Современные подходы к терапии послеоперационного макулярного отека

Послеоперационный макулярный отек (ПМО), известный как синдром Ирвина—Гасса, является одной из возможных причин снижения остроты зрения в факохирургии [1, 2]. Развитие ПМО возможно и после других хирургических вмешательств, таких как лазерная капсулотомия, кератопластика, склеропластика и панретинальная лазеркоагуляция сетчатки [3].

На сегодняшний день не существует единого алгоритма лечения пациентов с ПМО. В связи с этим проблема выбора адекватной, безопасной и эффективной терапии остается актуальной для клиницистов. В качестве терапии первой линии в западной Европе чаще всего используют препарат «Ацетазоламид» внутрь и местное применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [4]. Однако ацетазоламид вызывает широкий спектр тяжелых побочных явлений, таких как почечные колики, судороги и астения, поэтому применение его ограничено [5]. Средства терапии второй линии отличаются разнообразием, это интравитреальные инъекции глюкокортикостероидов, интравитреальное введение имплантата глюкокортикостероидов, интравитреальные инъекции препаратов, ингибирующих неоангиогенез, а также субтеноновые инъекции препарата «Интерферон альфа-2а» [6—12]. При переходе с терапии первой линии на терапию второй линии необходимо проводить флюоресцентную ангиографию для исключения увеита.

Эффективность местных НПВС при лечении воспалительного процесса в переднем отрезке глаза, а также при устранении болевого синдрома неоднократно подтверждена. В то же время их эффективность при развитии макулярного отека (МО) не столь хорошо изучена.

По мнению многих авторов, роль воспаления, а именно простагландинового пути — центральная в патогенезе ПМО [13]. В ответ на различные стимулы липиды клеточных мембран превращаются в арахидоновую кислоту посредством фермента фосфолипаза А2. Арахидоновая кислота, природная жирная кислота, конвертируется ферментом циклооксигеназой в простаноиды, которые выполняют множество биологических функций. Аспирин и различные НПВС (индометацин и др.) ингибируют синтез простагландинов посредством ингибирования циклооксигеназы [13]. Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) может играть важную роль в воспалительных процессах именно в сетчатке, так как ЦОГ-2 является преимущественной изоформой в человеческих клетках ретинального пигментного эпителия и вовлекается в воспалительные процессы [14]. Учитывая, что простагландины могут индуцировать выработку фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ингибирование ЦОГ-2 может подавить повышенную проницаемость сосудов сетчатки [15]. Местное применение НПВС ускоряет восстановление гематоофтальмического барьера и уменьшает воспалительную реакцию после хирургии катаракты [16, 17]. Тем не менее на сегодняшний день не существует одобренных FDA НПВС для профилактики или лечения ПМО. Несмотря на это, местные НПВС имеют преимущества перед глюкокортикостероидами из-за негативного влияния последних на скорость заживления разреза и офтальмотонус [18]. Доказано, что концентрация НПВС во внутриглазной жидкости выше в случае местного применения, чем системного [19]. Существует несколько глазных форм НПВС: диклофенак, непафенак, бромфенак и индометацин. Непафенак, местный НПВС, превращается в активную форму — амфенак посредством гидролаз в сосудистых тканях глаза и действует как мощный ингибитор активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [20]. В некоторых исследованиях отмечена эффективность селективных НПВС, действующих посредством ингибирования ЦОГ-2 (валдекоксиб, рофекоксиб), в системном лечении ПМО, однако дальнейшие исследования не проводились из-за возникших побочных эффектов [21].

В литературе есть данные, подтверждающие эффективность НПВС в лечении ПМО. Улучшение остроты зрения при лечении пациентов с хроническим ПМО с помощью местного применения препарата «Кеторолак» 0,5% продемонстрировано в мультицентровом клиническом исследовании [22]. Выявлено улучшение остроты зрения при применении комбинации местных глюкокортикостероидов и НПВС у пациентов с острым ПМО [23]. D. Rho и соавторы доказали, что и кеторолак и диклофенак эффективны для снижения тяжести и продолжительности хронического ПМО, возникшего вследствие малоинвазивной факоэмульсификации [24].

Данные исследования отличаются небольшими выборками, коротким сроком наблюдения и неудачным дизайном исследования, поэтому точный эффект местных НПВС в лечении ПМО еще предстоит установить.

Новейшие препараты, такие как бромфенак и непафенак, обладают усиленным проникновением в задний отрезок глаза. Непафенак является предшественником активной формы нестероидных лекарственных препаратов с противовоспалительным и анальгезирующим действием. У кроликов непафенак уменьшает проницаемость гематоретинального барьера одновременно с угнетением синтеза простагландинов. В эксперименте на лабораторных животных подтверждено, что однократная доза непафенака при местном применении подавляет синтез простагландинов в радужной оболочке/цилиарном теле (85—95%) и в сетчатке/сосудистой оболочке (55%) на период до 6 и 4 ч соответственно. В дополнение к ограниченному гидролизу в роговице выраженная биоактивация происходит в сетчатке и хориоидее. Местное применение непафенака также активно ингибирует опосредованное простагландинами нарушение гематоретинального барьера и, как следствие, сопутствующую транссудацию белков в стекловидное тело. Клиническая эффективность непафенака может быть объяснена его способностью превосходно проникать в роговицу, биораспределением и биоактивацией в амфенак тканями-мишенями (радужкой, цилиарным телом, сетчаткой и хориоидеей), которые продуцируют простагландины [25].

Исследование, подтверждающее это, проведено на экспериментальных животных. Новые НПВС с лучшим проникновением в глаз могут иметь большую эффективность, хотя это не доказано в рандомизированных клинических испытаниях.

В широкой клинической практике необходимо учитывать побочные эффекты НПВС, такие как жжение и гиперемию конъюнктивы [16]. Описаны аллергические реакции и повышение офтальмотонуса. Возможно токсическое влияние на роговицу при длительном применении, проявляющееся в виде поверхностного кератита, роговичных инфильтратов и эпителиопатии. В некоторых исследованиях описаны помутнение роговицы и замедление времени заживления послеоперационной раны [26].

Известно, что фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) играет ключевую роль в эмбриогенезе и жизнедеятельности организма, принимает участие в дифференцировке ангиобластов и влияет на ангиогенез и васкулогенез, как патологический, так и нормальный [27, 28].

Следует отметить, что цитокины группы VEGF путем сложных биохимических реакций участвуют в защите нейронов от апоптоза, проявляя нейропротекторные свойства [29].

Фактор роста эндотелия сосудов является ключевым медиатором васкулогенеза и ангиогенеза, увеличивает сосудистую проницаемость посредством ослабления плотных соединений и активации везикуло-вакуолярных органелл [30]. VEGF повышает образование плазминогена, который в дальнейшем увеличивает сосудистую проницаемость [31]. Группа VEGF образована VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарным фактором роста (Placental growth factor — PIGF) [32].

Препараты, ингибирующие неоангиогенез (препараты анти-VEGF), эффективно используются в лечении экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации, диабетического МО и МО, вызванного ретинальными венозными окклюзиями [33—35]. На сегодняшний день в группу препаратов, ингибирующих неоангиогенез, для интравитреального введения входят ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб и афлиберцепт.

Ранибизумаб является человеческим моноклональным фрагментом антител к VEGF-A и экспрессируется рекомбинантным штаммом Escherichia coli. Ранибизумаб, как и все применяемые в настоящее время в офтальмологии ингибиторы неоангиогенеза, вводится в глаз путем инъекции в стекловидное тело через pars plana. Препарат избирательно связывается с изоформами VEGF-А (VEGF110, VEGF121, VEGF165) и предотвращает взаимодействие VEGF с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2). Это приводит к подавлению неоваскуляризации и пролиферации сосудов, а также уменьшает опосредованную VEGF проницаемость сосудов, а следовательно, уменьшает отек сетчатки и оказывает протекторный эффект на гематоретинальный барьер [36].

В большом количестве крупных клинических исследований ANCHOR, VISION, MARINA, PIER, FOCUS, BRAVO, CRUISE, DRCRnet, GALILEO, COPERNICUS доказана эффективность ингибиторов VEGF при описанных состояниях [37].

На сегодняшний день не доказано увеличение уровня VEGF у пациентов с ПМО в отсутствие ишемических глазных заболеваний. В одном исследовании подтвержден повышенный уровень VEGF у пациентов с послеоперационным кистозным МО, но не учтены сопутствующие ишемические заболевания, такие как диабетическая ретинопатия или ретинальные венозные окклюзии [38]. Следует отметить, что некоторые данные свидетельствуют о том, что периферическая ишемия повышает риск возникновения ПМО. По данным ретроспективного исследования, проведенного на 177 пациентах (252 глаза), выявлено, что у пациентов, перенесших ПМО, риск ишемических заболеваний сердца повышен [39]. Препараты, ингибирующие неоангиогенез, не одобрены FDA для лечения ПМО, однако многие исследователи предполагают, что VEGF задействован в патогенезе данного состояния как медиатор воспаления, и применение ингибиторов VEGF оправдано в случае ПМО, устойчивого к проводимой местной терапии препаратами НПВС и глюкокортикостероидов.

В 2006 г. J. Mason и соавторы опубликовали работу, в которой отмечена эффективность бевацизумаба в лечении хронического ПМО [40].

Большое мультицентровое ретроспективное пилотное исследование проведено Pan American Retina Study Group: 31 пациенту (36 глаз) с устойчивым к лечению ПМО, возникшим вследствие экстракции катаракты, введен препарат «Бевацизумаб» 1,25 или 2,5 мг. Критериями исключения были внутриглазные хирургические вмешательства (за исключением хирургии катаракты) в анамнезе, применение триамцинолона интравитреально, кистозный макулярный отек, возникший вследствие другой патологии, наличие эпиретинальной мембраны. У 72% пациентов отмечено улучшение зрительных функций и уменьшение толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии. О побочных эффектах не сообщалось [41]. Хотя исследование представило относительно большую выборку пациентов со значительным сроком наблюдения, оно не являлось двойным слепым рандомизированным исследованием.

В 2018 г. опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования Prometheus, в котором изучали эффективность применения препарата «Ранибизумаб» при МО, вызванном любыми причинами, кроме возрастной макулярной дегенерации, ретинальных венозных окклюзий и диабета. Период наблюдения составил 12 мес. Пациенты рандомизированы в две группы — пациенты 1-й группы получали интравитреальную инъекцию ранибизумаба, 2-й — имитацию инъекции. Со 2-го месяца лечения все пациенты получали инъекции ранибизумаба по индивидуальной схеме. В выборку вошло 58 пациентов с ПМО. В подгруппе ПМО наблюдалось наиболее выраженное улучшение остроты зрения (5,86 букв на 2-й месяц лечения и 14,5 букв на 12-й месяц лечения) [42].

Хотя этиология ПМО остается неизвестной, считается, что интраокулярная хирургия запускает каскад воспалительных реакций, который приводит к повреждению гематоофтальмического барьера, вызывая интраретинальный отек [43]. Глюкокортикостероиды уменьшают синтез медиаторов воспаления, таких как простагландины и лейкотриены, посредством ингибирования фосфолипазы А2 в цикле арахидоновой кислоты. Вдобавок к этому, глюкокортикостероиды ингибируют миграцию макрофагов и нейтрофилов, снижают проницаемость капилляров и препятствуют расширению сосудов [44]. В настоящее время глюкокортикостероиды используются в плановом порядке после хирургии катаракты.

Глюкокортикостероиды могут быть введены несколькими путями, включая внутривенный, пероральный, парабульбарный, интравитреальный и местный. Показано, что метилпреднизолон в вызоких дозах, введенный внутривенно, может быть эффективным в лечении ПМО. Четыре пациента с рефрактерным к лечению ПМО (ранее принимавших преднизолон и ацетазоламид внутрь и дексаметазон местно) подверглись последующей терапии метилпреднизолоном в высоких дозах (1000 мг/сут) внутривенно в течение трех дней. Полная резорбция ПМО с повышением остроты зрения отмечена у 3 из 4 пациентов, но тяжелые системные побочные эффекты делают примение глюкокортикостероидов внутривенно для лечения ПМО необоснованным [45].

Глюкокортикостероиды для местного применения используются в клинической практике для профилактики и лечения ПМО. Обычно их назначают пациентам одновременно с НПВС, затрудняя оценку эффективности каждого из этих препаратов [23].

Несколько исследователей сравнивали частоту возникновения ПМО при использовании НПВС и глюкокортикостероидов в профилактических целях и сделали вывод, что комбинированная терапия глюкокортикостероидами и НПВС более эффективна, чем монотерапия глюкокортикостероидами [23, 43]. Длительное местное применение глюкокортикостероидов приводит к развитию многочисленных побочных эффектов, таких как повышение уровня внутриглазного давления, снижение местного иммунитета и, как следствие этого, развитие инфекций, замедленное заживление послеоперационного разреза [46, 47].

Парабульбарные инъекции применяются как средство профилактики и лечения ПМО, однако при таком способе применения достаточно сложно поддерживать адекватную концентрацию препарата в тканях глаза [7].

Доказано, что интравитреальные инъекции глюкокортикостероидов уменьшают повреждение гематоофтальмического барьера [48]. Такой способ применения позволяет доставлять препарат к сетчатке в высоких концентрациях вследствие более высокой биодоступности по сравнению с местным применением. Чаще всего используется триамцинолона ацетонид в кристаллической форме с пролонгированным действием [49]. Этот глюкокортикостероид обнаруживается в витреальной полости до 1,5 лет после инъекции. Несколько исследователей сообщают об эффективности триамцинолона в лечении вторичного МО, как диабетического и воспалительного, так и послеоперационного [6—8]. Однако отмечен рецидив МО в сроки от 6 нед до 3 мес после инъекции.

Итравитреальные инъекции глюкокортикостероидов вызывают ряд побочных эффектов, наиболее частым из которых является повышение уровня внутриглазного давления. Кроме того, побочными эффектами могут быть инфекционный или неинфекционный эндофтальмит, отслойка сетчатки, гемофтальм [50]. Побочные эффекты интравитреальных инъекций триамцинолона и сложность поддержания адекватной концентрации препарата в стекловидном теле ограничивают его применение в лечении заболеваний сетчатки.

Озурдекс является биодеградируемым полимером, состоящим из полилактида-когликолида (PLGA), который полностью растворяется в условиях in vivo и распадается с образованием углекислого газа и воды [51].

Имплантат содержит дексаметазон 0,7 мг, вводится через плоскую часть стекловидного тела, и активное вещество выделяется в витреальную полость в течение полугода.

В исследованиях на животных показано, что пиковая концентрация дексаметазона в сетчатке и стекловидном теле достигается на 60-й день и далее уменьшается, оставаясь определяемой в течение 6 мес с минимальным всасыванием в системный кровоток [52].

Озурдекс предназначен для лечения взрослых пациентов с воспалением заднего отрезка глаза неинфекционного генеза, одобрен для лечения МО, вторично возникающего при ретинальных венозных окклюзиях и неинфекционных задних увеитах [53, 54].

Описана эффективность применения препарата «Озурдекс» в лечении МО, вызванного ретинальными венозными окклюзиями [55].

G. Williams и соавторы исследовали эффективность озурдекса при лечении ПМО. Однако включение в выборку 27 пациентов не только с ПМО, но и с увеитом сделало невозможным статистически значимую оценку [9]. У 54% пациентов через 3 мес отметилась прибавка 15 букв по ETDRS. Описана серия клинических случаев, в которых исследователи оценивали терапевтический ответ на введение озурдекса на 9 глазах с устойчивым к лечению ПМО [56]. Наблюдалось улучшение максимально корригируемой остроты зрения и уменьшение центральной толщины сетчатки в течение 6 мес.

Проведены два достаточно крупных исследования по оценке эффективности и безопасности препарата Озурдекс, первое (EPISODIC-1) — в 2014 г., второе (EPISODIС-2) — в 2016 г.

Цель первого исследования — оценить эффективность и безопасность инравитрельного имплантата Дексаметазона у больных с ПМО, устойчивым к средствам терапии НПВС и анти-VEGF. Каждому пациенту введен имплантат дексаметазона (Озурдекс) 0,7 мг [4].

Исследование EPISODIC-2 отличалось большей выборкой пациентов (100 пациентов) и большим периодом наблюдения (1 год и более). Выборка включала не только пациентов с МО после экстракции катаракты (58% случаев, подгруппа Ирвин—Гасс), но и с МО вследствие других видов хирургических вмешательств — 42% случаев (мембранопилинга, сочетанной хирургии катаракты и мембранопилинга, витрэктомии по поводу отслойки сетчатки, YAG-капсулотомии, трансплантации роговицы) [57]. В исследованиях отмечалось улучшение остроты зрения и уменьшение толщины сетчатки у пациентов с ПМО после введения имплантата «Озурдекс». Тяжелых побочных эффектов не наблюдалось.

Следует отметить, что вид хирургической манипуляции, после которой возник отек, по мнению исследователей, является важным прогностическим фактором. В самом деле, есть значительная разница в функциональном и анатомическом результате у пациентов двух анализируемых групп с лучшими результатами в подгруппе Ирвин—Гасс (МО вследствие экстракции катаракты).

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) представляет собой провоспалительный цитокин, задействованный в патогенезе внутриглазного воспаления. При низких концентрациях ФНО-α усиливает синтез адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, что способствует прикреплению нейтрофилов к стенке сосудов в местах воспаления, вызывает респираторный взрыв в нейтрофилах, усиливает киллинговую активность фагоцитов. ФНО-α стимулирует синтез лимфокинов Т-хелперами и рост В-лимфоцитов. Ингибиторы ФНО-α широко используются в ревматологии, а также для лечения псориаза. В проведенных исследованиях показана эффективность применения ингибиторов ФНО-α при хроническом увеите [58].

Несколько исследователей отмечали положительную динамику при интравитреальном применении препарата Инфликсимаб в терапии ПМО в отсутствие эффекта от анти-VEGF-терапии, выражавшуюся в повышении остроты зрения в течение периода наблюдения, но при этом отмечались побочные эффекты, в частности, токсическое воздействие на сетчатку [59, 60].

В исследовании C. Deuter и соавторов оценена эффективность инъекций интерферона-альфа-2а в субтеноновое пространство при хроническом ПМО, устойчивом к проводимой терапии. В трех случаях из четырех макулярный отек полностью резорбировался. Рецидив МО не зарегистрирован, системных или местных побочных эффектов не наблюдалось. Однако маленькая выборка этого исследования не может свидетельствовать о его клинической значимости [12].

При анализе литературы становится явным наличие противоречий в подходах к терапии послеоперационного макулярного отека, что делает необходимым проведение исследования с использованием средств терапии первой и второй линии для выработки единой тактики лечения данной патологии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.