Нейропротекторная терапия глаукомы

Высокая распространенность с тенденцией к неуклонному росту определяет глобальную социальную значимость глаукомы [1—3]. Общемировые тенденции старения населения приводят к увеличению распространенности глаукомы. По данным Всемирной организации здравоохранения, глаукомой страдают 1% лиц в возрастной группе 40—50 лет, 2,8% — в группе 60—70 лет и 14,3% среди населения старше 80 лет [4]. Число больных глаукомой по всему миру в настоящее время составляет около 65 млн человек, из которых три четверти имеют первичную открытоугольную глаукому (ПОУГ) [3]. По прогнозам, к 2040 г. число пациентов с глаукомой может вырасти до 111,8 млн [5, 6]. В сложившейся неблагоприятной ситуации необходима разработка комплекса лечебных мероприятий, направленных на различные звенья патогенеза глаукомной оптической нейропатии (ГОН). На основании данных многочисленных исследований повышение уровня внутриглазного давления (ВГД) считается основным, но не единственным фактором риска развития и прогрессирования глаукомы [7—9]. Все больше исследователей рассматривают ГОН как частное проявление общего дегенеративного процесса в организме [10—12]. Расширились современные представления и о клеточных мишенях повреждения при глаукоме. Кроме ганглиозных клеток страдают и другие клеточные элементы сетчатки: фоторецепторы, пигментный эпителий, биполярные и горизонтальные клетки, глия, астроциты и клетки Мюллера [13—15]. Факторы риска глаукомы, такие как повышение уровня ВГД, старение, генетические мутации, нейровоспаление, депривация нейротрофических факторов и нарушение регуляции сосудов, являются потенциальными индукторами митохондриальной дисфункции при глаукоме [16, 17]. Современные методы лечения глаукомы не учитывают нейродегенеративные аспекты патогенеза заболевания, что обусловливает поиск альтернативных методов, направленных на предотвращение каскада реакций, которые приводят к поражению и гибели нейронов (так называемая нейропротекция). Учитывая многофакторную природу заболевания, наиболее правильным при лечении ГОН является использование лекарственных препаратов с мультимодальным механизмом действия. В зависимости от механизмов противодействия повреждающим факторам различают прямую и непрямую нейропротекцию [18, 19].

Нейропротекторы прямого действия блокируют прямые факторы повреждения клеток, вызывающие увеличение концентрации продуктов перекисного окисления липидов и свободных радикалов, ионизированного кальция, ацидоз. Назначение препаратов прямого действия рекомендовано всем пациентам с глаукомой, так как они влияют на основные звенья патогенеза ГОН [20—22]. Нейропротекторы прямого действия подразделяются на первичные и вторичные. Первичные нейропротекторы влияют на прерывание самых ранних процессов ишемического каскада. К ним относятся блокаторы NMDA-рецепторов (ремацемид, препараты магния, лубелузол, глицин, элипродил, флюпертин, мемантин) и антагонисты потенциалзависимых кальциевых каналов (нифедипин, даротипин, флунаризин, цереброкраст) [20, 23, 24]. Действие вторичных нейропротекторов направлено на прерывание отсроченных механизмов ГОН. К препаратам данной группы относятся антиоксиданты (мексидол, эмоксипин, гистохром), антигипоксанты (цитохром С), пептидные биорегуляторы (ретиналамин), местные гипотензивные препараты с нейпротекторным действием (бетаксолол, бримонидин). Назначение вторичных нейропротекторов более безопасно в отношении побочных эффектов (в сравнении с первичными нейропротекторами), поэтому данные препараты могут назначаться превентивно, курсами, на постоянной основе [25].

Нейропротекция непрямого действия направлена на устранение кофакторов повреждения клеток: ангиоспазм и атеросклероз, низкое перфузионное давление, изменение реологических свойств крови. К препаратам данной группы относится пикамилон, который является никотиновым эфиром гамма-аминомасляной кислоты. Препарат обладает ноотропным и непродолжительным сосудорасширяющим действием.

Повышение концентрации глутамата приводит к гиперактивации NMDA-рецепторов и возникновению феномена эксайтотоксичности. Антагонист NMDA-рецепторов мемантин широко применяется в качестве препарата прямой нейропротекции при болезни Альцгеймера. В 2009 г. были опубликованы результаты проспективного рандомизированного двойного слепого исследования эффективности мемантина, в котором участвовали более 2 тыс. пациентов с глаукомой на фоне компенсации ВГД. Исследование показало более выраженное снижение прогрессирования заболевания у пациентов, получавших более высокую дозу мемантина, чем у тех, кто получал более низкую его дозу, но явные преимущества по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, не обнаружены. Как следствие, не было оснований для одобрения применения мемантина при глаукоме [26].

Препараты этой группы (стугерон, циннаризин, циннисан, нифедипин, нимотоп-С, нимодипин и др.) повышают устойчивость клеток к ишемии и обладают сосудорасширяющим действием. Блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин и верапамил, оказывают нейропротекторное действие за счет улучшения кровообращения в ганглионарном слое сетчатки [27]. По результатам исследования P.A. Netland и соавторов, у пациентов с глаукомой псевдонормального давления, принимавших блокаторы кальциевых каналов по общим показаниям, лишь в 11% случаев (в сравнении с 56% в контрольной группе) наблюдалось прогрессирование глаукомного процесса [28]. Некоторые авторы отмечают улучшение периметрических показателей у больных с глаукомой псевдонормального давления после 6 мес приема нифедипина, выражавшееся в увеличении средней чувствительности (MS) по данным статической автоматизированной периметрии [29].

Многие исследователи рассматривают оксидативный (окислительный) стресс как важнейший компонент прогрессирования ГОН. В условиях интенсивного образования свободных радикалов происходит повреждение митохондрий, что приводит к образованию активных форм кислорода и способствует окислению внутриклеточных липидов, белков и ДНК, высвобождению воспалительных цитокинов [30, 31]. К антиоксидантам относятся ферменты, такие как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза, минералы (Se, Mn, Cu и Zn) и витамины (A, C и E). Также антиоксидантной активностью обладают глутатион, флавоноиды, билирубин, мочевая кислота и т.д. [32].

При выборе лекарственного препарата для нейропротекции при глаукоме необходимо учитывать наличие в инструкции показания «первичная открытоугольная глаукома» — это гарантирует его безопасность и эффективность при данном заболевании.

Как правило, для пациентов с ПОУГ характерно сочетание в анамнезе двух и более хронических заболеваний, требующих длительной комбинированной терапии. В таких условиях целесообразно назначение препарата с поликомпонентным спектром фармакологических эффектов и мультимодальным механизмом действия. Отвечает этим требованиям оригинальный российский препарат «Мексидол» (этилметилгидроксипиридина сукцинат), обладающий антигипоксантным, антиоксидантным и мембранопротекторным действием за счет ингибирования процессов перекисного окисления липидов, повышения активности супероксиддисмутазы и соотношения липид-белок, уменьшения вязкости мембраны. Кроме того, Мексидол улучшает и стабилизирует мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга и зрительного нерва, корригирует расстройства в регуляторной и микроциркуляторной системах, улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов, улучшает деятельность иммунной системы [33, 34]. На сегодняшний день Мексидол эффективно применяется в офтальмологии, неврологии, терапии, при патологии, ассоциированной с оксидативным стрессом и ишемией [35—39]. Мексидол характеризуют следующие фармакодинамические эффекты: согласно общей характеристике лекарственного препарата, он способствует сохранению ганглиозных клеток сетчатки и волокон зрительного нерва при прогрессирующей нейропатии, причинами которой являются хроническая ишемия и гипоксия, улучшает функциональную активность сетчатки и зрительного нерва, увеличивая остроту зрения.

Для оценки эффективности препарата «Мексидол» у пациентов с ГОН Е.А. Егоровым и соавторами было проведено исследование, включившее 139 человек. При оценке функциональных показателей зрения через 6 мес после проведенного лечения отмечается повышение остроты зрения на 0,03—0,1 (в среднем на 0,05) от исходного, расширение периферического поля зрения на 60—90° (в среднем на 71,2°) в группе монотерапии Мексидолом [40]. Полученные результаты подтверждены в другом исследовании Е.А. Егорова и соавт. [41].

Исследование Е.А. Егорова и соавт. [42], в которое были включены 94 пациента с ПОУГ I—III стадии, показало, что назначение Мексидола в дозах 100—300 мг/сут внутримышечно (в/м) позволяет улучшить результаты лечения пациентов с глаукомой. При этом наблюдалась дозозависимость выраженности терапевтического эффекта препарата. Использование Мексидола в дозе 300 мг/сут было более эффективным. На фоне лечения у пациентов с I—III стадией глаукомы увеличилась острота зрения, снизился порог электрочувствительности, повысилась лабильность зрительного нерва по данным электрофизиологического исследования, а также сократилось количество скотом первого порядка по данным периметрии. Аналогичные результаты получены в исследовании А.Н. Болатбековой и соавт. [43].

И.А. Волчегорским и соавторами проведено исследование влияния Мексидола на динамику электрофизиологических характеристик зрительного нерва и скоростных параметров кровотока в артериях глазного яблока и орбиты [44]. Установлено, что внутривенное (в/в) введение Мексидола в разовой дозе 300 мг через 14 дней от начала лечения вызывает снижение порога электрической чувствительности зрительного нерва и сопутствующее расширение суммарного поля зрения. Эти эффекты Мексидола не сопровождались изменениями кровотока в артериях глазного яблока и орбиты, носили транзиторный характер и нивелировались через 3 мес после окончания терапии.

В.Е. Малышев и соавторы рекомендуют назначение препарата «Мексидол» для повышения эффективности лечения больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями глаз [45]. В исследовании участвовали 99 пациентов в возрасте 49—74 лет, страдающие дегенеративными, ишемическими заболеваниями глаз. Пациенты основной группы получали комбинированную терапию: раствор ноотропила по 5,0 мл в/в струйно, Мексидол по 100 мг (2 мл) в 100 мл раствора натрия хлорида в течение 10 дней; 4% раствор тауфона парабульбарно. При применении Мексидола на ранних этапах развития заболевания у пациентов увеличились центральная острота зрения и общий суммарный запас периферического зрения.

В работе Д.А. Дорофеева описано выраженное ретинопротекторное действие Мексидола при ПОУГ. Препарат применялся перорально по 250 мг 3 раза в сутки [46]. Выявлено увеличение светочувствительности сетчатки и скоростных показателей кровотока в центральной артерии сетчатки и хориоидеи.

Эффективность терапии Мексидолом у пациентов с ПОУГ различных стадий подтверждены и в работе Е.А. Афониной и соавт. [47]. Добавление препарата к основному лечению положительно влияло на стабилизацию глаукомного процесса, о чем свидетельствовали данные статической периметрии, а также результаты электрофизиологического исследования. Проведенное исследование показало, что длительная последовательная терапия Мексидолом в дозе 200 мг/сут в/м в течение 10 дней с дальнейшим переходом на таблетированные формы в дозе 125 мг 3 раза в день в течение 4 нед может применяться в комплексной патогенетической терапии ПОУГ на разных стадиях болезни.

Учитывая дозозависимый эффект Мексидола, пациентам с различными стадиями ПОУГ рекомендована последовательная терапия в определенных терапевтических дозах: в/в или в/м введение Мексидола 250—300 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней с дальнейшим переходом на таблетированную форму Мексидол ФОРТЕ 250 мг (одна таблетка) 3 раза в день в течение 2 мес [48].

В исследовании Е.С. Леоновой и соавт. [49] участвовали 58 пациентов с ПОУГ I—III стадии с компенсированным уровнем ВГД. Мексидол назначали по 250 мг в/в капельно в течение 5 дней, затем по 125 мг 3 раза в день перорально в течение 3 мес. При анализе значений периметрии в зависимости от стадии ПОУГ отмечено повышение суммы показателей световой чувствительности (в дБ) у пациентов с I и II стадией заболевания. У пациентов с III стадией глаукомы достоверного увеличения периметрических показателей не наблюдалось, однако выявлена тенденция к стабилизации. При проведении оптической когерентной томографии оценивали среднюю толщину слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) перипапиллярной области. Увеличение данного показателя было значимым для каждой изучаемой стадии глаукомного процесса. Авторы рекомендуют назначение как сочетанной терапии Мексидолом — в инъекционной и таблетированной форме, так и длительного (3 мес) изолированного перорального применения препарата.

Исследование Т.Н. Малишевской и Ю.Е. Филипповой [50] посвящено изучению вазоремодулирующего и антиоксидантного действия препарата «Мексидол» у пациентов с ПОУГ. Пациенты основной группы дополнительно к местному гипотензивному лечению получали Мексидол 300 мг/сут в/м 1 раз в день в течение 14 дней. На фоне применения препарата «Мексидол» у пациентов основной группы улучшение функции эндотелия сосудов, показателей липидного обмена и антиоксидантной защиты сопровождалось положительной динамикой электрофизиологических показателей и периметрических индексов.

Целью нашего недавнего исследования было выяснить степень выраженности митохондриальной дисфункции у пациентов с ПОУГ и оценить возможность стабилизации глаукомного процесса за счет улучшения функциональной активности митохондрий на фоне последовательной терапии препаратами «Мексидол» и «Мексидол ФОРТЕ» 250 мг [51]. Пациенты основной группы получали Мексидол по следующей схеме: Мексидол 300 мг/сут в/м 1 раз в сутки в течение 14 дней с последующим назначением таблеток Мексидол ФОРТЕ 250 мг по 1 таблетке 3 раза в день в течение 56 дней. На фоне терапии у пациентов выявлено увеличение количества митохондрий, повышение их оптической плотности. Улучшение активности митохондриальных ферментов сопровождалось положительной динамикой структурно-функциональных показателей сетчатки по данным статической периметрии, оптической когерентной томографии и комплекса электрофизиологических исследований. Полученные данные могут использоваться для оптимизации терапии ПОУГ за счет уменьшения митохондриальной дисфункции и стабилизации ГОН.

Мексидол имеет широкий спектр фармакологической активности и действует на основные звенья патогенеза ПОУГ. С учетом представленных результатов исследований, целесообразно применение Мексидола в комплексной терапии пациентов на I—III стадии ПОУГ.

Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) включен в клинические рекомендации «Глаукома первичная открытоугольная» [52] и «Глаукома первичная закрытоугольная» [53], что создает широкие возможности для назначения препарата, начиная с самых ранних стадий глаукомного процесса вне зависимости от его генеза.

Публикации исследований эффективности применения препарата «Мексидол» при ПОУГ представлены в таблице.

Мексидол в нейропротективной терапии при глаукоме. (Данные литературы)

Большие перспективы в терапии ГОН получили пептидные биорегуляторы (цитомедины). Цитомедины стимулируют дифференцировку в популяции клеток, являющихся исходным материалом для их получения [54, 55].

Комплекс водорастворимых полипептидных фракций сетчатки скота (Ретиналамин) обладает тканеспецифическим действием на сетчатку, улучшает функциональную активность клеточных элементов ретинальной ткани, стимулирует репаративные процессы в сетчатке, а также нормализует проницаемость сосудов глазного яблока. Препарат регулирует процессы метаболизма, предотвращает окислительный стресс и эксайтотоксичность, в конечном итоге предупреждая гибель клетки (апоптоз) [56—58]. В.В. Страхов и соавторы изучали влияние длительной ретинопротекторной терапии на прогрессирование ПОУГ при компенсированном ВГД [59]. Пациенты основной группы получали каждые 6 мес Ретиналамин ежедневно в/м по 5 мг, курс лечения составлял 20 дней, всего за 24 мес наблюдения было проведено четыре курса терапии. На фоне длительного приема Ретиналамина у пациентов зафиксирована стабилизация глаукомного процесса.

Несколько местных гипотензивных средств, которые в настоящее время используются для лечения глаукомы, обладают нейропротекторными свойствами. Из них наибольшие подтвержденные доказательства имеют бримонидин и бетаксолол. Нейропротекторные свойства препарата реализуются за счет блокады потенциал-зависимых кальциевых и натриевых каналов. Сродство NMDA-рецепторов и глутамата также снижается, уменьшая дальнейший приток ионов кальция в ганглионарные клетки. Помимо этого бетаксолол улучшает показатели кровотока в диске зрительного нерва [60, 61]. Нейропротекторное действие бримонидина основано на ингибировании апоптоза, снижении глутамат-индуцированной эксайтотоксичности и повышении экспрессии нейротрофина BDNF [62, 63].

Нейропротекторное лечение при глаукоме должно носить непрерывный характер. Частота проведения курсов определяется стадией заболевания и скоростью прогрессирования ГОН, а также наличием факторов риска этого прогрессирования. Тем не менее на сегодняшний день не сформирован единый подход и отсутствуют четкие схемы применения нейротропной терапии при различных формах глаукомы. Исключение составляет глаукома с нормальным давлением, в основе патогенеза которой лежит сосудистая дисрегуляция. При такой форме глаукомы в нейропротекторной терапии большое внимание должно быть уделено назначению блокаторов кальциевых каналов и средств, регулирующих функцию сосудистого эндотелия. В целом нейропротекторное лечение должно включать в себя один из первичных нейропротекторов и комбинацию препаратов, относящихся к вторичным нейропротекторам с различными механизмами действия. Оптимальным вариантом в условиях коморбидности и высокой лекарственной нагрузки является назначение препаратов с мультифакторным патогенетическим воздействием на разные звенья патологических изменений при глаукоме и мультимодальными свойствами.

В настоящее время исследования в области нейропротекторного лечения при глаукоме представляют особый интерес во всем мире и продолжаются по сей день.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.