Сравнительное исследование ретинальной микроциркуляции при заболевании первичного закрытого угла и начальной первичной открытоугольной глаукоме

Первичная закрытоугольная глаукома (ПЗУГ) часто приводит к слепоте [1], поэтому представляется актуальным выявление заболевания на этапе первичного закрытого угла (ПЗУ), еще без формирования глаукомной оптической нейропатии (ГОН), а тем более на начальной стадии. В соответствии с классификацией P.J. Foster и соавт. [2] ПЗУ диагностируют в случае наличия иридотрабекулярного контакта (ИТК), приводящего к образованию периферических передних гониосинехий и/или повышению внутриглазного давления (ВГД), но без ГОН. Если закрытие угла привело к глаукомному повреждению диска зрительного нерва (ДЗН), ставят диагноз ПЗУГ, при этом на момент осмотра могут отсутствовать гониосинехии и повышенное ВГД.

Традиционно выявление ГОН осуществляется методом стандартной автоматизированной периметрии (SAP). По мнению S. Zhang и соавт. [3], SAP сопряжена с большим количеством ложноположительных результатов, которые к тому же имеют высокую вариабельность, а на препериметической и начальной стадиях заболевания более информативным является исследование структурных изменений методом спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ). Известно, что истончение слоя нервных волокон сетчатки (retinal nerve fiber layer, RNFL) обнаруживается в глазах с офтальмогипертензией [4] и с глаукомой до момента видимых морфологических изменений в ДЗН и дебюта дефектов в полях зрения [5]. С появлением спектральной оптической когерентной томографии с функцией ангиографии (ОКТА) возможности диагностического поиска расширились [6], что позволило выявлять заболевание на препериметрической стадии [7]. A. Yarmohammadi и соавт. [8] нашли достоверную разницу в показателях плотности перипапиллярной капиллярной сети (vessel density, VD) у пациентов с глаукомой, подозрением на глаукому и у здоровых лиц. Также известно, что в результате острого приступа ПЗУГ отмечается выраженное снижение перипапиллярной VD, коррелирующей с истончением RNFL [9] и ухудшением периметрических индексов [9, 10]. S. Moghimi и соавт. [11] выявили диффузное снижение плотности перипапиллярного плексуса через 6 нед после острого приступа ПЗУГ. Сообщается о диффузном характере потерь VD в перипапиллярном сплетении при хронической ПЗУГ и локальных дефектах при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) [12]. Возникают ли микроциркуляторные изменения при ПЗУ? Если да, то какие паттерны VD указывают на наличие данного заболевания и каким образом они соотносятся со структурными изменениями? Исследования в этом направлении продиктованы необходимостью превентивных мер в отношении развития ГОН.

Цель работы — сравнить микроциркуляторные изменения у пациентов с заболеванием первичного закрытого угла (ЗПЗУ), включая ПЗУГ, и у больных ПОУГ.

Исследование выполнено в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией и отраженными в правилах качественной клинической практики (Good Clinical Practice, GCP) и нормативных требованиях. Протокол исследования утвержден этическим комитетом ФГБУ ГНЦ «ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России.

В исследование были включены 230 пациентов, которые обратились в Центр офтальмологии ФМБА России в период с 2020 по 2021 г. Из них в соответствии с принятыми критериями включения/исключения отобрано 120 пациентов, в том числе 60 глаз с ЗПЗУ (15 с ПЗУ и 45 с начальной стадией ПЗУГ), 30 с начальной ПОУГ и 30 без офтальмопатологии (контрольная группа). Формирование групп осуществлялось на основании наличия/отсутствия ГОН, выявленной с помощью SAP и СОКТ.

Критерии включения: пациенты с ПОУГ и ПЗУГ начальной стадии, ПЗУ, здоровые лица со сфероэквивалентом <6,0 дптр, астигматизмом <2,0 дптр, отсутствие сопутствующей патологии органа зрения. Диагноз глаукомы устанавливался на основании наличия экскавации ДЗН, истончения нейроретинального ободка, локальных или диффузных дефектов слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), наличия вертикальной асимметрии отношения cup/disc >0,2 между глазами (не сопряженным с разными размерами ДЗН). ПЗУГ констатировали в случае закрытого угла передней камеры глаза (если при гониоскопии задняя пигментированная часть трабекулярной сети не просматривалась по меньшей мере на 180° при взгляде пациента прямо) [2]. Диагноз ПЗУ устанавливался на основании иридотрабекулярного контакта более 180° без признаков ГОН, но в сочетании с повышенным ВГД и/или наличием периферических передних гониосинехий. В случае сочетания открытого угла передней камеры ≥180° с ГОН диагностировали ПОУГ.

Начальную стадию глаукомы устанавливали согласно классификации Hodapp—Parrish—Anderson по степени тяжести зрительной дисфункции, выявляемой с помощью протокола исследования поля зрения 24-2 SITA STANDARD: группы пациентов со средним отклонением (MD), превышающим –6 дБ; менее чем 25% точек ниже 5%; менее 10 точек на уровне 1% отклонения паттерна, при условии, что все точки в центральной зоне поля зрения в 5° имели чувствительность 15 дБ.

Критерии исключения: недостаточно прозрачные оптические среды глаза, отсутствие устойчивой фиксации, медикаментозный миоз, хирургические операции на органе зрения в анамнезе, включая лазерные, наличие хронических системных аутоиммунных заболеваний, сахарного диабета, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и деменции. Всем пациентам, получавшим гипотензивное лечение, перед проведением ОКТА было рекомендовано за неделю до планируемого обследования отказаться от закапывания гипотензивных капель (эффект «вымывания»).

Тонометрия проводилась с помощью анализатора биомеханических свойств глаза (Ocular Response Analyzer, ORA; Reichert Inc., США). В период с 10.00 до 12.00 измерялось роговично-компенсированное внутриглазное давление (ВГДрк).

Определение наличия/отсутствия ГОН осуществлялось на основе данных SAP и СОКТ. Программное обеспечение SAP Humphrey II позволяет определить индекс поля зрения (VFI), периметрический индекс MD, а также анализ событий (event-analysis). Уровни вероятности считались статистически значимыми при значении p<0,05 для наклона всей области 24-2.

Измерение RNFL и слоя ганглиозных клеток (ganglion cell complex, GCC) проводили, используя СОКТ (RTVue, Optovue Inc., США) трехкратно. Для аналитики использовались изображения с индексом уровня сигнала (SSI) выше 45 [13]. Сканирование GCC проводилось в области макулы размером 7×7 мм при центрировании скана на 0,75 мм темпорально от фовеа. Под GCC понимается комбинация RNFL, слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя в указанной области сканирования.

С помощью автоматизированного программного обеспечения томографа Optovue получали карту толщины GCC диаметром 6 мм с центром в области 0,75 мм темпорально от фовеальной области. Перипапиллярный RNFL измеряли с использованием протоколов ONH и 3D Disc. Сканы центрировались оператором по зоне выхода сосудов из ДЗН. Для построения карты перипапиллярной толщины RNFL использовали набор радиальных и концентрических сканов ДЗН (диаметром 1,3—4,9 мм). Также на карте слоя нервных волокон отображалась толщина сечения слоя нервных волокон по кругу диаметром 3,45 мм с центрированием в соответствии с выявленным центром ДЗН. Программное обеспечение RTVue (версия 6.12) использовалось для обеспечения следующих измерений, полученных на основе изображений СОКТ: средней толщины слоя GCC, объема глобальных потерь (GLV), фокальных потерь (FLV) и средней толщины RNFL.

Всем пациентам выполнялась ОКТА по методу, описанному ранее [14], использовался аппарат Avanti (Optovue Inc., США), программное обеспечение AngioVue OCTA software revision 2016.1.0.26.

Для построения карт толщины роговицы (CCT) использовался томограф Optovue. Исследование глубины передней камеры глаза (ACD) и аксиальной длины (AL) проводили на оптическом биометре ZEISS IOLMaster (Zeiss, Германия). Толщина хрусталика (TL) исследовалась на A/B-сканере UD-6000 Tomey (Япония).

Статистическая обработка. Количественные величины были представлены как среднее ± стандартное отклонение. Группы сравнивали с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу—Уоллису с последующим парным сравнением групп тестом Манна—Уитни с применением поправки Бонферрони при оценке значения p. Расчет коэффициента корреляции выполняли по Спирмену и Пирсону. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием стандартного пакета программ статистического анализа SPSS 16.0. Показатели со значением p-value <0,05 считались статистически значимыми.

Исследуемые группы статистически не различались по возрасту, полу, толщине роговицы, корнеальному гистерезису (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов

Примечание. Приведены средние значения и стандартное отклонение. * — p-value между здоровыми глазами и ПОУГ; ** — p-value между здоровыми глазами и ЗПЗУ; *** — p-value между ПОУГ и ЗПЗУ. p-value <0,05 указаны жирным шрифтом.

Пациенты группы ЗПЗУ в сравнении с лицами с ПОУГ и контрольной группой имели достоверные отличия в аксиальной длине, глубине передней камеры, толщине хрусталика и сферическом эквиваленте. В сравнении с группой контроля MD и PSD больных достоверно снижены (MD= –0,03±0,83 дБ; PSD=1,40±0,19 дБ). Параметры RNFL, GCC, FLV, GLV при ПОУГ и ЗПЗУ существенно не отличались, но в сравнении с группой контроля RNFL (p=0,024 при ПОУГ; p=0,001 при ЗПЗУ) и GLV (p<0,000 при ПОУГ; p=0,001 при ЗПЗУ) значимо снижены. Также был увеличен объем фокальных потерь GCC при ЗПЗУ относительно здоровых лиц (p=0,008).

В сравнении с группой контроля при ЗПЗУ и ПОУГ отмечалось снижение плотности капиллярной сети как в области ДЗН и перипапиллярной сетчатки, так и в макуле, но в разной степени (табл. 2; см. рисунок).

Таблица 2. Плотность капиллярной сети (в %) у участников исследования

Примечание. Приведены средние значения и стандартное отклонение; * — p-value между здоровыми глазами и начальной ПОУГ; ** — p-value между здоровыми глазами и ЗПЗУ; *** — p-value между начальной ПОУГ и ЗПЗУ. p-value <0,05 указаны жирным шрифтом. VD — плотность капиллярной сети (%); wiVD Disc — VD внутри ДЗН + VD перипапиллярной области; Inside Disc VD — VD внутри ДЗН; wiVD Macula — VD фовеа+ VD парафовеа; SSI Disc — индекс уровня сигнала сканов ДЗН; SSI Macula — индекс уровня сигнала в макуле.

Диаграмма распределения плотности капиллярной сети (vessel density, VD) между группами:

а — wiVD Disc внутри ДЗН + VD перипапиллярной области; б — VD парафовеально в носовом секторе; в — VD перипапиллярно в верхненосовом секторе; г — VD перипапиллярно в нижненосовом секторе.

При ЗПЗУ выявлено достоверное снижение микроциркуляции во всех сканах в области ДЗН и перипапиллярной сетчатки относительно группы контроля (см. табл. 2). При ПОУГ в сравнении с группой контроля также отмечалось значимое снижение VD в области ДЗН, кроме VD Inside Disc (p=0,574) и VD в нижнетемпоральном секторе (p=0,286). Практически по всем параметрам ОКТА перипапиллярной области, кроме верхнетемпорального и нижнетемпорального секторов, выявлена достоверная разница VD между ПОУГ и ЗПЗУ (см. табл. 2).

Плотность капиллярной сети в макуле (wiVD Macula) достоверно снижена как при ЗПЗУ (41,71±4,55%; p=0,000), так и при ПОУГ (39,29±2,46%; p=0,000) относительно группы контроля (52,02±1,80%). Кроме того, снижение отмечалось во всех секторах в парафовеа (табл. 3). Но более выраженное снижение микроциркуляции во внутренних слоях макулы выявлено при ПОУГ: VD в назальном секторе парафовеа — 33,09±5,03%, при ЗПЗУ — 40,80±6,57% (p=0,011). Перифовеально отмечалось снижение микроциркуляции по сравнению с группой контроля в обеих группах, но статистически значимое отличие получено только для темпорального и верхнего секторов при обоих заболеваниях (p=0,000), а также для нижнего сектора при ЗПЗУ (p=0,03).

При ЗПЗУ отмечены корреляции VD в нижней гемисфере перипапиллярной сетчатки с аксиальной длиной (r= –0,581; p=0,029) и глубиной передней камеры (r=0,679; p=0,022). Последняя также имела высокую корреляцию с wiVD Disc (табл. 3).

Таблица 3. Корреляции плотности капиллярной сети при ЗПЗУ с биометрическими параметрами глаза и ВГД

Примечания. * — плотность капилляров (vessel density, VD); **r — коэффициент корреляции Спирмена; p*** — индекс достоверности.

Наибольшее количество обратных корреляций обнаружено между толщиной хрусталика и показателями ОКТА как в ДЗН и перипапиллярной сетчатке, так и по данным макулярных сканов (в пара- и перифовеа). При ПОУГ также отмечена достоверная корреляция между глубиной передней камеры и плотностью капиллярной сети в ДЗН и перипапиллярной сетчатке (r=0,685; p=0,012), но корреляция с ВГДрк получена только при ЗПЗУ и только для показателей микроциркуляции в области ДЗН и перипапиллярной сетчатки (см. табл. 3). При ПОУГ выявлена высокая прямая корреляция между толщиной хрусталика и возрастом: r=0,757; p=0,003.

В настоящем исследовании проведен сравнительный анализ структурных, функциональных и микроциркуляторных параметров на начальных стадиях развития заболеванияй первичного угла передней камеры и ПОУГ. Выявлен дефицит кровоснабжения в области ДЗН и макулярной зоне как при ЗПЗУ, так и при ПОУГ относительно нормы, а также обнаружены различия в паттернах поражения при этих двух формах заболевания. Снижение перипапиллярной VD при глаукоме относительно здоровых лиц отмечали ряд авторов [6, 7]. Но работ, посвященных исследованию микроциркуляции при подозрении на глаукому, недостаточно, еще более ограничен круг исследований ретинальной микроциркуляции при ЗПЗУ. A. Yarmohammadi и соавт. [8] сообщали о достоверном снижении перипапиллярной VD при подозрении на ПОУГ (площадь под ROC-кривой для всей области ДЗН составляла 0,70, а для перипапиллярной сетчатки — 0,65). H.L. Rao и соавт. [15] пришли к выводу, что VD при ПЗУГ как в ДЗН, так и в макуле не отличается от соответствующих показателей здоровых лиц (p>0,05). В нашем исследовании при ЗПЗУ выявлена потеря VD как в области ДЗН и перипапиллярной сетчатке, так во внутренних слоях макулы в парафовеа. Однако перипапиллярный плексус оказался более уязвимым для ЗПЗУ, чем для ПОУГ (см. табл. 2). Мы предполагаем, что микроциркуляция при ПЗУ и хронической ПЗУГ отличается от микроциркуляции при ПОУГ, поскольку ЗПЗУ — более зависимая от ВГД патология. Действительно, в настоящем исследовании была выявлена высокая обратная корреляция между плотностью капиллярной сети в ДЗН и перипапиллярной сетчатке, особенно ее нижних отделах, и уровнем офтальмотонуса. Подобной корреляции при ПОУГ мы не обнаружили. В то же время при обоих заболеваниях отмечалась корреляции VD с размерами передней камеры, а при ЗПЗУ — еще и с аксиальной длиной. Интересно, что именно при ЗПЗУ выявлены высокие корреляционные связи между плотностью капиллярной сети во внутренних слоях макулы (в парафовеа и перифовеа) и толщиной хрусталика. Исходя из полученных данных, можно предположить, что при данной патологии вследствие увеличения размеров хрусталика и уменьшения глубины передней камеры создаются предпосылки к периодически возникающему повышению офтальмотонуса, что уже на ранних этапах патологического процесса ассоциируется с недостаточным кровоснабжением ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов. Пока неясно, являются ли эти микроциркуляторные изменения причиной гибели нейронов или их следствием и одинаковы ли указанные механизмы при ПОУГ и ЗПЗУ.

Следует отметить, что, хотя наиболее заметные различия в паттерне микроциркуляторных выпадений между ЗПЗУ и ПОУГ наблюдались в перипапиллярной сетчатке, наибольшее количество достоверных корреляций между выпадениями капилляров и биометрическими параметрами было отмечено только при ЗПЗУ и именно с параметрами ОКТА в макуле. В литературе подчеркивается, что макула потребляет больше кислорода на единицу массы, чем любая другая ткань, и, вероятно, более подвержена гипоксическим и ишемическим повреждениям [16]. Учитывая, что большинство ганглиозных клеток находятся во внутренних слоях сетчатки, полностью снабжаемых кислородом и питательными веществами из поверхностного капиллярного плексуса, очевидно, что GCC является сверхчувствительным к микроциркуляторным нарушениям. Потеря капилляров во внутренних слоях сетчатки является причиной вовлечения в патологический процесс в самом начале заболевания не только перипапиллярной сетчатки, но и макулы, на что мы указывали ранее [14].

Известно, что в развитии ЗПЗУ играют роль различные механизмы: связанные с хрусталиком [17], с эффузией хориоидеи [18] и с флюктуациями ВГД [19]. По всей вероятности, указанные механизмы приводят к снижению перипапиллярной плотности капиллярной сети в большей степени, чем при ПОУГ.

Корреляцию ВГД с потерей перипапиллярной VD при ПЗУГ отмечали и другие авторы [20]. Исследователи выявили снижение перипапиллярной VD в сравнении с нормой, причем в случае некомпенсированного ВГД этот показатель был значительно хуже (p<0,05), чем в группе ПЗУГ с компенсированным ВГД. Достоверной разницы VD в парафовеа между когортой с компенсированным и недостаточно компенсированным ВГД не наблюдалось. Выраженное снижение капиллярной плотности в области ДЗН и перипапиллярной сетчатки при недостаточно компенсированном ВГД было связано с истончением слоя нервных волокон. Авторы предположили, что нарушение микроциркуляции приводит к гибели аксонов ганглиозных клеток. В исследовании Y.H. Jo и соавт. [21] также прослеживалась взаимосвязь между снижением перипапиллярной VD и высоким ВГД.

Вместе с тем результаты исследований микроциркуляции при ПЗУГ и ПОУГ неоднозначны. H.L. Rao и соавт. [22] выявили более выраженное снижение перипапиллярной VD при ПОУГ в сравнении с ПЗУГ. Различие получаемых результатов можно объяснить различными стадиями заболевания, изучаемыми разными авторами. Так, в наше исследование больных с ЗПЗУ вошли как пациенты без признаков глаукомной оптиконейропатии (ПЗУ), так и с начальной ПЗУГ. Однако, несмотря на отсутствие значимых различий в толщине СНВС между группами с ЗПЗУ и ПОУГ, плотность капиллярной сети в перипапиллярной сетчатке оказалась достоверно ниже в группе ЗПЗУ. Мы полагаем, что этот феномен заслуживает внимания как предиктор будущих повреждений СНВС по мере развития ЗПЗУ и служит дополнительным критерием при выборе тактики лечения.

Полученные в настоящем исследовании результаты ставят новые вопросы. Возможным перспективным направлением является сравнительное исследование плотности капиллярной сети в ДЗН и в макуле среди всех подтипов ЗПЗУ, включая подозрение на ПЗУ, ПЗУ и ПЗУГ, что не входило в задачу данного исследования, но важно с точки зрения понимания патогенеза ЗПЗУ.

Подводя итог результатам исследования микроциркуляции, можно сделать вывод о том, что при общей тенденции к снижению капиллярной плотности как в области ДЗН, так и в макуле в сравнении со здоровыми при ЗПЗУ наблюдалась более выраженная потеря VD в перипапиллярной сетчатке, чем при ПОУГ. Корреляции потерь плотности капиллярной сети с аксиальной длиной, толщиной хрусталика, глубиной передней камеры и ВГДрк при ЗПЗУ позволяют предположить роль хрусталика в развитии данной патологии. Это делает обоснованным раннее удаление прозрачного хрусталика при ЗПЗУ уже на начальных этапах [23]. Таким образом, исследования в области микроциркуляции могут привести к смене парадигмы в диагностике и лечении ЗПЗУ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.К.

Сбор и обработка материала: Н.К., Г.Ш.

Написание текста: Н.К., Г.Ш.

Редактирование: Н.К., Г.Ш.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.