Эффективность транстимпанального применения дексаметазона 4 мг при болезни Меньера, тяжелом и среднетяжелом течении заболевания

Болезнь Меньера (БМ) — хроническое, как правило, одностороннее заболевание внутреннего уха при формировании идиопатического эндолимфатического гидропса лабиринта (ЭГЛ) с развитием приступов спонтанного системного головокружения в сочетании с нейросенсорной тугоухостью и преимущественным повышением порога слуха в диапазоне низких и средних частот на ранней стадии развития заболевания [1—3].

Лечение БМ — патогенетическое и симптоматическое с применением как консервативных, так и хирургических методов. Консервативное лечение БМ показано как при приступе головокружения с целью его купирования с использованием вестибулярных супрессантов, так и в межприступный период с целью профилактики рецидива головокружения и улучшения/стабилизации слуховой функции с применением лекарственных средств из различных групп, чаще всего бетагистинсодержащих препаратов и/или диуретиков (таких как ацетазоламид, гидрохлоротиазид, спиронолактон).

Хирургическое лечение при неэффективности консервативного лечения заключается в применении на первом этапе органосохраняющих операций: это, например, хордоплексустомия, обнажение (дренирование) эндолимфатического мешка, операции на эндолимфатическом протоке, селективная лазеродеструкция ампулярного рецептора горизонтального полукружного канала, а при их неэффективности применяются деструктивные операции, например тотальная лазеродеструкция лабиринта, вестибулярная нейрэктомия [1, 3—6].

В последние годы широко применяют интратимпанальное введение глюкокортикостероидов (ГКС), чаще всего дексаметазона [5—7] — главным образом в связи с его дегидратирующим, десенсибилизирующим, противовоспалительным действием [8], а также более высокой концентрацией в эндолимфе и отсутствием локальных и системных побочных эффектов при местном применении [6, 9]. ГКС, проникая через клеточные мембраны путем диффузии, взаимодействуют с цитоплазматическим рецептором ГКС [8], главным образом представленным в клетках спиральной связки, ампулярного гребешка и неампулярной части полукружных каналов, макулы эллиптического мешочка [10], и стимулируют реабсорбцию воды эндолимфы в перилимфу (т.е. физиологичный радиальный ток эндолимфы) за счет экспрессии аквапорина (AQP) 3 [11], представленного в клетках вестибулярной губы спирального лимба (так называемые слуховые зубчики), базальных клетках сосудистой полоски, субэпителиальных фиброцитах макулы сферического и эллиптического мешочков, ампулярных гребешков и эпителиальных клетках эндолимфатического мешка [11—13].

В настоящее время известно, что каждый орган имеет уникальный набор AQP — белков, формирующих поры для трансмембранного транспорта воды. В организме человека обнаружено тринадцать подтипов AQP (AQP0—AQP12), при этом AQP3, AQP7, AQP9, AQP10 помимо воды транспортируют глицерол; девять AQP (AQP1—AQP9) представлены в лабиринте, подобно почке, главным образом в сосудистой полоске и эндолимфатическом мешке [11—15]. Альтерацию экспрессии AQP во внутреннем ухе в настоящее время рассматривают как возможную причину ЭГЛ [16, 17].

До настоящего времени не существует единого алгоритма местного применения дексаметазона при БМ [5, 6], в частности разовая доза препарата, а также кратность и интервал между инъекциями, предлагаемые разными авторами, широко варьируют. Возможно, данный факт частично обусловлен гетерогенностью включаемых в исследование больных, частым сочетанием БМ с вестибулярной мигренью, различной концентрацией дексаметазона в используемой готовой лекарственной форме в разных странах, а также субъективной оценкой эффективности проводимой терапии с учетом только кратности и длительности приступов системного головокружения.

В последнее десятилетие предметом дискуссии стали метод нейровизуализации (НВ) ЭГЛ в диагностике БМ и возможность его применения для оценки эффективности проводимой терапии [18, 19].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность транстимпанального применения дексаметазона 4 мг при БМ тяжелой и среднетяжелой степени тяжести.

1) методом НВ установить оптимальный срок транстимпанального применения дексаметазона 4 мг при БМ тяжелой и среднетяжелой степени тяжести;

2) оценить эффективность транстимпанального применения дексаметазона 4 мг при БМ тяжелой и среднетяжелой степени тяжести;

3) оценить безопасность транстимпанального применения дексаметазона 4 мг при БМ тяжелой и среднетяжелой степени тяжести.

В соответствии с целью и задачами исследования с марта 2016 г. по март 2019 г. проведено обследование и лечение 37 больных, страдающих БМ. Возраст больных составил 46±3,8 года, длительность заболевания с момента возникновения первого приступа системного головокружения — 4±2,5 года. Женщин было 25, мужчин — 12.

Критерии включения больных в исследование: 1) наличие клинических признаков достоверной БМ (критерии EAONO, 2015); 2) одностороннее поражение; 3) 2-я стадия развития заболевания; 4) отсутствие эффекта от приема диуретиков и бетагистинсодержащих препаратов; 5) не менее 2 приступов головокружения, соответствующих критериям EAONO, (2015) в месяц в течение последних 6 мес; 6) отсутствие противопоказаний для магнитно-резонансной томографии головного мозга и применения контрастного вещества (КВ); 7) отсутствие аллергической реакции на местный анестетик и дексаметазон; 8) информированное добровольное согласие пациента на участие в клиническом исследовании.

Критерии исключения больных из исследования: наличие приступов системного головокружения различного генеза вследствие сочетания БМ с другим заболеванием; острое или хроническое в стадии обострения воспалительное заболевание уха, горла, носа или других органов и систем; перенесенное хирургическое лечение на пораженном ухе; беременность и лактация.

Всем пациентам на 0-й день исследования под местной анестезией проводили лазерную миринготомию (7 пациентов) при помощи СО₂-лазерной системы (Lumenis Ltd., Израиль) или шунтирование барабаной полости в задненижнем квадранте на стороне поражения и транстимпанально вводили 1 мл КВ (омнискан, GE Healthcare, Ирландия) в разведении стерильным 0,9% раствором натрия хлорида 1:7 (нагнетание раствора до момента ощущения попадания лекарственного средства в горло, вынужденное положение лежа на спине в течение 45 мин с поворотом головы на 45° в сторону здорового уха без форсирования глотательных движений с целью предотвращения быстрой эвакуации КВ через нормально функционирующую слуховую трубу и лучшего его проникновения в структуры внутреннего уха). Через 24 ч (1-й день исследования) всем пациентам проводили оценку величины ЭГЛ методом НВ согласно классификации T. Nakashima и соавт. (2007) [20] и А.И. Крюкова и соавт. (патент РФ №2630129 от 05.09.17) [19]. С 1-го дня исследования после оценки величины ЭГЛ методом НВ ежедневно транстимпанально вводили дексаметазон 4 мг (1 мл) по описанной выше методике.

Всем пациентам на весь период наблюдения рекомендована диета с ограничением приема соли, а в случае повторения приступа головокружения с целью его купирования — бетагистина дигидрохлорид 48 мг или дименгидринат 50—100 мг. Все пациенты в течение всего периода наблюдения (24 мес) вели дневник приступов головокружения, отмечая кратность, длительность и интенсивность приступов. Интенсивность головокружения оценивали по данным визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) (0—10 баллов) и шкалы DHI (Dizziness Handicap Inventory).

Методом НВ у всех больных до начала терапии выявлены признаки эндолимфатического гидропса во всех структурах внутреннего уха, но более — в преддверии и полукружных каналах: значительный ЭГЛ в улитке — в 57% случаев (21 изображение), в преддверии — в 62% случаев (23 изображения), в полукружных каналах — в 70% случаев (26 изображений).

Повторно величину ЭГЛ методом НВ мы оценили у первых 3 пациентов на 7-й день применения дексаметазона. При этом на 7-й день транстимпанального введения дексаметазона величина ЭГЛ во всех структурах внутреннего уха соответствовала исходному уровню, в связи с чем дальнейшую оценку степени ЭГЛ на 7-й день лечения мы более не проводили. Принято решение о продолжении ежедневного транстимпанального лечения до 1 мес (30 дней) с повторной оценкой величины ЭГЛ. При повторном проведении НВ на 31—33-й день исследования у первых 3 пациентов зафиксировано уменьшение выраженности ЭГЛ (увеличение накопления КВ в перилимфе) (рис. 1) по сравнению с исходным значением, но норме это не соответствовало, в связи с чем дальнейшее ежедневное введение дексаметазона приостановлено, рекомендовано транстимпанальное введение дексаметазона 4 мг через день в течение одной недели и далее 2 раза в неделю в течение еще одной недели — прежде всего для предотвращения синдрома отмены дексаметазона. В последующем данный алгоритм транстимпанального лечения применен у всех больных, включенных в данное исследование, а НВ проводили повторно на 31—44-й день исследования. При этом у 33 (88%) больных на 31—44-й день исследования методом НВ зафиксировано уменьшение ЭГЛ в разной степени по сравнению с исходным значением: значительный эндолимфатический гидропс в улитке — в 24% случаев (9 изображений), в преддверии — в 41% случаев (15 изображений), в полукружных каналах — в 49% случаев (18 изображений). В 4 случаях накопления КВ в структурах внутреннего уха как до (0-й день исследования), так и после курса лечения (31—44-й день исследования) не отмечено (рис. 2—4).

Рис. 1. Магнитно-резонансные томограммы, 3D FLAIR, коронарная реконструкция, проекция максимальной интенсивности (MIP), захватывающая весь лабиринт, в 1-й (а), 7-й (б) и 31-й (в) дни исследования.

а, б — дефекты в контрастировании улитки, отсутствие контрастирования преддверия, полукружных каналов (имеют темный негативный магнитно-резонансный сигнал) отображают увеличенное эндолимфатическое пространство; в — в динамике зафиксировано увеличение накопления контрастного вещества в перилимфатическом пространстве только на 31-й день исследования за счет появления частичного контрастирования преддверия, а также верхнего и горизонтального полукружных каналов.

Рис. 2. Магнитно-резонансные томограммы, аксиальное изображение, проекция максимальной интенсивности (MIP) в 1-й (а) и 44-й (б) дни исследования.

а — виден только контрастированный базальный завиток улитки с расширенным улитковым каналом, остальные отделы внутреннего уха не заполнены контрастом; б — в динамике зафиксировано увеличение накопления контрастного вещества в перилимфатическом пространстве улитки — появление среднего и апикального завитков, фрагмента горизонтального полукружного канала, сужение улиткового канала.

Рис. 3. Магнитно-резонансные томограммы, аксиальное изображение, проекция максимальной интенсивности (MIP) в 1-й (а) и 41-й (б) дни исследования.

а — дефекты в изображении улитки, преддверия, полукружных каналов, имеющие темный негативный магнитно-резонансный сигнал, отображают увеличенное эндолимфатическое пространство; б — в динамике зафиксировано увеличение накопления контрастного вещества в перилимфатическом пространстве преддверия.

Рис. 4. Магнитно-резонансные томограммы, аксиальное изображение, проекция максимальной интенсивности (MIP) в 1-й (а) и 39-й (б) дни исследования.

а — на изображении полностью отсутствует контрастное вещество во внутреннем ухе; б — в динамике зафиксировано появление контрастного вещества в перилимфатическом пространстве улитки, преддверия и полукружных каналов.

После окончания курса лечения (транстимпанального применения дексаметазона) шунт из барабанной перепонки (при его наличии) удаляли, дефект барабанной перепонки экранировали фрагментом гемостатической губки.

Все пациенты на фоне проведенной терапии отметили уменьшение кратности и выраженности приступов системного головокружения. Интенсивность головокружения по ВАШ (от 0 до 10 баллов) до начала терапии составляла 7,8±0,6 балла, через 24 мес после окончания терапии — 2,6±0,3 балла, по шкале DHI — 54,6±2,4 и 23,4±0,6 балла соответственно. Все пациенты отметили сокращение длительности приступов головокружения с 4,6±0,8 ч до начала лечения до 0,8±0,2 ч после окончания курса терапии. Кратность приступов головокружения до начала транстимпанального лечения составляла 15,2±1,8, в течение 24 мес после окончания терапии — 3,6±0,8. Промежуток полной ремиссии (отсутствия приступов головокружения) после окончания транстимпанального лечения составил 6,8±1,2 мес. В 8% случаев (у 3 пациентов) результат лечения оказался неудовлетворительным, в связи с чем данным пациентам проведено деструктивное хирургическое вмешательство на структурах внутреннего уха: двум пациентам — лазеродеструкция пораженного лабиринта, одному пациенту — ревизия барабанной полости с хордоплексустомией, рассечением мышц барабанной полости и интратимпанальное введение 1 мл (20 мг) гентамицина. У двух пациентов через 3 мес и 6 мес наблюдения зафиксирован наружный диффузный отит, который удалось купировать на фоне консервативной терапии, и у одного пациента — стойкая перфорация барабанной перепонки, в связи с чем пациенту произведена тимпанопластика I типа. Побочные эффекты со стороны других органов и систем нами не выявлены. Повышения порога слуха после закрытия перфорации барабанной перепонки не произошло.

Согласно полученным предварительным данным, при тяжелом и среднетяжелом течении БМ можно сделать заключение: 1) о выраженности ЭГЛ во всех структурах внутреннего уха; 2) об уменьшении ЭГЛ при ежедневном транстимпанальном применении дексаметазона 4 мг в течение не менее месяца; 3) об уменьшении длительности и кратности приступов системного головокружения по мере уменьшения величины ЭГЛ; 4) о вариабельности скорости дегидратации при ежедневном транстимпанальном применении дексаметазона 4 мг у разных больных. Отсутствие накопления КВ в структурах внутреннего уха в динамике, на наш взгляд, может свидетельствовать либо о дефектах проведения метода НВ, либо об анатомических особенностях, препятствующих проникновению КВ и дексаметазона в структуры внутреннего уха (рубцы в проекции овального или круглого окна).

Транстимпанальное применение дексаметазона 4 мг в течение не менее месяца может быть эффективным в лечении пациентов с болезнью Меньера среднетяжелой и тяжелой степени тяжести, оно может быть рассмотрено при неэффективности консервативной терапии перед планированием деструктивных хирургических вмешательств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.