Определение концентрации фибриногена в плазме крови используется для оценки протромботического состояния, тяжести и распространенности повреждения сосудов [1]. Повышенная концентрация фибриногена отражает остроту воспаления и дизрегуляцию гемостатического баланса, ассоциирована с выраженностью атеросклероза, субклиническим поражением сосудов, развитием и исходами заболеваний сердца, ишемическим инсультом [2-6]. Выявлено, что высокая концентрация фибриногена (более 4 г/л) является предиктором повторных тромботических осложнений, а низкая (менее 2 г/л) - фактором риска геморрагических осложнений при ишемическом инсульте [7, 8].

Показано существование взаимосвязи между частотой развития внутримозговых кровоизлияний и повышенной концентрацией фибриногена [2, 9-11]. Парадоксальное повышение концентрации фибриногена, являющегося фактором риска тромботических осложнений, у больных с внутримозговыми кровоизлияниями позволяет предположить важную роль повышенной концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта, в том числе и его геморрагической трансформации (ГТ) [12, 13].

Биологический смысл повышения концентрации фибриногена как белка острой фазы воспаления заключается в образовании из него фибринопептидов, обладающих противовоспалительной активностью [14]. Для большинства белков острой фазы характерно постепенное нарастание концентрации в течение первых 2 сут от начала заболевания, инициировавшего острый воспалительный ответ, и ассоциация их концентраций с активностью заболевания и стадией воспалительного процесса [15]. Поэтому в данном контексте особую актуальность приобретает прогностическое значение концентрации фибриногена на 2-5-е сут ишемического инсульта на этапе назначения или оценки эффективности антиагрегантной и антикоагулянтной терапии. В указанный период у больных с ишемическим инсультом, которым не проводилась тромболитическая терапия, происходит окончательное формирование зоны инфаркта с развитием серии взаимосвязанных патобиохимических изменений «ишемического каскада» [16].

Цель настоящего исследования - определение пороговых значений концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта, в том числе его ГТ.

В исследование были включены 112 пациентов (72 мужчины и 40 женщин, средний возраст - 60,8±13,4 года), поступивших в нейрореанимационное отделение ГКБ №31 за период с сентября 2008 по май 2009 г. в остром периоде полушарного ишемического инсульта.

Критериями включения являлись острый ишемический инсульт, подтвержденный методами нейровизуализации, и отсутствие острых и хронических заболеваний внутренних органов в стадии декомпенсации. Из исследования исключали больных с проведенной тромболитической терапией, с наличием признаков внутричерепного кровоизлияния при компьютерной томографии (КТ), с недавним или проявляющимся выраженным кровотечением.

Время нахождения больных в стационаре составило 27,4±1,0 сут, из них в отделении нейрореанимации - 8,3±0,4 сут, в отделении ранней нейрореабилитации - 19,2±0,9 сут. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями являлись в порядке убывания: артериальная гипертензия (АГ, 93,8%), ишемическая болезнь сердца (ИБС, 67,9%), хронический пиелонефрит (ПНф, 23,2%), сахарный диабет (СД, 21,4%), хроническая венозная недостаточность нижних конечностей (ХВН, 8%), хроническая почечная недостаточность (ХПН, 3,6%).

Выраженность неврологического дефицита при поступлении больного в клинику определяли по шкале инсульта NIHSS [17]. Всем пациентам проводили лабораторные исследования крови и мочи по стандартным методикам, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковые исследования брахиоцефальных сосудов и сердца.

Всем больным при поступлении в стационар в диагностических целях и во время пребывания в стационаре для верификации ГТ инсульта выполняли КТ головного мозга. При выявлении признаков внутричерепного кровоизлияния при поступлении в стационар пациента исключали из исследования. КТ в динамике повторяли на 4-6-е сут инсульта с целью контроля объема инфаркта и исключения ГТ очага поражения головного мозга.

Всем больным (100%) назначалась различная антитромботическая терапия, включающая в себя антиагрегантные (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, 88,4%) и антикоагулянтные (гепарин высокомолекулярный, эноксапарин натрия, варфарин, 53,6%) препараты; комбинированную терапию антиагрегантами и антикоагулянтами получали 54 (48,2%) пациента.

Исследование концентрации фибриногена проводили через 2,73±1,41 сут (2-4-е) после поступления больного в стационар. Венозную кровь для коагулогического исследования забирали в моноветы с 3,8% трехзамещенным цитратом натрия в соотношении 9:1. Пробирки несколько раз аккуратно переворачивали для обеспечения смешивания, центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин. Определение концентрации фибриногена проводилось в плазме по методу Клаусса.

В качестве критериев прогнозирования были выбраны исходы ишемического инсульта за период нахождения больных в стационаре к 21-м суткам: летальный исход (ЛИ), симптомная и асимптомная ГТ, повторная окклюзия брахиоцефальных артерий, подтвержденная данными ультразвукового исследования.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS 17.0. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде средней (M) и стандартного отклонения (±SD) при нормальном распределении, а также в виде медианы (Me) и значений первого и третьего (25%; 75%) квартилей при ненормальном распределении. Аналитическая статистика выполнялась с использованием t-критерия Стьюдента, критериев Уилкоксона, Манна–Уитни. Качественные переменные сравнивались с помощью теста χ². Оценки рисков проводились на основе четырехпольной таблицы сопряженности. Значение вероятности менее 0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую достоверность. В качестве дополнительных методов определения и оценки различных значений концентрации фибриногена по группам сравнения использовались методы вторичного анализа с построением характеристических кривых и кривых Каплана-Мейера. Ассоциации между переменными выявляли с помощью коэффициента корреляции Спирмена и факторного моно- и поликомпонентного анализа.

К 21-м суткам пребывания в стационаре ЛИ наступил у 9 (8%) пациентов. ГТ выявлена у 33 (29,5%) больных, из которых асимптомная ГТ наблюдалась у 29 (25,9%) пациентов, симптомная ГТ с последующим ЛИ - у 4 (3,57%). У 5 (4,5%) умерших больных не было выявлено признаков ГТ. Повторная окклюзия брахиоцефальных артерий, подтвержденная данными ультразвукового исследования, наблюдалась у 1 (0,89%) пациента. У выживших в остром периоде заболевания больных без вышеуказанных осложнений были 74 (66,1%), группу больных с ЛИ и/или другими осложнениями составили 38 (33,9%) человек. ЛИ в группе умерших больных наступал, как правило, на 9-10-е сут заболевания при клинической картине нарастающего отека головного мозга и развития дислокационного синдрома.

У пациентов, включенных в исследование, отмечалась слабо выраженная гиперфибриногенемия: 403,0±148,2 мг/дл, Me 374,3 (313,1; 455,4) мг/дл.

Пошаговый регрессионный анализ значимости влияния концентрации фибриногена на исходы ишемического инсульта показал его высокую достоверную значимость в качестве независимой (р=0,002) и регрессионной зависимой (р=0,008) переменной.

По группам осложнений ишемического инсульта были выявлены следующие уровни концентрации фибриногена: больные с ГТ и ЛИ имели в среднем концентрацию фибриногена 541,6±208,2 мг/дл, (Me 432,1 (404,5; 620,7) мг/дл; больные с ЛИ без ГТ - 647,8±233,4 мг/дл, Ме 620,7 (566,3; 651,7) мг/дл; больные со всеми случаями ГТ, включая летальные - 406,6±134,1 мг/дл, (Ме 398,0 (341,4; 424,9) мг/дл; выжившие больные с ГТ - 406,5±134,1 мг/дл, Ме 398,0 (341,4; 424,9) мг/дл; больные без указанных осложнений - 383,0±132,4 мг/дл, Ме 358,2 (296,0; 455,4) мг/дл. Достоверно по критерию Манна-Уитни различались концентрации фибриногена между группами умерших пациентов и больных с любой ГТ, а также группой лиц, у которых наблюдалось развитие ГТ без ЛИ (р=0,017), и группой больных без осложнений (р=0,007). Были выявлены различия концентраций фибриногена между группами умерших больных без ГТ и больных с любой ГТ и группой выживших больных с ГТ (р=0,01), а также больных без осложнений (р=0,005).

Кривые Каплана-Мейера кумулятивной доли пациентов по выживаемости относительно концентрации фибриногена подтвердили достоверность (критерий Log Rank (Mantel-Сох 0,017) разделения групп, и наибольшее расхождение кривых приходилось на точку 560,2 мг/дл (рис. 1).

Сложности расчета пороговых значений концентрации фибриногена в прогнозе ГТ заключались в противоположной направленности характеристической кривой и кривых кумулятивной доли пациентов по наличию ГТ. Сопоставление наиболее удаленных точек и точек пересечения между характеристической кривой и диагональю информативного квадрата, с одной стороны, и кривых кумулятивной доли пациентов, с другой стороны, позволило выбрать 2 пороговые концентрации фибриногена: 350 и 430 мг/дл (рис. 2).

Именно в этом диапазоне отмечено достоверно наибольшее число случаев ГТ: относительные риски - 2,07 (ДИ 1,17-3,68) и 0,7 (ДИ 0,5-0,97) соответственно, отношение рисков - 2,98 (ДИ 1,24-7,16, р=0,013). Наибольшую часть данных случаев составила ГТ без ЛИ: относительные риски 1,89 (ДИ 1,02-3,51) и 0,75 (ДИ 0,54-1,04) соответственно, отношение рисков - 2,53 (ДИ 1,0-6,4, р=0,042).

Для концентрации фибриногена ниже 350 мг/дл были характерны отсутствие ЛИ (100% выживаемость) и риск развития ГТ меньше 1, что выражалось относительными шансами отсутствия и наличия ГТ 1,2 (ДИ 0,94-1,54) и 0,62 (ДИ 0,31-1,25) соответственно и отношением шансов 1,94 (ДИ 0,76-4,93, р=0,118).

Таким образом, выявлены 4 уровня концентрации фибриногена, которые характеризуются: 1-й уровень (200-350 мг/дл) - умеренным шансом выживаемости; 2-й уровень (351-430 мг/дл) - высоким риском ГТ без ЛИ; 3-й уровень (431-560 мг/дл) - риском ГТ с ЛИ и 4-й уровень (более 560 мг/дл) - высоким риском ЛИ.

В проведенном исследовании выявлена прямая средней силы ассоциация объема очага инфаркта и концентрации фибриногена: r=0,547 при высокой достоверности (р=0,01) по Пирсону, r=0,365 (р=0,104) по Спирмену. Недостоверность и снижение силы непараметрической ассоциации были связаны с неравномерным соотношением объема очага инфаркта и ранее выявленных прогностических уровней фибриногена. Уровень фибриногена 200-350 мг/дл соответствовал объему очага инфаркта (значения Ме 35,3 (21,6; 52,5) см³; в диапазоне 351-430 мг/дл - 8,63 (6,0; 40,0) см³; в диапазоне 431-560 мг/дл - 72,7 (15,0; 126) см³; более 560 мг/дл - 200,0 (118,3; 316,5) см³). Как видно из представленных данных, уровень фибриногена 200-350 мг/дл сопровождался более высокими значениями объема очага инфаркта, чем следующий уровень в диапазоне 351-430 мг/дл. Наблюдалось увеличение корреляционной зависимости до сильной между концентрацией фибриногена и объемом очага поражения при оценке указанной ассоциации с исключением пациентов с фибриногеном на 1-м уровне: по Пирсону r=0,853, р<0,001; по Спирмену r=0,66, р=0,007.

Концентрации фибриногена при различной тяжести состояния больного при сравнительном анализе достоверно не различались, хотя отмечалась слабо выраженная тенденция к увеличению значения по шкале NIH по мере увеличения пороговых значений фибриногена: 7,33±4,32 (уровень концентрации фибриногена 200-350 мг/дл), 9,40±4,83 (351-430 мг/дл), 10,7±3,71 (431-560 мг/дл), 12,7±7,16 (более 560 мг/дл) баллов соответственно. Корреляционный анализ выявил достоверную средней силы ассоциацию тяжести состояния по шкале NIH с концентрацией фибриногена (r=0,411, р=0,008).

Антиагрегантная и антикоагулянтная терапия, широкий возрастной интервал, достоверная неравномерность распределения выборки по полу, высокая частота сопутствующих заболеваний, тяжесть состояния послужили поводом для дополнительного изучения их взаимосвязи с концентрацией фибриногена и исходами ишемического инсульта.

Распределение концентрации фибриногена по терапевтическим группам и исходам ишемического инсульта не выявило принципиальных достоверных отличий от ранее рассчитанных пороговых значений. Сохранились достоверно (р<0,05) высокие значения концентрации фибриногена (более 560 мг/дл) у больных с ЛИ, получавших антиагрегантную терапию. Наличие ГТ соответствовало диапазону концентраций фибриногена 351-430 мг/дл. У больных, получавших антикоагулянтную и комбинированную терапию, выявлена та же четко выраженная тенденция.

Сравнение групп пациентов, получавших только антиагреганты (n=45) и смешанную антиагрегантную и антикоагулянтную терапию (n=54) по риску развития ГТ и ЛИ выявило риск развития нелетальной ГТ в группе пациентов с терапией только антиагрегантами и риск ЛИ в группе смешанной терапии. Высокая частота ЛИ в группе смешанной терапии, по-видимому, объясняется тем, что пациенты в указанной группе имели больший объем очага поражения головного мозга (Ме 63,5 (31,5; 70,0) и 10,7 (8,0; 52,5) см³ соответственно), были старше по возрасту (Ме 63,0 (59,0; 72,0) и 63,5 (44,0; 70,0) лет соответственно) и имели более высокую частоту сопутствующих заболеваний (ИБС 68,5 и 62,2%; ХВН 13,0 и 2,2% соответственно, р=0,053), а также достоверно более выраженное повышение концентрации фибриногена (Ме 411,0 (353,2; 548,3) и 355,7 (284,2; 391,8) мг/дл соответственно, р=0,013).

Методом многофакторного моделирования были изучены взаимосвязи уровней фибриногена с полом, возрастом и сопутствующими заболеваниями.

В настоящее время в литературе нет данных о пороговых значениях концентрации фибриногена, связанных с риском различных осложнений при ишемическом инсульте. Результаты проведенного исследования позволили впервые выделить такие значения и их связь с исходами ишемического инсульта.

Фибриноген является как фактором коагуляции, так и чувствительным маркером воспаления и деструкции тканей [15]. Концентрация фибриногена в пределах 1-го уровня (200-350 мг/дл) отражает сохранность сосудистой стенки и слабую активность процессов коагуляции, что сопровождается высоким шансом выживаемости, несмотря на увеличение размеров очага инфаркта до 50 см³. Такие сопутствующие заболевания, как ИБС, СД, АГ, ПНф, сопровождаются хронической тканевой гипоксией и повреждением сосудистой стенки. Согласно теории непрерывного внутрисосудистого свертывания крови [18], в крови постоянно образуется небольшое количество фибрина, который тонкой сетью покрывает эндотелий, обладающий ранозаживляющей и защитной функциями [19]. При повреждении эндотелия толщина фибриновой пленки увеличивается, следовательно, повышается и концентрация фибриногена, из которого образуется фибрин. Компенсаторной реакцией на утолщение фибринового слоя является активация пристеночного фибринолиза и протеолиза, что влечет за собой увеличение сосудистой проницаемости для клеточных элементов крови. Этим можно объяснить риск развития ГТ при концентрации фибриногена в пределах 2-го уровня (350-430 мг/дл). Более выраженное повреждение сосудистой стенки и размер очага до 120 см³ характеризуются и более высокой концентрацией фибриногена (3-й уровень, 431-560 мг/дл), а значит, еще большим повышением сосудистой проницаемости. При этом повышается риск развития ГТ, которая может служить причиной ЛИ. При концентрации фибриногена выше 560 мг/дл у пациентов выявлялся обширный очаг инфаркта (более 120 см³) и наличие нескольких сопутствующих заболеваний, которые в совокупности определяют высокий риск развития ЛИ. Его причиной в этих случаях являлась уже не ГТ, а отек мозга.

Таким образом, концентрация фибриногена в пределах 200-350 мг/дл является независимым фактором благоприятного прогноза выживаемости и отсутствия ГТ у больных с ишемическим инсультом. Концентрация фибриногена от 350 до 430 мг/дл отражает высокую вероятность осложнения течения ишемического инсульта нефатальной ГТ и выявляется у пациентов с объемом очага инфаркта до 50 см³, «сенсибилизированных» сопутствующими заболеваниями. Увеличение объема очага инфаркта более 50 см³ сопряжено с повышением концентрации фибриногена и вероятностью ЛИ. Полученные данные подтверждают диагностическую значимость фибриногена как маркера сосудистой деструкции и прогностическую - как предиктора ЛИ.

Проводимая стандартная антитромботическая терапия, как следует из результатов исследования, не оказывала достоверного влияния на распределение концентраций фибриногена по исходам ишемического инсульта. Возможно, назначение только антитромботических препаратов, направленных на коагулогическую причину развития ишемического инсульта, является недостаточным. Можно предположить, что дополнительное использование селективных ингибиторов пристеночного фибринолиза и протеолиза, позволяющих снизить активность посттромботических деструктивных процессов, повысит эффективность лечения ишемического инсульта и снизит риск неблагоприятных исходов.

На основании полученных данных и проведенного статистического анализа предложена шкала пороговых значений концентрации фибриногена, связанных с объемом очага поражения и сопутствующими заболеваниями, отражающая результаты исследования (рис. 3).