Папилломы гортани относятся к доброкачественным фиброэпителиальным опухолям. Однако быстрый рост папиллом, частое рецидивирование и агрессивное распространение их на окружающие анатомические структуры при респираторном рецидивирующем папилломатозе гортани (ПГ) свидетельствуют о злокачественном течении заболевания [1].

ПГ является причиной развития стойкой охриплости и может приводить к стенозу гортани и затруднению дыхания. Рецидивы заболевания часто становятся показанием к хирургическим вмешательствам под наркозом, что влияет на состояние общего здоровья пациента, снижает его трудоспособность, иногда ведет к инвалидности. Но самое главное, ПГ является облигатным предраком. Таким образом, ПГ имеет большую медицинскую и социально-экономическую значимость [2].

По данным ряда авторов (2006, 2009), ПГ составляет 20—45% всех доброкачественных опухолей гортани [3—5] и встречается как у мужчин, так и у женщин, при этом известно, что чаще болеют мужчины [6—9].

На сегодняшний день отсутствуют достоверные статистические данные о распространенности рецидивирующего респираторного папилломатоза в России [10]. Ретроспективный анализ заболеваемости ПГ с 2005 по 2014 г., проведенный Д.М. Мустафаевым и В.И. Егоровым, показал, что распространенность ПГ в Московской области составила 2,3 на 100 тыс. детей и 1,95 на 100 тыс. взрослых, при этом в 55,9% случаев заболевание встречалось у женщин и в 44,1% — у мужчин, а средний возраст составил 37,4 года [11]. По данным Ю.Л. Солдатского и соавт., пик заболеваемости у взрослых приходится на возраст 20—30 лет [3]. Исследование, проведенное в Уфе, показало, что папилломами чаще поражается правая голосовая складка — в 35,14% случаев, тогда как левая складка — в 29,73% случаев, подскладковое пространство — в 7% случаев, область комиссуры — в 5,41% случаев, другие локализации встречаются в 1—3% случаев [12].

В США в 2003 г. заболеваемость ПГ составила приблизительно 1,8 на 100 тыс. взрослых [13]. При обследовании большого числа взрослых жителей Дании ПГ выявлен у 3,94 человека на 100 тыс. населения [14]. Исследование, проведенное в Белоруссии, выявило высокую (31,8%) частоту ПГ у людей в возрасте от 18 до 30 лет [15]. Таким образом, следует отметить, что ПГ является широко распространенным заболеванием.

К настоящему времени описаны следующие факторы, предрасполагающие к развитию ПГ: длительный воспалительный процесс в гортани, курение, перенапряжение голоса, чрезмерное употребление алкоголя [9], острые инфекции (чаще корь, грипп) в детском возрасте [16], воздействие вредных профессиональных агентов (химических и физических) [17], экзогенных и эндогенных канцерогенных веществ [12], частые хирургические вмешательства [18]. Другими причинами могут быть дисбаланс нейрогуморальной и эндокринной систем организма. Все это приводит к местным нарушениям трофики слизистой оболочки, сдвигам в гомеостазе и обмене кальция, магния, цинка и др. [19—21]. Существует также теория о влиянии половых гормонов на рост папиллом, основанная на тех фактах, что ПГ чаще возникает у мальчиков, а частота его рецидивов снижается в период полового созревания [22].

Главная роль в этиопатогенезе респираторного папилломатоза отводится вирусу папилломы человека (ВПЧ, HPV). В большинстве случаев диагностируется ВПЧ 11-го и 6-го типов, реже — 16-го и 30-го типов. ВПЧ поражает базальные эпителиальные клетки гортани, проникая внутрь через разрыв их мембраны [23, 24]. Механизм проникновения инфекции в базальный эпителий голосовых складок до конца неизвестен, но предполагается, что этому может способствовать микротравма голосовых складок, возникающая, например, при неправильной фонации [25, 26].

В литературе имеется мало данных о предполагаемых механизмах передачи ВПЧ или факторах риска развития заболевания [27]. Считается, что ПГ, возникший во взрослом возрасте, связан, скорее всего, с орогенитальным распространением ВПЧ, тогда как юношеский ПГ развивается в результате вертикальной передачи ВПЧ от матери к ребенку во время родов при наличии генитальных папиллом у матери [28, 29]. В исследование H.K. Kashima и соавт. указано, что развитие ПГ у взрослых ассоциируется с увеличением числа сексуальных партнеров на протяжении всей жизни, а также с увеличением частоты орального секса [30]. В отличие от пациентов с вирусом иммунодефицита человека пациенты с ПГ не обязаны обсуждать свой инфекционный статус с партнером. Другие возможные пути передачи ВПЧ-инфекции — бытовой и контактный (при совершении медицинских манипуляций).

До сих пор нет точных данных о причинах рецидива ПГ. Некоторые ученые предполагают, что рецидивы связаны с повторяющимся реинфицированием пациента новыми типами ВПЧ, другие же исследователи указывают на подтверждение персистенции ВПЧ-инфекции в здоровом эпителии рядом с папилломами [31].

ВПЧ генетически стабилен и не изменяется в течение заболевания, и это позволяет предположить, что рецидив заболевания может быть вызван реактивацией латентного ВПЧ в прилегающей здоровой эпителиальной ткани [32]. Таким образом, окружающие ткани могут служить «резервуаром» для латентного вируса и ждать триггерных сигналов. Некоторые авторы считают, что сам процесс заживления после удаления папиллом может способствовать реактивации и репликации латентных ВПЧ в окружающих тканях [31, 32]. Кроме того, есть предположение, что воздействие кислоты или желудочных ферментов при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни вызывает раздражение эпителия и воспалительную реакцию, обусловливая распространение ВПЧ и развитие ПГ. В связи с этим контроль гастроэзофагеального рефлюкса, вероятно, может способствовать лечению ПГ [33—35]. Резюмируя изложенное, можно сказать, что ПГ является мультифакториальным заболеванием, возникающим вследствие нарушения врожденного и/или приобретенного иммунитета и из-за развития в слизистой оболочке гортани хронической инфекции — ВПЧ 6-го или 11-го типа. Более агрессивное клиническое течение ПГ, как правило, вызвано ВПЧ 11-го типа [36].

В исследовании, выполненном L. Hu и соавт. в Нью-Йорке, установлено, что через 1 мес у 71,4% пациентов, прооперированных по поводу ПГ, возникал рецидив в одной или нескольких областях голосовых складок, а у 50% — в черпало-надгортанной области. В ряде наблюдений показано, что средняя частота рецидива в течение 1 мес для голосовых складок составила 45%, для черпало-надгортанной области — 23% [37].

Примерно у 2% пациентов на фоне ПГ развивается карцинома [38]. В исследовании V. Gerein и соавт., оценивающем эффективность интерферона альфа в лечении ювенильного ПГ и ПГ взрослых, установлено, что у ВПЧ6-положительных пациентов не было случаев малигнизации, тогда как у 5 (36%) из 14 ВПЧ11-положительных пациентов произошла малигнизация папиллом [39].

Имеются данные о том, что малигнизации папиллом гортани могут способствовать факторы ангиогенеза — хемокины CXCL1, CXCL6, CXCL8 и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)-A [40]. Анализ ДНК-чипов показал, что повышенная экспрессия CXCL1, CXCL6 и VEGF-A в значительной степени коррелирует с тяжелым ПГ. Это означает, что ангиогенез является неотъемлемой частью развития данного заболевания [41].

Ларингоскопическая картина при папилломах гортани настолько характерна, что не вызывает диагностических трудностей. Тем не менее при присоединении рубцового процесса, а также при гиперплазии слизистой оболочки гортани в сочетании с папилломатозом и при появлении первых признаков малигнизации процесса дифференциальная диагностика по микроларингоскопической картине затруднена. Наряду с характерными клиническими проявлениями окончательное подтверждение диагноза возможно только по результатам патоморфологического исследования, в том числе с применением иммуногистохимических методов. В ряде случаев могут понадобиться дополнительные исследования: фибротрахеобронхоскопия, рентгеновская томография или мультиспиральная компьютерная томография, ларингостробоскопия, цитологическое исследование. Пациентам с ювенильным папилломатозом компьютерную томографию легких проводят 2 раза в год для исключения папилломатоза легких.

Вопросы лечения и реабилитации больных ПГ являются одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем. Основным методом лечения остается хирургический (удаление папиллом), его целью является максимально возможное удаление папилломатозных разрастаний без повреждения нормальных структур. Хирургическое лечение ПГ может выполняться с использованием холодного микрохирургического инструментария, СО₂-лазера или микродебридера. Выбор метода хирургического лечения индивидуален. Следует помнить, что хирургическое вмешательство не приводит к полному излечению от папиллоломатоза, выбор метода операции и объем определяются необходимостью максимального удаления папиллом при минимальной травматизации оперируемых тканей и максимальном сохранении окружающих структур гортани и голосовой функции. Любое эндоларингеальное вмешательство при папилломатозе должно выполняться под контролем операционного микроскопа или эндоскопической техники с различными углами обзора (0°, 30° и 70°). Необходимо учитывать, что поражение гортани ВПЧ происходит в пределах слизистой оболочки, соответственно, удаление подлежащих тканей (мышечного слоя) не вызывает никакого терапевтического эффекта и только провоцирует развитие грубых рубцов в месте операции. Операцию с применением «холодного» микрохирургического инструмента целесообразно выполнять при единичных папилломах, особенно при впервые выявленных, с целью максимального щажения слизистой оболочки. Удаление папиллом с использованием СО₂-лазера или дебридера следует проводить при распространенном процессе, с поражением нескольких отделов гортани, наличии рубцового процесса, особенно при рецидивирующем папилломатозе [1, 41—44].

Невозможно радикально удалить все клетки, пораженные ВПЧ, поскольку вирус присутствует в окружающей слизистой оболочке, которая внешне выглядит здоровой, и отличить инфицированные клетки от неинфицированного эпителия в настоящее время невозможно [15].

Специфических противовирусных препаратов, проникающих сквозь оболочку вируса и разрушающих его структуру, на сегодняшний день нет, и принято считать, что полного устранения ВПЧ из организма достичь невозможно [27], поэтому целью терапии является не элиминация возбудителя, а удаление папилломатозных разрастаний и профилактика их образования. Однако высокая частота рецидивов, послеоперационных осложнений в виде рубцовых стенозов гортани означает необходимость принципиально нового подхода к терапии ПГ. На сегодняшний день предложено свыше 50 разнообразных методов адъювантной терапии. Чаще используют длительную терапию рекомбинантными интерферонами, препаратами индол-3-карбинола, цитостатиками, хлоридами, иммуномодуляторами и др. Однако все используемые методы противорецидивной терапии эффективны лишь у 50—70% больных, а многие из них имеют выраженные побочные эффекты. До настоящего времени не найден патогенетический метод лечения рецидивирующего ПГ.

Четырехвалентная вакцина «Гардасил» с активностью в отношении 6-го, 11-го, 16-го, 18-го подтипов ВПЧ и новая девятивалентная вакцина «Гардасил-9» с активностью в отношении 6-го, 11-го, 16-го, 18-го, 31-го, 33-го, 46-го, 53-го, 59-го подтипов ВПЧ разработаны на основе капсидного белка вируса HPV L1 в качестве меры первичной профилактики инфицирования ВПЧ здоровых пациентов или повторного заражения уже инфицированных пациентов [33].

Эффективность вакцины в снижении частоты заболеваемости рецидивирующим ПГ за счет повышения коллективного иммунитета продемонстрирована в Австралии в 2007 г. [45]. Другие исследования показали снижение частоты рецидивов заболевания и увеличение межоперационного интервала после адъювантной терапии вакциной против ВПЧ [46—48]. Эти данные свидетельствуют о том, что вакцинация препаратом «Гардасил» может быть эффективной как в лечении, так и при профилактике рецидивов ПГ. Однако имеющихся данных недостаточно, и необходимы многоцентровые рандомизированные контролируемые испытания для полной оценки эффективности вакцинации против ВПЧ в качестве меры по снижению заболеваемости рецидивирующим ПГ в популяции [49].

Определенную роль в лечении пациентов с ПГ играет и фонопедия. Фонопедические занятия позволяют избавиться от форсированного механизма голосоведения, что предотвращает травму голосовых складок при фонации и улучшает естественное заживление слизистой оболочки голосовых складок, а также позволяет улучшить голосовую функцию пациента при рубцовых изменениях вследствие множественных операций [50].

Таким образом, лечение пациентов с ПГ должно быть индивидуальным и комплексным, с учетом факторов риска прогрессирования и рецидива заболевания, а также возможной малигнизации и включать в себя медикаментозные, хирургические и фонопедические методы лечения.

Остается актуальной необходимость изучения распространенности и заболеваемости ПГ и провоцирующих факторов рецидивирования этого заболевания для разработки возможных профилактических мероприятий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.