В связи со значительной частотой развития, высоким процентом инвалидизации и смертности проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость. Ежегодно в мире переносят инсульт около 10 млн человек, в России - более 450 000. В большинстве стран инсульт занимает 2-3-е место в структуре общей смертности населения, в России - 2-е место, уступая лишь кардиоваскулярной патологии. Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения [1].

Нейропротекция - одно из приоритетных направлений терапии инсульта, так как использование нейропротекторов возможно уже на догоспитальном этапе, до выяснения характера нарушения мозгового кровообращения. Важным направлением нейропротективной терапии является применение препаратов с нейротрофическими и нейромодуляторными свойствами. Одним из наиболее известных препаратов нейротрофического ряда является церебролизин, представляющий белковый гидролизат вытяжки из головного мозга свиней, активное действие которого обусловлено фракцией низкомолекулярных пептидов. По ряду свойств церебролизин сходен с действием естественного фактора роста нервов (NGF), в исследованиях in vitro церебролизин стимулирует рост нейронов узелкового ганглия [2]. При введении препарата новорожденным крысам происходит ускорение роста клеток гиппокампа, увеличивается количество синаптических контактов за счет положительного влияния на дифференцировку дендритов. Однако активные пептидные компоненты церебролизина химически отличаются от известных нейротрофинов, и антитела к NGF не блокируют действие церебролизина.

В рандомизированном двойном слепом исследовании церебролизина при ишемическом инсульте [3], в которое были включены 148 больных, выявлено, что при применении высоких (50 мл) доз препарата отмечались достоверно более полный регресс двигательных нарушений к 21-м суткам и через 3 мес от начала заболевания, а также улучшение восстановления когнитивных функций, что приводило к достоверно более полному функциональному восстановлению.

Эффективность применения больших доз (50 мл в сутки) церебролизина у больных с ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах заболевания была изучена в исследовании С. Коппи и соавт. [4] с началом лечения не позднее 3 нед от развития инсульта. Авторы установили, что церебролизин достоверно улучшает восстановление двигательных и речевых функций при очаге поражения в доминантном полушарии, способствует восстановлению бытовых и социальных навыков. У больных с поражением правого полушария, леченных церебролизином, было отмечено улучшение когнитивных способностей.

В рандомизированном двойном слепом исследовании [5], в которое были включены 36 пациентов, была показана способность церебролизина в дозах 10 и 50 мл ускорять регресс двигательных и чувствительных нарушений после перенесенного инсульта.

Цель настоящего проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования - изучение влияния церебролизина в суточной дозе 50 мл на клиническую картину ишемического инсульта, а также на объем очага поражения головного мозга.

Исследование проведено на клинической базе Российского государственного медицинского университета (РГМУ) - в Московской городской клинической больнице №20. Протокол исследования был утвержден этическим комитетом РГМУ, включение пациентов осуществлялось на добровольной основе, перед участием в исследовании все пациенты и/или их родственники подписывали информированное согласие. Набор больных продолжился с мая 2004 по июль 2007 гг.

В исследование были включены 47 пациентов обоего пола в возрасте от 45 до 85 лет с впервые в жизни возникшим ишемическим инсультом, с локализацией инфаркта головного мозга в бассейне средней мозговой артерии и объемом очага поражения от 7 до 70 см³ по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), с началом терапии исследуемым препаратом в первые 12 ч от развития симптоматики.

Критериями исключения явились: кома или сопор, локализация инфаркта вне бассейна средней мозговой артерии, геморрагический инсульт, начало терапии исследуемым препаратом позже 12 ч от развития симптоматики, наличие неконтролируемого повышения артериального давления выше 200/100 мм рт.ст., острый инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, существовавшая до развития инсульта деменция умеренной и тяжелой степени, хроническая печеночная или почечная недостаточность. Также из исследования исключали пациентов, участвующих в других клинических испытаниях.

Все пациенты были случайным образом распределены в одну из групп (основную или контрольную) с соотношением 1:1 согласно коду рандомизации, сгенерированному при помощи компьютерного программного обеспечения. Исследовательский коллектив не обладал информацией, в какую группу был отнесен тот или иной пациент. Все включенные в исследование пациенты получали стандартную терапию. Церебролизин в суточной дозе 50 мл применяли в качестве дополнительной терапии в одной из групп больных (основная группа). Первое внутривенное введение церебролизина выполняли сразу же после рандомизации. В лечении не использовались другие препараты с нейротрофическим свойствами.

Исследуемый препарат был упакован во флаконы из янтарного стекла, содержащие 100 мл готового к употреблению инфузионного раствора, содержащие либо 50 мл церебролизина и 50 мл физиологического раствора, либо раствор плацебо (100 мл физиологического раствора). Пациенты основной группы (n=24) получали 50 мл церебролизина в разведении на 50 мл физиологического раствора внутривенно капельно, пациенты контрольной группы (n=23) - 100 мл физиологического раствора.

Терапию исследуемым препаратом проводили в течение 10 дней, оценку безопасности и клинической эффективности выполняли в 1, 3, 7, 10-е сутки (окончание введения исследуемого препарата) и 28-е сутки от начала заболевания. В качестве антиагрегантной терапии все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 100 мг.

Для оценки степени выраженности неврологического дефицита использовали шкалу инсульта Национального института здоровья США (NIHSS). Степень функционального восстановления и уровень повседневной активности определяли при помощи модифицированной шкалы Рэнкина, индекса Бартел и шкалы общего клинического впечатления (CGI).

МРТ-исследование головного мозга проводили перед началом терапии в первые 12 ч от дебюта заболевания и далее на 3, 10 и 28-е сутки на томографе Эллипс 0,15 Тл (Россия). Использовались Т2-взвешенные изображения с подавлением сигнала свободной воды (FLAIR) в аксиальной проекции, Т2-взвешенные изображения (TSE) в коронарной проекции, Т1-взвешенные изображения (GRE) в сагиттальной проекции. Сканирование проводилось с толщиной срезов 7 мм и межсрезовыми промежутками 1 мм. Объем инфаркта головного мозга оценивали на FLAIR-изображениях в аксиальной плоскости по данным МРТ на 1, 3 и 28-е сутки заболевания.

С целью изучения влияния церебролизина на функциональное состояние головного мозга выполняли электроэнцефалографию (ЭЭГ-мониторирование) по стандартной методике в 1, 3, 7 и 10-е сутки после инсульта.

С целью оценки безопасности документировали показатели жизненно важных функций, неврологического статуса, лабораторных тестов (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи), а также развитие нежелательных явлений.

Статистический анализ данных проводили при помощи теста Мантеля-Хензеля для определения неаддитивности с течением времени между группами, получавшими терапию, теста с перетасованными заданиями, теста ANCOVA и H-теста Крускала-Уоллиса. Разница в средних значениях и их достоверность определялись при помощи U критерия Уилкоксона-Манна-Уитни. Значение вторичной эффективности рассчитывалось и оценивалось с использованием метода ReWUMoD (регрессия с неизвестной областью модели), способного определить наличие изменений с течением времени даже в прерывающихся данных.

По возрастному и половому составу, тяжести состояния при поступлении, показателям жизненно-важных функций, выраженности неврологического дефицита, объему очага инфаркта на МРТ анализируемые группы больных были сопоставимы (см. таблицу).

Анализ исхода инсульта к 28-м суткам показал отсутствие достоверных различий между исследуемыми группами по летальности: в основной группе умер 1 пациент с обширным инфарктом головного мозга и развитием вторичного стволового синдрома, в группе плацебо умерли 2 пациента, 1 - вследствие обширного инфаркта головного мозга, 1 - вследствие инфаркта миокарда.

При анализе клинической динамики по шкалам NIHSS и CGI не было выявлено достоверных различий между сравниваемыми группами, отмечалась тенденция к более быстрому регрессу симптоматики на 10-е сутки по шкале CGI.

Изучение динамики морфометрической картины очага поражения головного мозга выявило более быстрый регресс объема инфаркта к 28-м суткам в группе пациентов, получавших церебролизин, по сравнению с контрольной группой (на 45,4 и 43,6% соответственно, р<0,05) (см. рисунок).

Анализ результатов ЭЭГ-мониторирования во время первого введения исследуемого препарата, а также при дальнейших исследованиях показал, что ни в одном случае введение церебролизина в дозе 50 мл не вызывало появления признаков пароксизмальной активности мозга.

Проведенное исследование подтвердило безопасность церебролизина в дозе 50 мл, однако у 1 получавшего церебролизин пациента отмечалось развитие аллергической реакции, связанной, по мнению исследователей, с приемом исследуемого препарата. В течение всего периода исследования отмечено развитие 19 нежелательных явлений, не связанных с проводимой терапией - 5 в группе больных, получавших церебролизин, и 14 группе плацебо.

В ранее проведенном пилотном исследовании [5] были получены данные о способности церебролизина уменьшать прирост объема очага инфаркта мозга к 3-м суткам инсульта по данным МРТ. В настоящем исследовании на большей выборке пациентов были подтверждены ранее полученные данные о способности церебролизина в высоких дозах влиять на морфометрическую картину при ишемическом инсульте в виде более выраженного регресса объема инфаркта.

Впервые влияние церебролизина на более быстрый регресс объема очага инфаркта было выявлено в экспериментальном исследовании M. Schwab и соавт. [6] на крысах, при этом сравнивались размеры очага поражения в контрольной и пролеченной церебролизином группах на основании гистологического исследования. Установлено, что у животных, которым вводили церебролизин, отмечалась тенденция как к уменьшению размеров инфаркта, так и к уменьшению объема ишемизированного полушария по сравнению с группой контроля. Вероятно, подобное влияние на очаг поражения можно объяснить нейротрофическим и нейромодуляторным действием церебролизина, которое было показано в ряде исследований. Так, нейротрофическое действие церебролизина было показано в эксперименте T. Tatebayashi и соавт. [2], когда при введении церебролизина взрослым крысам более чем в 2,5 раза по сравнению с группой контроля увеличивалось количество вновь образованных клеток в зубчатой извилине, а также улучшались показатели пространственной ориентировки. В исследовании B. Hutter-Paier и соавт. [7] на модели гистотоксической гипоксии в нейронах коры куриного эмбриона было выявлено, что церебролизин увеличивал пул основного нейронального цитоскелетного белка МАР-2 и защищал клетки от структурной деградации. Подобное защитное действие церебролизина на цитоскелет нейронов было подтверждено и в другом исследовании M. Schwab и соавт. [8], в котором действие препарата изучалось на модели фокальной ишемии у крыс, вызванной окклюзией средней мозговой артерии с последующей реперфузией. Церебролизин препятствовал развитию дегенеративных процессов и изменению содержания МАР-2 в гиппокампе, таламической и гипоталамической областях.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о позитивном влиянии церебролизина на динамику очага поражения головного мозга при ишемическом инсульте.