Введение
На сегодняшний день проблема снижения инвалидизации от онкологических заболеваний имеет особую актуальность. Так, в 2020 г. в Российской Федерации было выявлено около 556 тыс. новых случаев злокачественных новообразований, из-за которых не менее 200 тыс. людей будут признаны инвалидами по онкологическому заболеванию [1]. Важно отметить, что не все из них будут иметь тяжелую инвалидность из-за диагноза и лечения — инвалиды I группы составят порядка одной трети. Качество жизни пациентов будет зависеть не только от эффективности лечения, но и от степени истощенности организма, тяжести сопутствующих патологий, качества симптоматической терапии. Онкологические заболевания рассматриваются как хронические, а не как острые заболевания, что требует пожизненного сопровождения пациента. Большинство пациентов, в том числе находящиеся в ремиссии, имеют нарушения физических и когнитивных функций из-за проводимого лечения и проявлений основного заболевания [2].
Несмотря на обширный список побочных эффектов от противоопухолевой терапии, большинство пациентов не получают наблюдения и профилактических вмешательств, необходимых для коррекции клинически значимых последствий для организма.
Внедрение новых методов диагностики и лечения, сделав укрепление здоровья в долгосрочном периоде основной целью лечения, позволило улучшить прогнозы и снизить летальность среди онкологических пациентов [3]. Этот вопрос является актуальным во всем мире — в феврале 2017 г. Всемирная организация здравоохранения объявила о необходимости реализации программы «Реабилитация 2030» в связи с растущей неудовлетворенной потребностью в реабилитации в мире [4]. Принимая во внимание все негативные аспекты, связанные со злокачественными новообразованиями, область онкологии была определена как одна из наиболее приоритетных в рамках разработки программ реабилитации [5].
Проблема необходимости создания программы реабилитации после онкологического лечения соотносится с современными тенденциями в здравоохранении, диктующими развитие такой медицинской модели, для которой одно лишь устранение заболевания оказывается недостаточным. Персонализированный подход подразумевает не только лечение с опорой на индивидуальные особенности организма, но и ориентирование всего процесса оказания помощи на биопсихосоциальную модель [6]. Это означает, что помимо устранения патологического процесса требуется работа над восстановлением утраченных функций организма, над нормализацией психологического здоровья, социальной и профессиональной адаптаций пациентов [7].
Таким образом, на сегодняшний день появилась потребность в создании и внедрении в клиническую практику комплекса реабилитационных мероприятий, направленных на повышение качества жизни пациентов.
Цель исследования — анализ эффективности использования комплексных программ реабилитации пациентов с меланомой кожи, получающих иммунотерапию.
Материал и методы
В проспективное исследование включены 109 пациентов с метастатической меланомой кожи. Исследование проводилось на базе отделения противоопухолевой лекарственной терапии клинической больницы №1 АО «Группа компаний «МЕДСИ».
Критерии включения пациентов в исследование: метастатическая меланома кожи, возраст от 26 до 88 лет, предшествующая иммунотерапия анти-PD1-ингибитором пембролизумабом (в дозе 200 мг внутривенно капельно 1 раз в 21 день) в период с 2019 по 2022 г., оценка по шкале ECOG 0—3 балла, отсутствие сопутствующей медикаментозной терапии, устное согласие пациента.
Пациенты были рандомизированы методом конвертов на две группы: контрольная группа (n=55) состояла из пациентов, получавших пембролизумаб без применения в составе лечения реабилитационных программ и сопроводительной медикаментозной поддержки; пациентам основной группы (n=54) помимо лекарственной терапии проводились комплексные реабилитационные мероприятия, включающие в себя:
1) нутриционную поддержку: диету с высоким содержанием белка (1,5—2 г/кг массы тела в сутки, энергетическая ценность 25—30 ккал/кг в сутки), ограничение высокоуглеводистых продуктов питания, высокое содержание клетчатки и низкое содержание соли в рационе, прием БАД с омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами (капсулы «КардиоАктив Омега» («Эвалар», Россия) 1 раз в день во время еды, курс 30 дней), контроль соблюдения питьевого режима (30 мл/кг массы тела в сутки чистой питьевой воды);
2) процедуры лечебной физической культуры: дыхательные и аэробные упражнения низкой интенсивности, включающие в себя дыхательную гимнастику по методике К.П. Бутейко, 2 раза в неделю); непрерывную ходьбу на беговой дорожке (скорость 1 км/ч, угол наклона 0°) длительностью 5—20 мин 3 раза в неделю, курс 12 нед;
3) применение метода общей магнитотерапии на аппарате «Магнитотурботрон» («Мадин», Россия), терапевтический эффект которого связан с усилением регенеративных и иммунных процессов, повышением функциональной активности центров вегетативной регуляции в организме [8]; курс включал в себя 20 процедур, проводимых 3 раза в неделю в режиме максимальной индукции магнитного поля 1,8 мТл с частотой 100 Гц, прямым направлением вращения, длительностью цикла 60 с; продолжительность воздействия варьировала от 10 до 15 мин;
4) также для коррекции психологического статуса пациентам проводились групповые и индивидуальные сеансы психотерапии.
Основная и контрольная группы сопоставимы по полу, возрасту и стадии заболевания. В табл. 1 приведены демографические и клинико-морфологические характеристики пациентов.
Таблица 1. Демографические и клинико-морфологические характеристики пациентов
| Характеристика | Основная группа (n=54) | Контрольная группа (n=55) |
| Пол, n (%) | ||
| мужчины | 26 (48,1) | 24 (43,6) |
| женщины | 28 (51,9) | 31 (56,4) |
| Медиана возраста, годы | 55,5 | 58,5 |
| Стадия заболевания на момент постановки диагноза, n (%) | ||
| I | 36 (66,7) | 32 (58,2) |
| II | 4 (7,4) | 2 (3,6) |
| III | 14 (25,9) | 20 (36,4) |
| IV | 0 | 1 (1,8) |
| Баллы по шкале ECOG, n (%) | ||
| 0 | 3 (5,6) | 5 (9,1) |
| 1 | 39 (72,2) | 42 (76,4) |
| ≥2 | 12 (22,2) | 8 (14,5) |
| Критерий T, n (%) | ||
| Tx | 4 (7,4) | 1 (1,8) |
| T1 | 7 (12,9) | 5 (9,1) |
| T2 | 9 (16,7) | 10 (18,2) |
| T3 | 13 (24,1) | 15 (27,3) |
| T4 | 21 (38,9) | 24 (43,6) |
| Критерий N, n (%) | ||
| N0 | 33 (61,1) | 30 (54,5) |
| N1 | 8 (14,8) | 10 (18,2) |
| N2 | 5 (9,3) | 6 (10,9) |
| N3 | 1 (1,9) | 0 |
| Nx | 7 (12,9) | 9 (16,4) |
| Критерий M, n (%) | ||
| M0 | 46 (85,2) | 51 (92,7) |
| M1 | 8 (14,8) | 4 (7,3) |
В контрольной группе наблюдалось больше пациентов с неблагоприятным критерием распространенности T4 (43,6% против 38,9%). У пациентов основной группы чаще наблюдалось наличие метастазов в отдаленных органах и тканях (14,8% против 7,3%). Оценка 1 балл по шкале ECOG на момент начала исследования в контрольной группе встречалась несколько чаще, чем в основной группе (76,4% против 72,2%).
В табл. 2 представлено распределение больных меланомой кожи по гистологическому варианту строения опухоли. Пигментный вариант строения в основной и контрольной группах преобладал (53,7 и 56,4% соответственно).
Таблица 2. Распределение больных меланомой по гистологическому варианту строения опухоли
| Вариант строения, n (%) | Основная группа (n=54) | Контрольная группа (n=55) |
| Эпителиоодноклеточный | 8 (14,8) | 9 (16,4) |
| Смешанный | 1 (1,9) | 1 (1,8) |
| Пигментный | 29 (53,7) | 31 (56,4) |
| Беспигментный | 10 (18,5) | 8 (14,5) |
До начала исследования все пациенты прошли обследование, включающее компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости, органов малого таза с внутривенным контрастированием. Оценка эффективности иммунотерапии проводилась в соответствии с критериями iRECIST 1.1 каждые 6 курсов лечения или при признаках клинического прогрессирования. Оценка токсичности пембролизумаба проводилась согласно критериям CTCAE (версия 5.0, 2017 г.). Для изучения качества жизни использовалась русская версия опросника EORTC QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire Core 30). Опросник включает в себя 30 вопросов, охватывающих 9 шкал симптомов, 5 шкал оценки функционирования (физического, эмоционального, ролевого, социального и когнитивного) и общие шкалы оценки здоровья и качества жизни. Сбор данных проводился методом анкетирования.
Статистический анализ полученных данных проводился с помощью пакета программ SPSS Statistics 21.0. Для проверки значимости различий применялся критерий Стьюдента. Для критериев с нормальным распределением данные представлены как медиана ± стандартное отклонение. Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Медиана наблюдения за пациентами составляла 20 нед в основной группе и 19 нед в контрольной группе.
Характеристика ответов на терапию представлена в табл. 3. Число проведенных курсов в основной и контрольной группах сопоставимо (6 против 6). Стабилизация заболевания достигнута у 21 (38,9%) пациента основной группы и у 23 (41,8%) пациентов контрольной группы; частота случаев прогрессирования заболевания в обеих группах сопоставима: 10 (18,5%) случаев в основной группе и 12 (21,8%) случаев в контрольной группе. Различия в группах оценены как статистически незначимые (p>0,05).
Таблица 3. Характеристика ответов на иммунотерапию
| Ответ на терапию, n (%) | Основная группа (n=54) | Контрольная группа (n=55) |
| Полный ответ | 8 (14,8) | 4 (7,3) |
| Частичный ответ | 15 (27,8) | 16 (29,1) |
| Стабилизация | 21 (38,9) | 23 (41,8) |
| Прогрессирование | 10 (18,5) | 12 (21,8) |
Оценка нежелательных явлений. Нежелательные явления во время и по окончании иммунотерапии были выявлены у 39 (72,2%) пациентов основной группы и у 46 (83,6%) пациентов контрольной группы. Все зарегистрированные нежелательные явления относились к I—II степени выраженности по критериям CTCAE 5.0. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями были астенические проявления, расстройства желудочно-кишечного тракта (диарея, боль в животе, метеоризм), лабораторно подтвержденный гипотиреоз. Серьезных нежелательных явлений (IV степени выраженности по CTCAE 5.0) в период исследования обнаружено не было. Частота возникновений нежелательных явлений на фоне иммунотерапии представлена в табл. 4. Таким образом, как видно из табл. 4, проведенная реабилитация снизила частоту иммуноопосредованных нежелательных явлений на 11,4%.
Таблица 4. Частота нежелательных явлений на фоне иммунотерапии
| Нежелательное явление, n (%) | Основная группа (n=54) | Контрольная группа (n=55) |
| Любое | 39 (72,2) | 46 (83,6) |
| Астения | 28 (51,9) | 40 (72,7) |
| Диарея | 12 (22,2) | 15 (27,3) |
| Боль и вздутие живота | 6 (11,1) | 5 (9,1) |
| Гипотиреоз | 11 (20,4) | 8 (14,5) |
| Головная боль, головокружения | 7 (12,9) | 18 (32,7) |
| Тошнота | 4 (7,4) | 3 (5,5) |
Оценка качества жизни. Сравнительная оценка качества жизни пациентов по окончании лечения показана в табл. 5. Анализ полученных данных свидетельствует о статистически значимых различиях между группами по показателю общего состояния здоровья. Также у пациентов основной группы наблюдалась положительная динамика по симптоматическим шкалам, однако статистически достоверных различий с контрольной группой выявлено не было.
Таблица 5. Оценка качества жизни пациентов (EORTC QLQ-C3)
| Параметры | Основная группа (n=54) | Контрольная группа (n=55) |
| Общее состояние здоровья | 83,4±7,2* | 61,3±9,9 |
| Физическое функционирование | 85,2±8,7 | 84,7±6,1 |
| Эмоциональное функционирование | 85,4±5,7 | 87,2±4,2 |
| Ролевое функционирование | 92,1±6,2 | 92,3±6,4 |
| Когнитивное функционирование | 86,8±9,3 | 83,2±10,1 |
| Социальное функционирование | 85,9±7,3 | 86,2±8,5 |
| Слабость | 16,2±4,1 | 22,7±4,9 |
| Боль | 7,5±2,7 | 8,3±2,2 |
| Одышка | 3,6±4,2 | 3,4±5,3 |
| Нарушение сна | 4,7±3,2 | 6,1±3,7 |
| Тошнота и рвота | 1,1±2,1 | 2,1±3,4 |
| Потеря аппетита | 12,6±4,4 | 15,6±2,7 |
| Запор | 6,1±2,7 | 4,8±3,2 |
| Диарея | 9,7±3,9 | 10,8±3,4 |
Примечание. * — статистически значимые различия (p<0,05).
Заключение
Результаты проведенного проспективного исследования демонстрируют эффективность внедрения программ мультидисциплинарной реабилитации в иммунотерапию пациентов с меланомой кожи, однако одним из наиболее актуальных вопросов остается необходимость разработки алгоритмов назначения реабилитационных процедур в соответствии со спецификой течения патологического процесса и типом проводимой противоопухолевой терапии. Дальнейшие исследования в этой области помогут значительно снизить количество осложнений и улучшить качество жизни таких пациентов.
Участие авторов: концепция и дизайн — М.О. Сенчилов; сбор и обработка материала — А.С. Мочалова, М.О. Сенчилов; статистическая обработка данных — М.О. Сенчилов; написание текста — А.С. Мочалова, Е.С. Конева, М.О. Сенчилов; редактирование — Е.С. Конева, М.О. Сенчилов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.