Биотехнологический подход к разработке новых средств лечения пациентов с остеоартритом

Идиопатический остеоартрит (ОА) определяют как возраст-зависимое социально значимое мультифакториальное хроническое дегенеративное заболевание с поражением крупных суставов, которым страдают более 500 млн человек во всем мире, что составляет около ¹/₂ всех случаев заболеваний опорно-двигательного аппарата. Наиболее часто при болезни поражается коленный сустав (КС). В связи с тем, что лечением пациентов с ОА занимаются врачи разных специальностей — интернисты, ревматологи, травматологи-ортопеды, несмотря на ограниченность спектра терапевтических опций, часть пациентов испытывают на себе отрицательное влияние различных подходов к определению истинных показаний к проведению хирургического лечения. В настоящее время группами и обществами по изучению ОА (OARSI, ESCEO и др.) не создано единого подхода к лечению таких пациентов [1]. Причем анализ экономической эффективности эндопротезирования (ЭП) тазобедренного сустава (ТБС) показал, что замена ТБС экономически эффективна только у пациентов с терминальной стадией ОА [2]. A. Moorhouse и G. Giddins (2018) делают акцент, что в данный момент отсутствуют объективные критерии показаний к ЭП при ОА [3]. В связи с этим расширение спектра терапевтических возможностей, в том числе за счет новых фармакологических подходов, например генной терапии, следует признать высокоактуальной задачей.

Препаратами выбора для лечения ОА сегодня являются средства, снижающие болевой синдром и отчасти воспаление. Хирургическое лечение — ЭП КС является операцией выбора при лечении далеко зашедших стадий ОА [4]. Однако, несмотря на удовлетворительный эффект операционного вмешательства, результаты артропластики КС далеко не всегда можно считать положительными. Медицинские и финансовые затраты системы здравоохранения на лечение и реабилитацию, а в первую очередь снижение качества жизни пациентов с дегенеративными заболеваниями суставов требуют анализа патогенеза заболевания и разработки новых подходов к его лечению.

Отдельного рассмотрения заслуживает вопрос о качестве жизни прооперированных пациентов. Наше исследование свидетельствует, что к исходу 5-летнего периода после ЭП КС в связи с ОА отличного и хорошего качества жизни можно ожидать лишь у 77% пациентов, удовлетворительного и неудовлетворительного — у 23% [5]. Отличное и хорошее качество жизни через 5 лет после артропластики КС у пациентов с коморбидностью достоверно не отличается от такового у пациентов без выраженной коморбидности (p>0,05). Достоверные отличия качества жизни после ЭКС имеются только при анализе результатов у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией.

Такая патология, прежде всего, включает метаболический синдром, при котором описана связь с развитием воспалительных изменений низкой интенсивности в тканях. Избыточная экспрессия провоспалительных цитокинов, дисбаланс синтеза факторов роста и транскрипционных факторов, сопровождающие вялотекущее воспаление, способствуют вовлечению в патологический процесс синовиальной оболочки и субхондральной кости. Указанные молекулы могут рассматриваться в качестве мишеней или, наоборот, терапевтических агентов при создании новых подходов к лечению ОА [6—9].

Большую часть воспалительного инфильтрата в синовиальных оболочках с выраженной воспалительной реакцией составили T-лимфоциты (CD3⁺), B-лимфоциты (CD20⁺), плазмоциты (CD138⁺) и M1-поляризованные макрофаги (CD68⁺), однако в случае умеренной и низкой инфильтрации основной пул клеток представлен M1 (CD68⁺) и M2 (CD163⁺) гистиоцитами.

Спектр клеток иммунной системы, участвующих в воспалительном процессе при прогрессировании ОА, по данным морфологического исследования, требует поиска универсальных противовоспалительных факторов, позволяющих снизить экспрессию клеточных неспецифичных цитокинов, ответственных за рекрутинг клеток и вовлечение в процесс различных структур сустава.

Одним из инновационных подходов к коррекции идиопатического ОА, а следовательно, пролонгирования «терапевтической» стадии заболевания рассматривается генная (генно-клеточная) терапия. Ее принцип заключается в доставке терапевтических генов или модифицированных клеток с использованием вирусных и невирусных систем, векторов, в суставную щель с целью разрыва звеньев патогенеза: уменьшения локального воспаления и восстановления хряща. Реципиентным трансдуцируемым тканевым ложем, а следовательно, и «биореактором» по синтезу белка на основе трансгена при этом являются богато васкуляризированные структуры синовиальной оболочки. Известно, что в ее состав, помимо канонических фибробластов/фиброцитов, входят и синовиоциты типов A и B. Первые являются особым образом интегрированными в матрикс гистиоцитами, вторые — клетками фибробластичекого ряда, специализированными на синтезе особых компонентов синовиальной жидкости. Важно, что оба эти типа клеток хорошо подвергаются вирусной трансдукции, являются вполне биодоступными.

В качестве терапевтических генов могут являться ДНК, кодирующие цитокины: IL-1RA (антогонист рецептора интерлейкина-1), IL-36RA (антогонист рецептора интерлейкина-36), IL-10 (интерлейкин-10), факторы роста, включая тромбоцитарные факторы роста (TGF-β1), инсулиноподобные факторы роста (IGF-1), костные морфогенетические белки (BMPs), факторы роста фибробластов (FGF-2, FGF-18) и транскрипционные факторы: SOX9, HIF, STAT3. Провоспалительные цитокины в патогенезе заболевания обусловливают привлечение в хрящ и синовиальную оболочку иммунных клеток, способствуют усилению синтеза матриксных металлопротеиназ, разрушению матрикса хряща и его деградации. Ингибирование сигнальных путей данных цитокинов с помощью локальной доставки их антагонистов (IL-1RA, IL-36RA) позволяет предотвратить эти процессы. IL-10, являясь прямым противовоспалительным цитокином, модулирует воспалительный ответ клеток иммунной системы, смещает его в сторону Th2 клеточного иммунитета. Факторы роста и транскрипционные факторы обладают плейотропным эффектом на хондро- и синовиоциты. Тромбоцитарный фактор роста-β (TGF-β1) в качестве анаболического фактора способствует синтезу протеогликанов и коллагена, ингибирует эффект IL-1 и предотвращает активацию металлопротеиназ. Фактор роста фибробластов-2 (FGF-2) матрикса хряща уменьшает активность протеиназ и влияет на его восстановление. Другими терапевтическими мишенями являются транскрипционные факторы (ТФ). ТФ — это белки, связывающиеся с ДНК и регулирующие экспрессию целевых генов. Наиболее важными являются SOX9, HIF, STAT3. Нарушение их экспрессии приводит к дисбалансу процессов синтеза и разрушения межклеточного вещества, апоптозу хондроцитов и дегенерации хряща. Применение SOX9 в качестве терапевтического агента вызывает наибольший интерес. Ряд авторов отмечают, что уровень его экспрессии снижен у больных ОА по сравнению со здоровыми людьми, что может свидетельствовать о его роли в патогенезе заболевания. За счет повышения регуляции SOX9 in vitro были выявлены уменьшение экспрессии интерлейкина-1ß (IL-1ß), увеличение синтеза коллагена II типа, а также замедление прогрессирования заболевания на животной модели ОА.

Следовательно, воспаление низкой интенсивности при ОА не только свидетельствует о его роли в прогрессировании заболевания, но и может быть удобной мишенью для разрыва патоморфогенеза этого заболевания. Гетероморфность и, возможно, гетерогенность ОА могут предполагать выработку различных лечебных стратегий на терапевтическом этапе болезни. Воздействие на несколько звеньев патоморфогенеза за счет одновременной локальной доставки двух терапевтических молекул и более с использованием генных (генно-клеточных) технологий в перспективе позволит замедлить течение ОА, предотвратить разрушение хряща и уменьшить болевой синдром, способствуя повышению качества жизни пациентов.

Источник финансирования: авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Source of funding: this study was not supported by any external sources of funding.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Все авторы подтверждают соответствие своего авторства согласно международным критериям ICMJE.