Синергетическая эффективность использования преформированных физических факторов и дупилумаба в терапии полипозного риносинусита

В соответствии с клиническими рекомендациями (2024) под полипозным риносинуситом (ПРС) понимается фенотип хронического риносинусита, который характеризуется гетерогенным с точки зрения этиологии и патогенеза хроническим воспалением слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП) с последующим ее ремоделированием, формированием и рецидивирующим ростом полипов, длящимся более 12 нед [1]. Распространенность ПРС, достигающая, по оценкам некоторых специалистов, уровня 4%, выраженная субъективная симптоматика, существенно снижающая качество жизни (КЖ) пациентов, а также зачастую тяжелое неконтролируемое течение данного заболевания делают проблему поиска эффективных методов лечения ПРС весьма актуальной [2—6].

Основные механизмы, способствующие развитию ПРС, до конца не определены. Группы исследователей сосредоточились на изучении роли эпителиальных клеток придаточных пазух носа, иммунной системы хозяина и патогенов в патогенезе назального полипоза [7]. Сторонники теории нарушенного эпителиального барьера придаточных пазух носа предполагают, что повышенное воздействие вдыхаемых патогенов, антигенов и частиц в условиях нерегулируемого иммунного ответа хозяина может способствовать хроническому воспалению. Результаты недавних молекулярных исследований позволили идентифицировать эндотипы ПРС на основе экспрессии цитокинов, что подразумевает множественные механизмы заболевания [8—10]. При ПРС доминирует эндотип, патогенетически связанный с иммунными и воспалительными реакциями 2-го типа, характеризующийся наличием эозинофилов в подэпителиальном слое слизистой оболочки и высокими уровнями IgE, IL-5 и IL-4/IL-13 в крови. Согласно данным, представленным W. Stevens и соавт., у 87% пациентов с ПРС наблюдается воспаление 2-го типа [11]. Применительно к воспалению 2-го типа разработаны новые лекарственные препараты из класса генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ), которые, блокируя действие IgE на тучные клетки и базофилы, интерлейкина IL-5 на эозинофилы и IL-4/IL-13 на множество клеток, имеют большие перспективы для лечения трудноизлечимого ПРС [12, 13]. Одним из первых препаратов ГИБТ, одобренных FDA для лечения ПРС в 2019 г. в США [14] и в 2020 г. в России [15], является дупилумаб, который представляет собой антитело против субъединицы IL-4Ra. Поскольку эта субъединица используется рецепторами IL-4 и IL-13, то действие дупилумаба блокирует активность обоих цитокинов (IL-4 и IL-13), являющихся ключевыми цитокинами в развитии T2-воспаления.

Возможности повышения эффективности мероприятий комплексной медицинской реабилитации, проводимых пациентам с ПРС, связаны с использованием физиотерапевтических технологий. Применение лечебных физических факторов на основе синдромно-патогенетического подхода оказывает воздействие на патогенетические механизмы заболевания, что сопровождается развитием пролонгированной ремиссии на фоне отсутствия побочного действия. В результате проведенных научных исследований и практического применения установлены факты достоверного повышения эффективности терапии пациентов с ПРС в условиях курсового использования переменного магнитного поля низкоинтенсивного лазера (НИЛИ), мезодиэнцефальной модуляции (МДМ-терапии) и др. [10, 12, 16—18].

Цель исследования — оценить клиническую эффективность комплексного использования низкоинтенсивной лазеротерапии и мезодиэнцефальной модуляции в сочетании с биологическим препаратом дупилумаб в терапии ПРС.

Исследование выполнено с включением 128 пациентов с ПРС в возрасте 42,7±0,63 года на базе отделения оториноларингологии челюстно-лицевой хирургии ФГБУ «Клиническая больница №1» Управления делами Президента Российской Федерации. Референсные значения получены у 27 практически здоровых лиц в возрасте 41,8±0,69 года.

Критерии включения в исследование: подтвержденный при эндоскопическом исследовании диагноз ПРС средней и тяжелой степени [19], неконтролируемое течение ПРС [20], возраст старше 18 лет, информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст моложе 18 лет, беременность или период лактации; опухолевые заболевания, непереносимость воздействия НИЛИ и МДМ, несогласие пациента на участие в исследовании.

Все пациенты, принявшие участие в исследовании, получали базовое лечение назонексом по 2 дозы 2 раза в день в сочетании с ежедневным двукратным промыванием слизистой оболочки полости носа [21, 22]. Методом простой фиксированной рандомизации всех пациентов разделили на 4 группы. Пациенты 1-й группы (контрольная, n=32) получали только базовую терапию. Пациентам 2-й группы (группа сравнения 1, n=32) дополнительно подкожно вводили препарат дупилумаб в дозе 300 мкг 1 раз в 2 нед. Пациентам 3-й группы (группа сравнения 2, n=32) на фоне введения дупилумаба проводили воздействие НИЛИ инфракрасного спектра (880—920 нм) с помощью аппарата АЗОР-2К-02 (ООО «АЗОР», Россия. Рег. уд. №ФСР 2009/0839 от 13.10.2009) со световодной насадкой, позволяющей направлять лазерное излучение в полость носа. Эндоназальную лазеротерапию необходимо проводить в импульсно-периодическом режиме, мощностью 10 мВт и длительностью 2—2,5 мин с каждой стороны. Курс НИЛИ включал 10 процедур.

Пациенты 4-й группы (основная группа, n=32) дополнительно к объему лечения пациентов 3-й группы получали МДМ-терапию, которую проводили, используя аппарат МДМ-2000/1 («ZAT a.s.», Чешская Республика. Рег. уд. №ФСЗ 2011/09144 от 24.02.2011). Осуществляли воздействие импульсными токами 1,0—1,2 мА с несущей частотой 10 000 Гц, с сагиттальным (лобно-затылочным) расположением электродов. Воздействие слабым электрическим сигналом на область головы воспринимается пациентом безболезненно (он ощущает только небольшое покалывание в области электродов). Предполагается, что при МДМ-терапии осуществляется изменение ряда регуляторных функций центральной нервной системы. Курс МДМ-терапии включал 10 процедур по 30 мин, проводимых ежедневно. Процедуру МДМ-терапии выполняли сразу после процедуры НИЛИ.

Оценка клинического состояния пациентов базировалась на данных компьютерной томографии (шкала Lund—Mackay), результатах эндоскопического исследования полипов полости носа (шкала Meltzer) и опросника по оценке качества жизни пациентов с ПРС (SNOT-22) [19, 23—25]. Для объективизации динамики состояния пациентов при применении синергетической терапии с помощью лазерного диагностического комплекса ЛАЗМА-МЦ (ООО «Научно-производственное предприятие «Лазма», Россия) оценивали параметры микроциркуляторно-тканевой системы (МТС) слизистой оболочки носа. Дополнительно у пациентов определяли вариабельность сердечного ритма (ВСР), характеризующую состояние вегетативной нервной системы (ВНС).

Оценку клинико-функционального статуса пациентов проводили дважды: до и через 1 мес после лечения.

Статистическую обработку первичных данных осуществляли с помощью параметрических и непараметрических методов оценки статистической значимости различий и с помощью пакета прикладных программ Statistica 12.6.

Полученные данные, представленные в табл. 1, убедительно демонстрируют факт тяжелого течения ПРС с утратой контроля над состоянием пациентов. Отмечается наличие множественных полипов, не только занимающих средний носовой ход, но и выходящих за его пределы (по шкале Meltzer — 5,8 балла). Значение назального полипоза по шкале Lund—Mackay (16,7 балла) свидетельствует о выраженном распространении патологического процесса и заметном снижении пневматизации ОНП, включая остиомеатальный комплекс. Суммарная оценка исходного уровня КЖ по опроснику SNOT-22 составила 48,7 балла, указывая на тот факт, что ПРС существенно затруднял жизнь пациентов и доставлял значительное беспокойство [26].

Таблица 1. Оценка исходного клинического состояния пациентов с полипозным риносинуситом

Примечание. * — статистически значимое отличие от группы здоровых при p<0,05. HF — спектр высокочастотных колебаний; LF — спектр низкочастотных колебаний; VLF— спектр очень низких частотных колебаний; IC — индекс централизации.

Особенности капиллярного кровотока в слизистой оболочке полости носа при ПРС (повышение показателя микроциркуляции на 62% (p<0,05), усиление шунтового звена в 2,4 раза, угнетение нутритивного объема на 35,3% (p<0,05), снижение параметров кислородного обмена на 32—36%, p<0,05) характеризуют собой вариант развития типового патологического нарушения микроциркуляции в виде застойной гиперемии. Гиперемическая форма расстройства МТС, согласно результатам исследования ряда авторов, характерна для ПРС, а ее основные патофизиологические проявления — следствие нейротонического механизма, проявляющегося в преобладании влияния парасимпатического отдела ВНС на гладкомышечные клетки [27—29].

О развитии вегетативной дисфункции с преобладанием парасимпатического типа регулирования свидетельствуют результаты оценки статистических и спектральных показателей ВСР. В частности, обращают на себя внимание повышенный уровень мощности высокочастотных колебаний (на 29,8%, p<0,05), низкий уровень индекса напряжения и индекса централизации (на 19,1 и 52,6% соответственно, p<0,05), а также сниженный показатель вегетативного баланса (на 25,5%, p<0,05).

Результаты применения разных схем терапии ПРС, представленные в табл. 2, свидетельствуют о достижении неодинаковой эффективности у пациентов исследуемых групп. Минимальные изменения в динамике оцениваемых показателей зафиксированы у пациентов контрольной группы. Под влиянием базового лечения не наблюдали улучшения со стороны клинических проявлений заболевания и суммарной оценки по SNOT-22. В отношении показателей МТС слизистой оболочки полости носа и ВСР отмечались умеренные изменения на уровне недостоверных тенденций.

Таблица 2. Динамика клинико-функционального состояния пациентов с полипозным риносинуситом при проведении синергетической терапии

Примечание. * — статистически значимое отличие от соответствующего показателя в исходном состоянии; # — статистически значимое отличие от соответствующего показателя контрольной группы. HF — спектр высокочастотных колебаний; LF — спектр низкочастотных колебаний; VLF— спектр очень низких частотных колебаний; IC — индекс централизации.

Клиническая эффективность у пациентов, получавших дупилумаб, проявилась положительной динамикой, зафиксированной в виде снижения оценок по шкалам Lund—Mackay и Meltzer на 5,2 и 2,0 балла соответственно. Суммарное значение SNOT-22 уменьшилось на 25,3 балла (p>0,05), что свидетельствует о выраженном улучшении КЖ пациентов. Изменение параметров МТС под влиянием ГИБТ носило менее выраженный по сравнению с клиническими проявлениями заболевания характер. Отмечены снижение показателя микроциркуляции (на 23,4%, p<0,05), показателя шунтирования (на 19%, p<0,05), прирост нутритивного объема кровотока (на 15,9%, p<0,05), а также увеличение активности кислородзависимых процессов (на 15—17%, p<0,05).

Дополнение дупилумаба курсовым применением НИЛИ (группа сравнения 2) способствовало усилению регресса основных клинико-функциональных проявлений ПРС. При этом максимальный результат отмечен у пациентов основной группы с комплексным использованием лечебных физических факторов (НИЛИ и МДМ) и дупилумаба. Комплексный характер применения преформированных физических факторов сопровождается развитием синергетического взаимодействия, что проявляется в виде потенцирующего клинического эффекта. В отношении параметров МТС слизистой оболочки полости носа также отмечена выраженная позитивная динамика, проявившаяся в нормализации ряда показателей, характеризующих тканевый кровоток, нутритивное звено микроциркуляции, уровень сатурации и скорость окислительного метаболизма. Динамика статистических и спектральных показателей ВСР у пациентов основной группы указывала на повышение активности симпатического отдела ВНС, что, на наш взгляд, связано с формированием адаптивной перестройки в системе вегетативной регуляции, направленной на увеличение функциональных резервов систем, обеспечивающих поддержание гомеостаза.

Для проведения интегральной оценки эффективности разных схем терапии ПРС нами использована технология корреляционной адаптометрии. Данный алгоритм, изначально предложенный для оценки напряжения регуляторных механизмов популяции при неблагоприятных воздействиях факторов среды обитания [30], позволяет оценить состояние устойчивого гомеостатического баланса с помощью пониженных параметров корреляционных зависимостей между детерминантами различных функциональных систем организма. Это становится возможным при наличии достаточного уровня функциональных резервов (ресурсов), расходование которых будет компенсировать любые отклонения параметров без существенного влияния на функциональную систему. В табл. 3 представлены результаты веса корреляционного графа (ВКГ) и средней адаптационной корреляции (САК), определяющих степень устойчивости гомеостатического состояния при изменении независимых переменных. Следует отметить, что снижение величин ВКГ и САК указывает на независимый характер изменений корреляционных пар, что является возможным в условиях роста резервных и адаптивных возможностей организма человека, определяющих в том числе высокий уровень КЖ пациентов.

Таблица 3. Вес корреляционного графа при применении разных схем лечения пациентов с полипозным риносинуситом

Примечание. ВКГ — вес корреляционного графа; САК — средняя адаптационная корреляция.

Согласно полученным результатам, наименьшие значения ВКГ и САК отмечены в основной группе на фоне синергетического действия преформированных физических факторов и дупилумаба. Реализация системного подхода на основе корреляционных плеяд позволяет объективизировать множество интегрированных локальных событий, характеризующих общие механизмы взаимодействия и раскрывающих качественную многомерность явлений. Структурными элементами данной системы выступают принципы реализации воздействий, технологии применения физических факторов, саногенетические и адаптационные механизмы, инициируемые применением физиотерапевтических методов, цель и конечный результат как системообразующий фактор. Синергетический характер взаимодействия проявился в формировании повышенной эффективности, достигаемой за счет взаимного влияния воздействующих факторов, интегрированных в полимодальную систему, направленную на реализацию повышенного клинического результата.

В целом результаты выполненного исследования позволяют сделать вывод о том, что курсовое комплексное использование низкоинтенсивного лазерного излучения и мезодиэнцефальной модуляции в сочетании с биологической терапией дупилумабом при полипозном риносинусите приводит к достижению высокого клинического результата, реализуемого на фоне нормализации параметров микроциркуляции и вагосимпатического баланса в системе автономной регуляции организма. Проведение интегральной оценки эффективности разных схем терапии на основе корреляционной адаптометрии позволило установить, что синергетический характер взаимодействия использованных преформированных физических факторов сопровождается увеличением функциональных резервов и адаптивных возможностей пациентов с полипозным риносинуситом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Пелишенко Т.Г.

Сбор и обработка данных — Корягин Ф.Н.

Статистический анализ данных — Корягин Ф.Н.

Написание текста — Корягин Ф.Н.

Редактирование — Пелишенко Т.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.