Введение
Гормональный ринит (ГР) относится к подтипу ринита неаллергической неинфекционной этиологии, патогенез которого окончательно не выяснен, а диагностика вызывает значительные затруднения. По некоторым данным, хронический неаллергический (вазомоторный) ринит составляет около 23% всех случаев хронического ринита [1, 2]. Одним из малоизученных разделов проблемы ГР является хронический ринит, развивающийся на фоне гипотиреоза, который отличается значительной распространенностью в регионах с недостаточным содержанием йода во внешней среде. Частота выявления сопоставима или превышает показатели распространенности других заболеваний носа и околоносовых пазух. В частности, на территории Иркутской области, отличающейся низким содержанием йода во внешней среде, распространенность хронического ринита, ассоциированного с гипотиреозом, составляет 2529,8±20,2 на 100 тыс. населения. Этот показатель почти в 2 раза превышает распространенность острого синусита в популяции по стране (1420 случаев на 100 тыс. взрослого населения) [3, 4] и в 10 раз выше официальных данных о заболеваемости аллергическим ринитом — 216,1 на 100 тыс. населения [5, 6].
Несмотря на это, сведения о патогенезе, особенностях клинических проявлений и диагностике хронического ринита при гипотиреозе в отличие от других форм хронического ринита, в частности аллергического, носят ограниченный характер, отсутствуют рекомендации по лечению этого заболевания.
Следует подчеркнуть, что в повседневной практике, несмотря на доступность диагностики гипотиреоза, наличие у таких пациентов симптомов хронического ринита, как правило, не рассматривается в контексте функционального состояния щитовидной железы (ЩЖ). В связи со схожестью ринологических проявлений гипотиреоза с другими формами ринита изменения в полости носа при хроническом рините, ассоциированном с гипотиреозом, нередко являются показанием к хирургическому вмешательству на нижних носовых раковинах. Результаты такого вмешательства не оказывают заметного положительного влияния на состояние носового дыхания, выраженность субъективных ощущений назальной обструкции, качество жизни (КЖ) пациентов [7].
Согласно нашим исследованиям, практически у всех пациентов с гипотиреозом отмечались жалобы на нарушение носового дыхания (98,3±0,7%), снижение обоняния (23,2±2,4%) и ринорею вязкого слизистого характера (81,5±2,2%). Однако, несмотря на то что затруднение носового дыхания является постоянным симптомом для различных фенотипов хронического ринита, выраженная (7—10 баллов по визуальной аналоговой шкале — ВАШ) степень назальной обструкции почти в 4 раза чаще обнаруживалась у пациентов с хроническим ринитом при гипотиреозе (14,9±2,0%), чем при других формах хронического ринита (3,1±1,5% (аллергическом) и 3,6±1,8% (неаллергическом негормональном) соответственно, p<0,001; ОШ 5,1±0,4, p<0,05).
Еще одной важной особенностью назальной обструкции при гипотиреозе, выявленной в процессе нашего исследования, является то, что ощущение заложенности носа имеет четко выраженную временную зависимость, то есть более выраженные проявления в ночное время (61,6±2,8% обследованных). Вместе с тем у пациентов с аллергическим и неаллергическим негормональным ринитом проявления назальной обструкции усиливаются в утренние часы (55,0±3,2% больных) (ОШ 3,7±0,2, p<0,05). Таким образом, субъективные проявления в виде выраженной назальной обструкции в ночное время суток в сочетании с ринореей вязкого слизистого характера являются диагностическим признаком хронического ринита при гипотиреозе.
Патогенез ринита при гипотиреозе традиционно связывают с увеличением экспрессии тиреотропного гормона (ТТГ), который, в свою очередь, стимулирует продукцию и изменение молекулярной формы кислых мукополисахаридов, увеличение осмотического давления, возникновение микседематозного отека слизистой оболочки полости носа [8, 9].
В единичных исследованиях отмечено снижение выраженности симптомов ринита при интраназальном применении тиреоидных гормонов в виде суспензии, порошка или раствора у пациентов с гипотиреозом и отеком носовых раковин [10].
Наряду с этим отмечается недостаточность применения исключительно заместительной гормональной терапии (перорально), на фоне которой улучшение/нормализация функционального состояния слизистой оболочки носа регистрировались только у 68% пациентов с гипотиреозом [11, 12]. Эти данные подтверждаются результатами более позднего исследования, в котором показано отсутствие статистически значимой разницы между оценками симптомов обструкции носа и показателями пиковой скорости носового вдоха у больных гипотиреозом после нормализации уровня ТТГ в результате лечения левотироксином натрия [13].
Следовательно, заместительная терапия тироксином, которая в обязательном порядке назначается при гипотиреозе, у значительного числа пациентов не сопровождается приемлемым уровнем снижения выраженности симптомов нарушения носового дыхания, что свидетельствует о существовании других механизмов возникновения назальной обструкции при хроническом рините, ассоциированном с гипотиреозом. Между тем в настоящее время накоплены убедительные теоретические и экспериментальные данные, свидетельствующие о существенном вкладе в патогенез назальной обструкции трансформирующего фактора роста β (TGF-β) и оксида азота (NO), которые служат главными регуляторами процессов ремоделирования слизистой оболочки, стимулируют экспрессию коллагена фибробластами, способствуют вазодилатации [14—17]. В связи с этим при стойких отечных изменениях в полости носа тиреогенного происхождения предпринимались попытки применения системной терапии преднизолоном (по 40—60 мг в сутки с постепенным снижением дозы в течение 10—14 дней) в сочетании с тиреоидином, а при отсутствии результата применяли 0,5% преднизолоновую мазь (местно) или 3—4 инъекции дексаметазона в нижние носовые раковины [18]. Однако применение преднизолона (дексаметазона) в связи с высокой (более 80%) биодоступностью этих препаратов сопровождается нежелательными эффектами, что ограничивает их использование в этих случаях [19]. Кроме этого, при инъекции гормонов в носовые раковины существует риск серьезных осложнений, в связи с чем эти методы исключены из современных рекомендаций по лечению хронического ринита [20, 21]. В то же время нет сведений об эффективности применения при хроническом рините, ассоциированном с гипотиреозом, современных интраназальных глюкокортикостероидов (ИНГКС), которые наряду с минимальной биодоступностью характеризуются выраженным противовоспалительным действием, в первую очередь за счет подавления экспрессии цитокинов, уменьшения сосудистой проницаемости, выраженного противовоспалительного действия. Кроме этого, глюкокортикостероиды способствуют уменьшению уровня NO-синтазы и продукции оксида азота [14, 22, 23], а также подавляют экспрессию фибробластами факторов роста [24, 25].
Цель исследования — изучить эффективность применения интраназальных глюкокортикостероидов у пациентов с хроническим ринитом на фоне гипотиреоза.
Материал и методы
Из 302 пациентов с хроническим ринитом (98,7% женщин и 1,3% мужчин, средний возраст 53,3±1,2 года), выявленных в процессе обследования 443 больных с гипотиреозом, направленных эндокринологом, методом случайной рандомизации сформирована выборка в количестве 60 человек, в которую вошел каждый пятый из списочного состава всех обследованных.
Критерии включения: наличие субъективных и эндоскопических симптомов ринита в сочетании с гипофункцией ЩЖ (по результатам обследования у эндокринолога и данным ультразвукового сканирования ЩЖ). Критерии исключения: возраст до 18 лет, наличие выраженных изменений внутриносовых структур, инфекционно-воспалительных изменений полости носа, а также аллергического и неаллергического негормонального (вазомоторного) ринита, которые могли повлиять на функциональное состояние слизистой оболочки полости носа.
Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, получали заместительную терапию (L-тироксин в дозе от 12,5 до 150 мг/сут). Среднее содержание гормонов ЩЖ у пациентов с хроническим ринитом и гипотиреозом составило 4,01±0,43 мкМЕ/мл (ТТГ) и 14,3±0,3 пмоль/л (сТ4). Участие в исследовании согласовано с каждым пациентом.
В качестве первичной конечной точки, которая отражала клинически значимые эффекты контроля симптомов хронического ринита, ассоциированного с гипотиреозом, рассматривали изменение субъективных проявлений и объективных показателей назальной обструкции. Вторичные конечные точки представлены показателями мукоцилиарного транспорта (МЦТ), выраженности ринореи, содержания в сыворотке крови и назальном секрете метаболитов NO — нитритов+нитратов (NOx), TGF-β1, а также уровня КЖ.
Дизайн исследования: проспективное одноцентровое исследование.
Для оценки субъективных проявлений ринита использовалась специально составленная анкета-опросник, предусматривающая уточнение характера ощущений и выраженности симптомов, обусловленных состоянием носового дыхания.
Объективная диагностика включала рутинную и оптическую эндоскопию с помощью традиционного смотрового инструментария, эндоскопа 0° 4 мм Richard Wolf («Richard Wolf GmbH», Германия), микроскопа («Nagashima Medical Instruments», Япония).
Степень нарушения носового дыхания и выраженность ринореи, эндоскопических изменений слизистой оболочки полости носа определяли в баллах, используя ВАШ. При этом различали следующие позиции: 0 баллов — отсутствие симптома; 1—3 балла — легкая степень проявлений, которая не оказывает существенного влияния на сон и дневную активность; 4—6 баллов — среднетяжелая степень проявлений, оказывающая умеренное отрицательное влияние на самочувствие, сон и дневную активность; 7 и более баллов — выраженная степень проявлений, оказывающая отчетливое отрицательное влияние на сон и работоспособность пациента.
Исследование носового дыхания проводили методом передней активной риноманометрии (ПАРМ) с помощью риноманометра РС 300 («ATMOS MedizinTechnik», Германия). Оценку МЦТ выполняли с использованием сахаринового теста.
Для изучения КЖ использовался опросник SF-36 (36-Item Short-Form Health Survey).
Изучение концентрации TGF-β1 осуществляли твердофазным иммуноферментным методом (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay — ELISA) с использованием стандартных диагностических систем («Bender MedSystems GmbH», Австрия) на микропланшетном фотометре Multiskan ЕХ («Thermo Electron (Shanghai) Instrument Co., Ltd», КНР).
Уровень NOx регистрировали колориметрическим методом по окраске в реакции диазотирования нитритом сульфаниламида, входящего в состав реактива Грисса. Интенсивность окраски определяли, измеряя оптическую плотность при длине волны 540 нм.
Обследование пациентов и исследование биологических образцов выполнено в профильных подразделениях клиник ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России и на базе отдела изучения биохимических факторов риска хронических неинфекционных заболеваний ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий».
Протокол и условия исследования одобрены этическим комитетом ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол от 21.12.11).
С целью контроля симптомов назальной обструкции у пациентов с хроническим ринитом, ассоциированным с гипотиреозом, применялись интраназальные инсуффляции мометазона по 2 дозы (100 мкг) в каждую половину носа 2 раза в сутки в течение 60 дней. У всех пациентов отмечалась хорошая переносимость препарата, побочные эффекты отсутствовали.
Динамику изменения субъективных проявлений хронического ринита при гипотиреозе (ощущение заложенности носа, наличие ринореи), а также выраженность гиперемии слизистой оболочки полости носа исследовали до начала лечения, на 30-й и 60-й дни применения ИНГКС, а степень отечно-гипертрофических изменений, результаты функциональных и лабораторных исследований учитывали до и после окончания курса лечения. Полученные результаты проанализированы с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 10. Размер выборки предварительно не рассчитывали. Оценку статистической значимости различий показателей проводили с использованием критерия Стьюдента (в том числе парного критерия для зависимых выборок) с доверительным интервалом (ДИ) 95%, результаты считали значимыми при p<0,05.
Результаты
До лечения тяжелые проявления назальной обструкции (7 и более баллов) встречались у 12 (20,0±5,1%) больных, нарушение носовой проходимости легкой (1—3 балла) и средней (4—6 баллов) степени регистрировались с одинаковой частотой у 24 (40,0±6,3%) обследованных. Через 1 мес лечения тяжелые проявления назальной обструкции выявлены у 7 (11,7±4,1%) обследованных, нарушение носового дыхания среднетяжелой и легкой степени регистрировалось у 19 (31,7±6,0%) и 18 (30,0±5,9%) человек соответственно, а у 16 (26,6±5,7%) пациентов затруднение носового дыхания отсутствовало.
После окончания курса лечения ИНГКС отсутствие признаков нарушения носового дыхания отметили 37 (61,6±6,3%) обследованных, легкая и средняя степень назальной обструкции регистрировалась в 2 раза реже, чем до лечения, — у 21,7±5,3% и 16,7±4,8% пациентов соответственно (p<0,001), а тяжелых проявлений затруднения носового дыхания не было.
Наличие выраженной ринореи до лечения отмечали 23 (38,3±6,3%) пациента с хроническим ринитом и гипотиреозом, а среднетяжелые проявления этого симптома — 13 (21,7±5,3%) пациентов.
На 30-й день лечения выраженные проявления ринореи отметили 10 (16,7±4,8%) обследованных, средняя и легкая выраженность этого симптома регистрировалась у 7 (16,7±4,8%) и 5 (8,3±3,6%) пациентов соответственно, а у большинства — 38 (26,6±5,7%) затруднение носового дыхания отсутствовало.
После окончания курсового применения ИНГКС легкие проявления ринореи наблюдалась у 18,3±5,0% обследованных, а число пациентов с отсутствием выделений из носа увеличилось в 2 раза: с 40,0±6,3% до лечения до 81,7±5,0% после лечения (p<0,001).
Частота выраженной гиперемии слизистой оболочки полости носа на 30-й день лечения уменьшилась по сравнению с исходным уровнем в 1,3 раза (61,7±6,3% и 46,6±6,4% соответственно), а после окончания курсового применения ИНГКС — в 3,7 раза (16,7±4,8%).
Выраженные отечно-гипертрофические изменения слизистой оболочки полости носа на фоне приема ИНГКС имели положительную динамику — наблюдалось снижение доли обследованных с данным симптомом с 60,0±6,3% до 38,8±6,3% (p<0,001). Однако частота среднетяжелых проявлений риноскопических изменений (4—6 баллов) до и после лечения статистически не различалась: 40,0±6,3% и 31,6±6,1% соответственно (p>0,05).
Значения суммарного объемного потока по данным ПАРМ после лечения (475,2±7,09 см3/с) были больше, чем до лечения (574,4±11,3 см3/с) (p<0,001). Среднее значение суммарного сопротивления у обследованных после лечения (0,32±0,007 Па/см3/с) было меньше, чем до лечения ИНГКС (0,34±0,005 Па/см3/с) (p<0,05).
Среднее время МЦТ у обследованных до лечения ИНГКС составило 18,2±0,3 мин, а после — 15,2±0,25 мин (p<0,001).
На фоне применения ИНГКС в носовом секрете и сыворотке крови пациентов с хроническим ринитом и гипотиреозом выявлено статистически значимое снижение содержания NOx. Концентрация TGF-β1 до и после лечения ИНГКС в сыворотке крови сохранялась на относительно стабильном уровне. В носовом секрете содержание TGF-β1 после лечения оказалось ниже, чем до применения ИНГКС (табл. 1).
Таблица 1. Содержание NOx и TGF-β в носовом секрете и сыворотке крови у пациентов с хроническим ринитом и гипотиреозом до и после лечения интраназальными глюкокортикостероидами
| Показатель | До лечения | После лечения | p |
| Содержание NOx в носовом секрете, мкМ | 806,1±23,0 | 515,8±18,6 | <0,001 |
| Содержание NOx в сыворотке крови, мкМ | 47,4±3,5 | 38,09±0,8 | <0,05 |
| Содержание TGF- β1 в носовом секрете, пкг/мл | 31927,5±408,0 | 29040,0±506,3 | <0,001 |
| Содержание TGF-β1 в сыворотке крови, пкг/мл | 11076,0±707,4 | 10052,0±1004,9 | >0,05 |
Динамика наиболее важных интегральных показателей КЖ — физического компонента здоровья (PH) и психологического компонента здоровья (MH) у пациентов с хроническим ринитом и гипотиреозом на фоне лечения ИНГКС приведена в табл. 2.
Таблица 2. Показатели качества жизни пациентов с хроническим ринитом и гипотиреозом до и после лечения интраназальными глюкокортикостероидами
| Показатель качества жизни | Пациенты с хроническим ринитом и гипотиреозом | p | |
| до лечения | после лечения | ||
| PF (Физическое функционирование) | 52,9±0,6 | 71,2,±1,8 | <0,001 |
| RP (Ролевое физическое функционирование) | 32,3±2,1 | 39,7±2,1 | <0,05 |
| BP (Боль) | 51,1±1,8 | 54,8±2,2 | >0,05 |
| GH (Общее здоровье) | 43,7±0,9 | 50,0±2,0 | <0,01 |
| VT (Жизнеспособность) | 45,4±1,4 | 53,8±1,4 | <0,001 |
| SF (Социальное функционирование) | 63,8±2,4 | 73,6±1,4 | <0,001 |
| RE (Ролевое эмоциональное функционирование) | 55,5±2,8 | 64,0±1,4 | <0,01 |
| MH (Психическое здоровье) | 54,7±1,8 | 63,0±2,8 | <0,05 |
| PH (Средний интегральный показатель физического компонента здоровья) | 41,3±1,3 | 53,3±1,7 | <0,001 |
| MH (Средний интегральный показатель психологического компонента здоровья) | 52,8±1,3 | 57,8±1,4 | <0,01 |
Примечание. p — статистическая значимость различий показателей у пациентов с хроническим ринитом и гипотиреозом до и после лечения.
Как следует из табл. 2, после курсового применения ИНГКС пациенты с хроническим ринитом, ассоциированным с гипотиреозом, имели более высокие значения КЖ практически по всем параметрам ролевого и физического функционирования, обусловленного физическим, эмоциональным состоянием и жизнедеятельностью, чем до лечения. Наиболее низкий показатель КЖ (32,3±2,09) отмечен у обследованных с хроническим ринитом и гипотиреозом (ролевое физическое функционирование), после лечения ИНГКС показатель увеличился до 39,7±2,08 (p<0,05), что свидетельствует о снижении ограничений в выполнении работы или повседневных обязанностей, связанных со здоровьем.
Обсуждение
Применение ИНГКС у пациентов с хроническим ринитом, ассоциированным с гипотиреозом, способствовало уменьшению субъективных проявлений (затруднения носового дыхания, ринореи). Положительные тенденции динамики этих показателей отмечались пациентами уже на 30-й день лечения, однако статистические значимые различия зарегистрированы на 60-й день после окончания курсового применения ИНГКС. С учетом динамики содержания метаболитов NO в носовом секрете можно полагать, что высокое содержание NOx в назальном секрете пациентов с гипотиреозом является одним из вероятных факторов развития хронического воспаления слизистой оболочки полости носа при гипотиреозе, способствующим возникновению таких NO-зависимых эффектов, как эндотелиальная дисфункция, вазодилатация, отек слизистой оболочки носа и, как следствие, развитие назальной обструкции. Эти результаты согласуются с данными Q.W. Xie и соавт. (1994) [26], H. Tavaf-Motamen и соавт. (1998) [27] и свидетельствуют о возможном вкладе NO в патогенез хронического ринита при гипофункции ЩЖ.
Показатели концентрации TGF-β1 до лечения ИНГКС в носовом секрете были выше, чем после лечения, что, вероятно, свидетельствует о вкладе этого цитокина в формирование отечно-гипертрофических изменений слизистой оболочки носа у пациентов с гипотиреозом. Обращает на себя внимание тот факт, что средний уровень TGF-β1 в назальном секрете обследованных с хроническим ринитом при гипотиреозе был выше, чем в сыворотке крови. Следовательно, содержание TGF-β1 в назальном секрете в большей степени отражает функциональные и патологические изменения слизистой оболочки носа при хроническом рините, чем определение концентрации этого цитокина в сыворотке крови. Полученные результаты не только подтверждают существующие на протяжении многих лет предположения о микседематозной (отечной) природе назальной обструкции при рините, ассоциированном с тиреоидной дисфункцией [9], но и доказывают существование комбинированных (отечно-пролиферативных) изменений слизистой оболочки носа, о чем свидетельствуют более высокие уровни TGF-β1 в назальном секрете у лиц с гипотиреозом и уменьшение выраженности отечно-гипертрофических изменений слизистой оболочки носа.
Заключение
В настоящее время хорошо известно, что современные интраназальные глюкокортикостероиды не влияют на продукцию эндогенных гормонов надпочечников, их применение практически не сопровождается возникновением каких-либо выраженных нежелательных эффектов [28, 29]. В связи с этим применение интраназальных глюкокортикостероидов при хроническом рините и гипотиреозе целесообразно начинать даже при минимальных проявлениях назальной обструкции и субклинических формах гипотиреоза.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.