапию антидепрессантами, антидепрессанты и типичные нейролептики, антидепрессанты и атипичные антипсихотики, антидепрессанты и комбинацию типичных и атипичных нейролептиков.

Обследование носило комплексный характер, использовались клинико-психопатологический, катамнестический и психометрический методы. Были использованы шкала комплаентности - Drug Attitude Inventory (DAI-10), шкала объективной оценки тяжести побочных эффектов - Udvald for Kliniske Undersogelser Scale (UKU) и шкала депрессии Гамильтона (НАМ-D).

Данные, полученные при исследовании по шкале DAI-10, позволяют оценить субъективное отношение больного к лечению, отражают общие установки пациента, субъективное самочувствие и ожидания, осознание болезни. Максимальное количество баллов (10) соответствует абсолютной комплаентности.

Шкала оценки побочных эффектов состоит из 48 пунктов, каждый из которых соответствует возможному побочному эффекту. Выраженность каждого эффекта оценивают в баллах от 0 до 3: 0 - отсутствие симптома, 1 - легкая, 2 - умеренная и 3 балла - тяжелая степень выраженности.

Длительность заболевания, число и продолжительность госпитализаций, характеристики соблюдения режима лечения были оценены в условных баллах с целью их количественного анализа.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием t-критерия Стьюдента и корреляционного анализа.

Выраженность депрессии в группах сравнения не превышала умеренной степени (18,0±0,8 балла по шкале НАМ-D).

Выраженность побочных эффектов у больных рекуррентным депрессивным расстройством составила 10,6±0,6 балла по UKU и была заметно меньше по сравнению с больными постшизофренической депрессией и органическим (аффективным) расстройством (14,2±1,6 и 14,8±0,9 балла соответственно, р<0,05 в обоих случаях).

Наиболее выраженными у всех больных депрессией были психические и вегетативные побочные эффекты терапии (табл. 1).

Как видно из приведенных в табл. 1 данных, «психические» побочные эффекты были достоверно более выражены у больных постшизофренической депрессией и органическим (аффективным) расстройством по сравнению с больными рекуррентным депрессивным расстройством. Следует отметить, что выраженность «вегетативных» побочных эффектов в группах сравнения значимо не различалась при наличии тенденции к несколько большей их выраженности при органическом (аффективном) расстройстве.

Среди побочных эффектов со стороны психической сферы (в дальнейшем психические побочные эффекты) у пациентов с постшизофренической депрессией доминировали когнитивные расстройства в виде нарушения концентрации внимания, астения и гиперседация (сонливость). Если у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством и постшизофренической депрессией увеличилась продолжительность сна, то у пациентов с органическим (аффективным) расстройством продолжительность и глубина сна, напротив, уменьшились, достоверно возросло количество сновидений. У пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством эмоциональная индифферентность была выражена меньше, чем в группах сравнения (табл. 2).

Среди вегетативных побочных эффектов у пациентов всех групп наиболее выражены был симптомы сухости во рту (табл. 3).

Неврологические (табл. 4) и другие побочные эффекты были представлены мало.

При анализе влияния особенностей фармакотерапии установлено, что побочные эффекты у больных рекуррентным депрессивным расстройством были более выражены при лечении антидепрессантами и атипичными нейролептиками, при этом достоверных различий в выраженности побочных эффектов при монотерапии антидепрессантами разных генераций не обнаружено (табл. 5).

У больных постшизофренической депрессией наиболее выраженные побочные эффекты были отмечены при терапии антидепрессантами и типичными нейролептиками, в том числе по сравнению с больными, получавшими сочетанную терапию типичными и атипичными нейролептиками.

У пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством, получавших монотерапию и комбинированную терапию антидепрессантами и типичными нейролептиками, побочные эффекты не различались. Различий в выраженности побочных эффектов в зависимости от класса антидепрессантов также не установлено.

При объективной оценке нарушений режима лечения обнаружено, что пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством, как и пациенты с органическим (аффективным) расстройством имели больше нарушений комплаенса в период ремиссии (60 и 44%), чем во время лечения текущего эпизода (10 и 22% соответственно). Больные постшизофренической депрессией в 89% случаев нарушали режим терапии в ремиссии и в 54% случаев - во время лечения текущего эпизода.

Полученные данные соответствуют результатам обследования по шкале комплаентности DAI-10 (табл. 6).

Наибольшее неприятие у всех пациентов, независимо от заболевания, вызывает стигма, связанная с приемом психотропных лекарственных препаратов. В большей степени это характерно для больных параноидной шизофренией с постшизофренической депрессией. Пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством и органическим (аффективным) расстройством в большей степени согласны переносить побочные эффекты лекарств и намерены соблюдать режим поддерживающей терапии по сравнению с больными постшизофренической депрессией. В целом пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством и органическим (аффективным) расстройством субъективно лучше переносили назначенное лечение, чем пациенты с постшизофренической депрессией.

Уровень комплаенса в значительной степени зависел от выраженности побочных эффектов (табл. 7).

Статистический анализ данных подтвердил, что наличие каких-либо побочных эффектов достоверно снижает уровень комплаенса у всех пациентов (табл. 8).

Приведенные в табл. 8 результаты корреляционного анализа свидетельствуют о многофакторности комплаенса при различных вариантах депрессии. Так, уровень комплаенса снижается с увеличением частоты и длительности обострений независимо от вида психической патологии. Социальный статус опосредует комплаентность больных постшизофренической депрессией. Выраженность депрессии влияет на комплаенс больных рекуррентным депрессивным расстройством и постшизофренической депрессией, но не значима для больных органическим аффективным расстройством. Не выявлено зависимости уровня комплаенса пациентов от наличия микросоциальной поддержки.

Таким образом, больные депрессией в рамках разных психических заболеваний различаются по уровню комплаентности и по-разному оценивают «выгоду от лечения» (соотношение эффективности и побочных явлений). Больные рекуррентным депрессивным расстройством обнаруживают более высокий комплаенс, чем больные постшизофренической депрессией, и более низкий, чем больные органическим (аффективным) расстройством. Комплаенс больных депрессией является многофакторным феноменом, причем наблюдается своеобразие характера и соотношения факторов в зависимости от патологии. Одним из общих определяющих факторов приверженности терапии депрессии является субъективная оценка больными соотношения эффективности и побочных явлений терапии. Пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством, как и пациенты с органическим (аффективным) расстройством в большей степени терпимы в отношении побочных эффектов лекарственной терапии при достаточной эффективности лечения и нацелены на прием поддерживающей терапии, чем больные параноидной шизофренией с постшизофренической депрессией. Комплаенс всех больных депрессией снижается при увеличении выраженности побочных эффектов лекарственной терапии, среди которых преобладают «психические» и «вегетативные» нежелательные явления. У больных рекуррентным депрессивным расстройством наиболее выраженные побочные эффекты и низкий уровень комплаенса наблюдаются при комбинированном лечении антидепрессантами и атипичными нейролептиками. Влияние побочных эффектов на комплаенс определяется в большей степени их выраженностью и субъективной переносимостью и в меньшей степени зависит от количества получаемых препаратов. Стигматизация, связанная с приемом психотропных препаратов, также обусловливает неприятие в отношении лекарственной терапии у всех больных депрессией, степень которого различается в зависимости от вида основного заболевания.