Под дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП) принято понимать хроническую прогрессирующую форму цереброваскулярной патологии, характеризующуюся развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга и проявляющуюся комплексом неврологических и нейропсихологических нарушений [1, 2]. Реальные показатели распространенности и заболеваемости ДЭП остаются неизвестными. По данным зарубежных авторов, умеренные и выраженные когнитивные нарушения цереброваскулярной природы, которые могут служить эквивалентом ДЭП, выявляются у 16,5% лиц старше 60 лет [1, 3, 4]. По данным аутопсии те или иные сосудистые изменения, чаще всего микроваскулярной природы, обнаруживаются примерно у ⅓ пожилых лиц, что может соответствовать реальной распространенности ДЭП в этой возрастной группе [1, 5]. Патогенетические основы развития острых и хронических ишемических нарушений мозгового кровообращения возникают в результате несоответствия между потреб-ностью мозга в кислороде и количеством энергетических субстратов, доставляемых кровью, с одной стороны, и резким снижением церебральной перфузии, сочетающейся с недостаточными компенсаторными возможностями коллатерального кровообращения, — с другой. Во многом развитие цереброваскулярной недостаточности определяется формированием микро- и макроангиопатий, приводящих к метаболическим и гемодинамическим нарушениям. Диффузное поражение мелких артерий больных хроническими формами недостаточности мозгового кровообращения сопровождается широким спектром изменений в головном мозге [6, 7]. Ведущее значение в развитии процессов ишемического повреждения ткани мозга имеет недостаточность трофического обеспечения [8—10]. Естественной защитной реакцией мозга в первые минуты ишемии служит синтез трофических факторов и рецепторов к ним. При быстрой и активной экспрессии генов, кодирующих нейротрофины, ишемия мозга может длительно не приводить к инфарктным изменениям. В случае же формирования ишемического повреждения высокий уровень трофических факторов обеспечивает регресс неврологического дефицита даже при сохранении морфологического дефекта, вызвавшего его. Мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) оказывает уникальное действие на центральную нервную систему (ЦНС), стимулируя в нейронах репаративные процессы, повышая синаптическую пластичность и устойчивость клеток ЦНС к повреждающим агентам [11]. В связи с низкой проникающей способностью BDNF через гематоэнцефалический барьер вполне рациональным является изучение факторов, стимулирующих его синтез в головном мозге [12]. По мнению многих исследователей [13—15], цилиарный нейротрофический фактор (ciliary neurotrophic factor, CNTF) играет важную роль в патогенезе различных заболеваний, в частности болезней Альцгеймера, Паркинсона и хореи Гентингтона. На экспериментальных моделях продемонстрированы успешные попытки использования CNTF в качестве нейропротективной терапии.

Оправдан поиск эффективных и безопасных методов лечения ДЭП. Этиотропная терапия зависит от факторов риска, вызывающих заболевание. Патогенетическими средствами лечения ДЭП являются вазоактивные препараты, ноотропы, на коррекцию когнитивных нарушений направлены холинергические препараты. Природные лечебные факторы также занимают важное место в реабилитации пациентов с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения, что связано с их направленностью на повышение адаптационных возможностей организма, дифференцированным воздействием на различные звенья патогенеза заболевания, а также эффективностью [6, 16]. Санаторно-курортное лечение оказывает не только непос-редственный лечебный, но и вторичный профилактический эффект, способствует развитию компенсаторно-приспособительных и вегетативно-трофических процессов, улучшению двигательной функции больных [6, 16, 17]. Однако в доступной литературе не представлено данных о влиянии бальнеогрязелечения на когнитивные функции и содержание нейротрофических факторов пациентов с ДЭП.

Цель исследования — оценить эффективность бальнеогрязелечения на курорте «Ключи» в комплексной терапии пациентов с ДЭП на основании изучения динамики нейропсихологического статуса и количественного содержания BDNF, CNTF в периферической крови.

Исследование было открытым, рандомизированным, наблюдательным, одноцентровым, проспективным, выборочным, контролируемым. Дизайн включал проведение клинико-неврологического исследования, психометрического тестирования и опре-деление нейротрофинов у пациентов с ДЭП в 2 этапа: при поступлении на лечение (в 1—2-й день) и после курса бальнеогрязетерапии (на 13—14-й день).

Критериями включения в основную группу наблюдения пациентов с ДЭП были следующие: наличие факторов риска развития сосудистых церебральных нарушений (артериальная гипертензия I—II степени и/или атеросклероз брахиоцефальных артерий), субъективные признаки когнитивных нарушений в виде жалоб на снижение памяти, информированное согласие пациента на участие в исследовании. Артериальная гипертензия была верифицирована в ходе планового суточного мониторирования артериального давления с помощью носимого кардиорегистратора Кардиотехника-04-АД-3 (М) (производитель ЗАО «Инкарт», Россия). Для верификации атеросклероза брахиоцефальных артерий всем пациентам проводили ультразвуковое дуплексное сканирование с помощью ультразвукового сканера Logiq 7 с использованием линейных датчиков 7,5 и 2,5 МГц (производитель «General Electric Healthcare», Китай по лицензии США).

Критериями исключения являлись: соматические заболевания в стадии декомпенсации, мозговые инсульты в анамнезе, злокачественные новообразования (в том числе в анамнезе), аутоиммунные и эндокринные заболевания, инфаркт миокарда в течение последних 6 мес, инфекционная патология в острой фазе.

В контрольную группу вошли 20 относительно здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту пациентам основной группы, не имеющих цереброваскулярной патологии на момент исследования и жалоб на снижение памяти.

Набор пациентов в исследование осуществляли из лиц, находившихся на санаторно-курортном лечении на курорте «Ключи», расположенном в Суксунском районе Пермского края. Все пациенты групп наблюдения, будучи обследованы на курорте, получали базисную терапию, компенсирующую факторы риска, в частности принимали антиагрегантную терапию, и большинство обследованных (n=58) — антигипертензивные препараты, что позволило нам провести бальнеогрязелечение.

Набор пациентов в исследование проводили с 2014 по 2017 г.

Комплекс обследования включал клинико-неврологическое исследование, психометрическое тестирование и анализ периферической крови на количественное содержание нейротрофических факторов. Для определения содержания нейротрофинов производили забор 5 мл венозной крови натощак утром стандартным доступом.

Конечными точками исследования были показатели когнитивных функций и содержание нейротрофических факторов в крови при поступлении, а также их изменение на фоне проведенного лечения.

Дополнительно была исследована динамика изменений аффективных шкал.

Дизайн исследования включал проведение комплексного обследования 72 пациентов (основная группа) с ДЭП в 2 этапа. На первом этапе проводили сравнительный анализ основной группы наблюдения пациентов с ДЭП и группы из 20 относительно здоровых лиц без признаков сосудистого поражения головного мозга (группа контроля) до лечения для оценки результатов входного первичного тестирования. Рандомизацию пациентов в группы наблюдения проводили случайным методом. Сформированные группы являлись исходно сопоставимыми по всем клинико-неврологическим признакам. На втором этапе проводили сравнительный анализ групп в динамике до и после терапии, оценивали эффективность применяемых методов санаторно-курортного лечения.

Участники основной группы наблюдения по методу предпринятого лечения были разделены еще на три группы. В 1-ю группу вошли 29 пациентов, которые получали бальнеотерапию с использованием общих сероводородных ванн (7 процедур) с концентрацией H₂S 60—120 мг/л, температурой 36 °C, продолжительностью 8—10 мин, грязевые аппликации № 7, массаж № 8, лечебную гимнастику (ЛГ) ежедневно. Во 2-ю группу были включены 32 пациента, которые получали бальнеотерапию с использованием общих хлоридных натриевых бромных ванн (7 процедур), минерализацией 6—12 г/л, температурой 36 °C, продолжительностью 8—10 мин, аппликации иловой сульфидной грязи (7 процедур), массаж № 8, ЛГ ежедневно. В 3-ю группу вошли 11 пациентов с ДЭП, которые находились на курорте «Ключи» без бальнеогрязелечения. Группы статистически не различались по возрастно-половому составу, выраженности когнитивной патологии.

Пациентам проведено психометрическое тестирование с использованием шкалы депрессии Центра эпидемиологических исследований (CES-D) [18], теста реактивной и личностной тревожности Спилбергера—Ханина [19], краткой шкалы изучения когнитивного статуса (Mini Mental State Examination, MMSE) [20], Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСА) [21], батареи лобной дисфункции (Frontal assessment battery, FAB) [22]. Для определения BDNF, CNTF использовали «сэндвич»-метод иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы «Clone Cloude Corp» (США).

Работа выполнена в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». Протокол диссертационного исследования был одобрен комитетом по этике Пермского государственного медицинского университета им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России (протокол № 24 от 27.09.14).

Статистическую обработку результатов проводили на IBM PC с помощью интегрированного пакета для статистического анализа Statistica v.6. Данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха. Проведенная оценка исходных данных по виду распределения не позволила использовать параметрические методы исследования, так как не все сравниваемые группы имели нормальное распределение данных. Для сравнения независимых выборок непараметрических данных использовали критерий Манна—Уитни, для сравнения показателей до и после лечения — критерий Вилкоксона. При исследовании корреляционной зависимости использовали коэффициент Спирмена ®. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Объектом исследования послужили 72 человека с ДЭП (основная группа), находившихся на санаторно-курортном лечении на курорте «Ключи», расположенном в Суксунском районе Пермского края, и 20 относительно здоровых лиц (контрольная группа), сопоставимых с основной группой по полу и возрасту, не имеющих ДЭП.

При первом визите пациенты предъявляли жалобы на снижение памяти (100%), настроения (74%), шум в голове (22%), головные боли (54%), нарушение координации движений (38%). При объективном обследовании выявлены нарушение конвергенции (12%), симптомы орального автоматизма (68%), легкая пирамидная недостаточность (28%), нарушение координации движений (28%), амиостатический синдром (18%). Среднее значение по шкале NIHSS до лечения в группе пациентов с ДЭП составило 3 (1,25; 4,75) балла, степень инвалидизации по шкале Бартел — 95,25 (93,25; 97,0) балла (в группе контроля 98 (97,25; 99,0) баллов; р=0,045). Анализ состояния эмоционально-личностной сферы больных ДЭП по шкале CES-D продемонстрировал субклиническую депрессию, средний показатель составил 18 (14; 22) баллов, что соответствует легкой степени (субдепрессия) и достоверно (р<0,05) превышает аналогичный показатель в группе контроля 16 (9; 21) баллов. Показатели ситуативной и личностной тревожности по тесту Спилбергера—Ханина составили 45 (36; 53,75) и 46 (40; 52) баллов соответственно, что свидетельствует о высоком уровне и статистически (р<0,05) превышает значения группы контроля — 34 (30; 39) и 41,75 (36; 44) балла соответственно. Тестирование когнитивных функций по шкале ММSE выявило снижение балльной оценки до 26 (24; 27), это соответствует преддементным когнитивным нарушениям, что достоверно (р<0,01) меньше, чем у лиц группы контроля — 28,5 (28; 29) балла. По шкале МоСА также были выявлены когнитивные нарушения, показатель составил 23 (22; 24) балла, что также достоверно ниже (р<0,05), чем в группе контроля — 28 (27; 29) баллов. По FAB в группе пациентов с ДЭП было выявлено снижение среднего показателя до 15 (14; 15) баллов, у здоровых лиц — 17 (16; 18) (р=0,03). При ран-жировании результатов шкалы MMSE у 58 пациентов основной группы имели место додементные когнитивные нарушения, у 13 человек выявлена деменция легкой степени выраженности, у 2 — умеренной степени. Количественное содержание BDNF у пациентов с ДЭП составило 3,75 (2; 5) нг/мл, что значительно (р<0,05) ниже, чем в контрольной группе — 7,25 (2,25; 10) нг/мл. Концентрация CNTF в сыворотке крови была 450 (375; 625) пг/мл, что статистически не отличалось от показателей в контрольной группе — 500 (350; 875) пг/мл. При распределении по группам статистических различий по показателям до лечения получено не было.

После проведения курса бальнеотерапии у пациентов 1-й группы когнитивные функции по FAB, состояние тревоги и депрессии по шкалам статистически значимо не изменились. Однако достоверно (р<0,05) улучшились показатели когнитивной сферы по MMSE — с 25,0 (24,0; 27,0) до 28,0 (27,0; 29,0) балла и по МоСА — с 23,0 (22,0; 24,0) до 26,5 (24,0; 28,0) балла, повысился уровень BDNF в периферической крови с 3,5 (2,25; 5,25) до 4,5 (2,25; 6,25) нг/мл. Анализ уровня CNTF в периферической крови у пациентов до и после лечения (р=0,1) не выявил статистически значимых изменений.

У пациентов 2-й группы достигнута наибольшая результативность. У них заметно уменьшился уровень ситуативной и личностной тревожности по тесту Спилбергера—Ханина: с 45,0 (38,0; 54,0) до 41,0 (35,0; 47,0) (p=0,01) и с 47,0 (44,0; 51,0) до 45,0 (41,0; 50,0) балла (p=0,01) соответственно. Произошли улучшения в когнитивной сфере, показатель по шкале MMSE вырос с 26,0 (24,0; 27,0) до 28,0 (26,0; 29,0) баллов (p=0,02). Уровень BDNF в периферической крови повысился с 4,00 (2,5; 5,25) до 5,25 (2,75; 7,0) нг/мл (p=0,02), достоверно снизился уровень CNTF (p=0,04).

У пациентов 3-й группы статистически значимых изменений исследуемых показателей выявлено не было.

После санаторно-курортного лечения у пациентов, принимавших бальнеотерапию с использованием сероводородных и хлоридных натриевых бромных ванн, грязевых аппликаций, произошло уменьшение всех субъективных жалоб. Улучшение памяти отметили 80% пациентов 1-й группы и 74% больных 2-й группы, что существенно выше по сравнению с обследуемыми 3-й группы (22%; р<0,001), не принимавших бальнеогрязелечение курортными факторами.

Нежелательных явлений при проведении курсов лечения на курорте «Ключи» в группах наблюдения зафиксировано не было.

Резюме основного результата исследования

Показано, что 14-дневный курс бальнеогрязелечения с использованием как сероводородных, так и хлоридных натриевых бромных ванн курорта «Ключи» улучшает когнитивные функции пациентов и увеличивает количественное содержание BDNF в периферической крови. Наряду с этим в работе продемонстрировано, что применение хлоридных натриевых бромных ванн оказывает наиболее существенное влияние на уровень тревожности и снижает уровень CNTF у пациентов с ДЭП.

Сравнительный анализ терапевтической эффективности методик лечения ДЭП показал высокую эффективность укороченных 14-дневных курсов бальнеогрязелечения с использованием как сероводородных, так и хлоридных натриевых бром-ных ванн в комплексе с иловыми сульфидными грязями, ЛГ и массажем. Применение сероводородных и хлоридных натриевых бромных ванн оказывает непосредственное воздействие на нейрорепаративные и нейропротективные функции у пациентов с ДЭП, улучшает их субъективное состо-яние и когнитивные функции, увеличивая количественное содержание BDNF в крови. Однако наиболее существенные результаты у пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью нами отмечены при применении комплексного санаторно-курортного лечения с хлоридными натриевыми бромными ваннами, которое оказывает дополнительное влияние на уровень тревожности, когнитивные функции и уровень CNTF, снижение которого свидетельствует о замедлении нейродегенеративных процессов.

Полученные результаты эффективного применения сероводородных и хлоридных натриевых бромных ванн у пациентов с I—II стадией ДЭП для улучшения когнитивных функций и процессов нейротрофогенеза можно интерполировать на санаторно-курортные организации, имеющие данные природные лечебные факторы. В то же время исследование проведено при использовании лечебных факторов курорта «Ключи», уникальность которых продемонстрирована в предыдущих исследованиях.

Развитие хронической цереброваскулярной недостаточности у пациентов с ДЭП сопровождается широким спектром изменений в головном мозге. Ведущее значение в развитии процессов ишемического повреждения ткани мозга имеют недостаточность трофического обеспечения и участие в репаративных процессах нейротрофических факторов. В доступной литературе нами не найдено данных о влиянии бальнеогрязелечения на когнитивные функции и содержание нейротрофических факторов пациентов с ДЭП, что и обусловило проведение данного научного исследования. Полученные нами данные можно интерпретировать следующим образом: курс санаторно-курортного лечения с использованием лечебной грязи и минеральных вод (сероводородных и хлоридных натриевых бромных) является системным процессом, ориентированным на активацию неспецифических сил организма и целостное оздоровление, в основе своей базирующимся на положениях адаптационной медицины. Бальнеогрязевая терапия оказывает непосредственное влияние на нейрогенез, усиливая репаративные, нейропротективные процессы и нейропластичность, что проявляется улучшением когнитивного статуса пациента, повышением концентрации BDNF в периферической крови.

Источник финансирования. Научная работа и публикация статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования: Е.В. Владимирский, Ю.В. Каракулова; сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста: С.В. Цепилов; редактирование: Е.В. Владимирский, Ю.В. Каракулова.

Благодарности. Авторы выражают благодарность генеральному директору ЗАО «Курорт «Ключи» Иванову Михаилу Григорьевичу и главному врачу Савельевой Наталье Петровне за помощь на всех этапах проведения исследования.

Сведения об авторах

*Каракулова Юлия Владимировна, д.м.н., профессор [Yuliya V. Karakulova, MD, PhD, Professor]; адрес: Россия, 614000, Пермь, ул. Белинского, 31 [address: 31 Belinskogo str., 614000 Perm, Russia]; https://orcid.org/0000-0002-7536-2060; eLibrary SPIN: 5066-6556; e-mail: julia.karakulova@mail.ru

Владимирский Евгений Владимирович, д.м.н., профессор [Evgeniy V. Vladimirskiy, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0003-4199-1931; eLibrary SPIN: 3753-2396; e-mail: vladimirskie@mail.ru

Цепилов Сергей Владимирович, врач-невролог [Sergey V. Tsepilov, neurologist]; https://orcid.org/0000-0003-1228-9537; eLibrary SPIN: 7559-7121; e-mail: cepilovsergeyy@rambler.ru