Эффективность и безопасность фиксированной комбинации дорзоламид/тимолол («Дорзотимол») при первичной открытоугольной глаукоме

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) сохраняет лидирующие позиции в структуре причин слепоты и слабовидения [1]. Медикаментозное лечение является основным способом снижения внутриглазного давления (ВГД) в целях сохранения зрительных функций. Клинические рекомендации «Глаукома первичная открытоугольная» определяют возможность назначения препаратов любой фармакологической группы в качестве стартовой монотерапии. При их недостаточной эффективности (недостижении целевого уровня ВГД), а также в случаях, когда требуется более выраженный гипотензивный эффект на старте, рекомендуется назначение комбинированной терапии [2, 3]. Фиксированные комбинации (ФК) широко вошли в практику лечения глаукомы благодаря своим неоспоримым преимуществам [4]. В последние годы на российском рынке появилось множество воспроизведенных комбинированных препаратов, что диктует необходимость их изучения в условиях реальной клинической практики, поскольку нередко производитель ссылается на исследования оригинального, а не воспроизведенного препарата.

Одной из популярных ФК является препарат дорзоламида/тимолола. Препарат был первой ФК, одобренной Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA), и с 1998 г. успешно применяется в большинстве стран мира [5, 6]. Множество клинических исследований показали его высокую эффективность и безопасность. Так, гипотензивный эффект ФК дорзоламид/тимолол может быть сравним с аналогами простагландина при хороших показателях 24-часового контроля [7—11]. При этом у ряда пациентов отмечались нежелательные явления, которые не были серьезными и не потребовали назначения терапии [12, 13]. Наиболее часто сообщалось о таких связанных с лекарственным препаратом нежелательных явлениях, как чувство жжения, раздражение и дискомфорт при закапывании, более редко отмечались извращение вкуса (5,8%), эрозия роговицы (2,0%), конъюнктивальная инфекция (1,8%), расфокусированное зрение (1,4%), слезотечение (1,0%). Редко сообщалось о случаях мочекаменной болезни (0,9%). В постмаркетинговых исследованиях зарегистрированы также следующие нежелательные явления: одышка, дыхательная недостаточность, контактный дерматит, брадикардия, тошнота. Однако частота и выраженность нежелательных явлений оставались низкими даже при использовании препарата трижды в сутки на старте лечения глаукомы [14]. При назначении терапии у пациентов с ПОУГ выбор врача может падать на препараты, не содержащие аналоги простагландинов. Например, это может быть связано с необходимостью лечения одного глаза и опасением проявления косметических изменений. Кроме того, именно ФК ингибиторов карбоангидразы и тимолола часто выбираются в качестве дополнения к аналогу простагландина при недостижении целевого уровня ВГД. Поэтому выход на российский рынок препарата «Дорзотимол» производства «ЯДРАН-ГАЛЕНСКИ ЛАБОРАТОРИЙ а.о.» (Хорватия) отражает общую тенденцию к более широкому и раннему использованию ФК. Тем не менее для принятия решения о назначении терапии офтальмолог часто нуждается в доказательной базе, касающейся практики применения конкретного препарата, в связи с чем и было предпринято данное исследование.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность гипотензивной терапии ПОУГ препаратом «Дорзотимол» в условиях реальной клинической практики.

Препарат применялся у 55 пациентов (55 глаз) в возрасте от 46 до 75 лет с ПОУГ I—II стадии с умеренно повышенным уровнем ВГД путем инстилляции в конъюнктивальный мешок по 1 капле 2 раза в сутки с интервалом между введениями около 12 ч. Первая инстилляция препарата пациентами осуществлялась в присутствии врача, после чего за пациентом наблюдали в течение 30 мин для оценки переносимости. Оценка эффективности и безопасности проводилась через 1 нед, 3 нед, 6 нед и 12 нед терапии. Из 55 включенных в исследование пациентов женщин было 39, мужчин — 16. Средний возраст обследуемых составил 66 [60, 68] лет. ПОУГ I стадии подтверждена в 10 глазах, II стадии — в 45 глазах. У 11 пациентов (11 глаз) имелись признаки псевдоэксфолиативного синдрома. Острота зрения с коррекцией составляла в среднем 0,40±0,3. Среднее исходное значение ВГД составило 24,07±1,31 мм рт.ст.

Нами оценивалось среднее изменение ВГД через 12 нед после начала терапии по сравнению с его исходным уровнем. Кроме того, оценивались следующие параметры:

— частота случаев снижения ВГД до целевого уровня в соответствии с клиническими рекомендациями (18 мм рт.ст. и ниже для начальной стадии глаукомы, 16 мм рт.ст. и ниже для развитой стадии глаукомы) через 12 нед от начала терапии;

— частота случаев снижения ВГД более чем на 20% от исходного уровня через 12 нед от начала терапии;

— частота случаев снижения ВГД более чем на 30% от исходного уровня через 12 нед от начала терапии.

В течение периода наблюдения пациентам одновременно с исследуемым препаратом не назначались другие глазные капли с местным гипотензивным действием. Кроме того, пациенты не принимали следующие лекарственные препараты системного действия:

— системные блокаторы кальциевых каналов,

— катехоламин-истощающие средства,

— бета-адреноблокаторы,

— антиаритмические средства (включая амиодарон),

— гликозиды наперстянки,

— парасимпатомиметики,

— наркотические анальгетики,

— ингибиторы моноаминоксидазы,

— ингибиторы CYP2D6,

— салицилаты,

— адреналин,

— системные ингибиторы карбоангидразы.

Офтальмологическое обследование включало: визометрию, биомикроскопию, гониоскопию с определением степени открытия угла передней камеры по Ван-Бойнингену, офтальмотонометрию с определением истинного внутриглазного давления (в 11:00±1 ч), офтальмоскопию с широким зрачком (после тонометрии), периметрию. Из исследования исключались пациенты, перенесшие хирургические и лазерные офтальмологические вмешательства на исследуемом глазу в течение последних 3 мес; имевшие выраженное помутнение оптических сред глаза, препятствующее получению данных офтальмологического обследования и оценке эффективности лечения; имевшие другие заболевания глаза, которые могли оказать влияние на динамику показателей, используемых для оценки эффективности лечения; имевшие сопутствующие воспалительные заболевания глаза и его придатков (блефарит, конъюнктивит и пр.).

Статистический анализ данных выполнен с использованием программ Statsoft Statistica Professional 13 и Microsoft Excel 2016. Внутригрупповые сравнения выполнены с использованием непараметрического дисперсионного анализа повторных измерений (ANOVA Фридмана). Качественные переменные анализировали с помощью критерия χ² Пирсона либо точного критерия Фишера (если частота признака хотя бы в одной из подгрупп составляла 5 и менее). Статистически значимыми считались различия при значениях p<0,05.

Средний уровень ВГД через 1 нед, 3 нед, 6 нед, 12 нед терапии ФК дорзоламид/тимолол составил 19,20±2,46 мм рт.ст., 18,48±2,04 мм рт.ст., 17,88±1,88 мм рт.ст., 17,62±1,63 мм рт.ст. соответственно (рис. 1). Таким образом, среднее изменение ВГД от исходного уровня через 12 нед составило 6,46±1,85 мм рт.ст. (см. рис. 1).

Рис. 1. Динамика средних значений ВГД.

Достижение целевого уровня ВГД (18 мм рт.ст. и ниже для начальной стадии глаукомы и 16 мм рт.ст. и ниже для развитой стадии) через 12 нед от начала терапии было отмечено у 35 (63,64%) пациентов (рис. 2).

Рис. 2. Доля пациентов, достигших целевого уровня ВГД через 12 нед после начала лечения ФК дорзоламид/тимолол («Дорзотимол»).

Снижение ВГД более чем на 20% по сравнению с исходным уровнем было достигнуто у 45 (81,82%) пациентов (рис. 3).

Рис. 3. Доля пациентов со снижением ВГД на 20% и более от исходного уровня через 12 нед после начала лечения ФК дорзоламид/тимолол («Дорзотимол»).

Снижение ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем было достигнуто у 8 (14,55%) пациентов (рис. 4).

Рис. 4. Доля пациентов со снижением ВГД на 30% и более от исходного уровня через 12 нед после начала лечения ФК дорзоламид/тимолол («Дорзотимол»).

В ходе наблюдения за пациентами серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было. У 18 пациентов отмечался дискомфорт при закапывании капель, у двух — головная боль, в одном случае — сухость во рту через 30 мин после инстилляции и гиперемия конъюнктивы. Во всех этих случаях нежелательные явления имели легкую степень выраженности и не потребовали отмены препарата или назначения дополнительной терапии. В двух случаях отмечена брадикардия, также не потребовавшая назначения дополнительной терапии либо отмены препарата.

Проведенное исследование подтверждает высокую гипотензивную эффективность ФК дорзоламид/тимолол — препарата «Дорзотимол», капли глазные, 20 мг/мл + 5 мг/мл производства «ЯДРАН-ГАЛЕНСКИ ЛАБОРАТОРИЙ а.о.» (Хорватия). Выраженный гипотензивный эффект и большая доля пациентов, достигших показателей ВГД цели, позволяет сделать вывод о возможности применения препарата у пациентов с начальной и развитой стадиями глаукомы. Тщательный учет и анализ нежелательных явлений подтверждают хороший профиль безопасности препарата при условии грамотного назначения с учетом возможных общесоматических противопоказаний. Таким образом, на основании проведенного исследования препарат «Дорзотимол» может быть рекомендован как эффективное и безопасное комбинированное гипотензивное средство стартового лечения ПОУГ I—II стадий. Кроме того, полученные данные позволяют рекомендовать препарат в качестве дополнительного к аналогу простагландинов в связи с высоким прогнозируемым дополнительным гипотензивным эффектом и хорошим профилем безопасности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.К.

Сбор и обработка материала: Е.Е.

Статистическая обработка: Е.К.

Написание текста: Е.К.

Редактирование: Е.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.