Оценка результатов применения нового фармакотерапевтического подхода в функциональной реабилитации пациентов после эндовитреальной хирургии регматогенной отслойки сетчатки с положительным анатомическим результатом

Регматогенная отслойка сетчатки (РОС) — одно из наиболее тяжелых и социально значимых офтальмологических заболеваний, возникающее во всех возрастных группах населения, но наиболее часто (80% и более) у лиц трудоспособного возраста [1, 2]. Популяционная частота РОС в России колеблется от 8,9 до 24,4 случая в год на 100 тыс. населения [3]. Известно, что в результате несвоевременной диагностики и поздно проведенного хирургического лечения РОС возникает необратимая потеря зрения. По данным литературы, ежегодные показатели первичной инвалидности по зрению у пациентов с РОС составляют 2—9% [4].

Существующие хирургические методы медико-социальной реабилитации пациентов с РОС достаточно полно представлены в отечественной и зарубежной литературе. Они свидетельствуют о том, что если до 2000 г. в лечении пациентов с РОС лидирующие позиции прочно занимали операции локального эписклерального пломбирования в различных вариантах и циркляж, то в настоящее время, особенно при РОС, осложненной пролиферативной витреоретинопатией, хирургический подход претерпел существенные изменения и базируется на современных позициях эндовитреальной хирургии [5—7]. С применением и совершенствованием технологии эндовитреальных операций частота анатомического прилегания сетчатки при РОС возросла до 90—98% случаев [8, 9].

В то же время внедрение эндовитреальных операций при РОС обострило проблему послеоперационного дефицита зрительных функций. Согласно данным литературы, более чем у 60% оперированных пациентов с анатомическим прилеганием сетчатки зрительные функции остаются на дооперационном уровне или улучшаются незначительно [10].

Считается, что универсальным патофизиологическим феноменом неудовлетворительных зрительных исходов при эндовитреальной хирургии РОС является комплекс патологических процессов, главные из которых — дефицит хориоретинального микрокровотока; гипоксия; окислительный стресс; энергодефицит; локальное накопление медиаторов воспаления, запускающих механизмы морфологического повреждения сетчатки в макулярной зоне, наиболее чувствительной и уязвимой к действию ишемических факторов нейротоксичности [11, 12]. Несомненно, для того чтобы обеспечить возможность нейронам сетчатки после эндовитреальной хирургии РОС функционировать в более благоприятном режиме, требуется рациональная медикаментозная терапия.

Несмотря на существенный прогресс в понимании патохимии ишемически-гипоксических реакций, офтальмологи до сих пор не располагают эффективными методами профилактики и лечения данного патологического состояния в сетчатке.

В последнее десятилетие в офтальмологической литературе стали появляться отдельные публикации, аргументирующие патогенетическую целесообразность применения при операциях по поводу РОС с целью уменьшения морфологических потерь в макуле и сохранения структурной целостности нейронов озонотерапии, нейропептида ретиналамина, флавоноидных антиоксидантов, которые, однако, не показали ожидаемо высоких функциональных результатов, очевидно, в связи с тем, что монокомпоненты препаратов могут действовать только на отдельные звенья ишемического каскада [13—15].

Таким образом, поиск новых фармакотерапевтических подходов, направленных на улучшение зрения у пациентов после эндовитреальной хирургии РОС, остается актуальной проблемой современной офтальмологии.

Появление фундаментальных знаний в области патофизиологии ишемического повреждения нервной ткани привело к созданию отечественного полимодального препарата «Цитофлавин», активные компоненты которого (янтарная кислота, рибофлавин-нуклеотид, рибоксин, никотиномид) воздействуют на все патогенетические звенья ишемии. Способность восстанавливать в ишемизированных тканях оптимальный уровень капиллярной перфузии, антигипоксическое, антиоксидантное, противовоспалительное действие цитофлавина обусловили его широкое применение в качестве эффективного средства защиты клеток нервной ткани от деструктивных изменений в условиях ишемии [16—19]. Однако, несмотря на все лечебные достоинства, цитофлавин только начинают изучать и применять в глазной практике. В офтальмологической литературе имеются лишь единичные публикации по эффективному его использованию для медицинской реабилитации пациентов с глаукомой и атрофией зрительного нерва [20—22].

Цель работы — повышение функциональной эффективности эндовитреальной хирургии у пациентов с РОС, основанное на включении цитофлавина в систему их послеоперационной реабилитации.

Работа выполнена на базе отделения витреоретинальной хирургии Хабаровского филиала ФГАУ НМИЦ «МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.

Объектом исследований послужили 68 пациентов с первичной РОС, захватывающей макулярную область, в возрасте от 37 до 65 лет (в среднем 56,4±9,8 года), 37 мужчин и 31 женщина. Давность РОС на момент операции варьировала от 3 до 11 нед, отслойки макулы — от 10 до 33 дней. Ретинальные дефекты были выявлены у всех пациентов. Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) в момент поступления пациентов на операцию была в диапазоне от светоощущения с правильной проекцией света до 0,05. Тяжесть РОС усугублялась пролиферативной витреоретинопатией стадии В (n=21) и стадии С (n=47).

Критериями включения пациентов в исследование являлись: единая технология эндовитреального вмешательства; отсутствие интра- и послеоперационных осложнений; полное анатомическое прилегание сетчатки в послеоперационном периоде; низкий уровень зрительного прогноза (ожидаемое повышение МКОЗ до 0,15 и ниже [23]); миопия не более 6,0 дптр с отсутствием хориоретинальных изменений в макуле; прозрачные оптические среды, не препятствующие проведению операции и оценке ее эффективности; сопутствующая хроническая ишемия мозга, обусловленная снижением цереброваскулярного кровотока 1—2-й степени с признаками когнитивных расстройств (эмоциональная лабильность, инертность интеллектуальной деятельности, снижение работоспособности) при отсутствии другой тяжелой соматической и эндокринной патологии и органических заболеваний центральной нервной системы, требующих лечения, не предусмотренного данным протоколом. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Пациентам проводили стандартную трехпортовую витрэктомию по технологии 25 gauge с эндолазерной коагуляцией зон разрывов и тампонадой витреальной полости силиконовым маслом. Через 3 мес после операции, к моменту образования прочных хориоретинальных адгезий в зоне ретинальных разрывов, силиконовое масло из витреальной полости удаляли. В послеоперационном периоде на обоих этапах операции (силиконовой тампонады и ее завершения) все пациенты получали стандартную местную терапию: инстилляции в конъюнктивальную полость антибактериальных средств (0,3% раствора тобрамицина) в течение 10—14 дней, противовоспалительных средств (0,3% наклофа и 0,1% дексаметазона) в течение 1 мес.

Контрольную группу наблюдения составили 34 пациента, получавших только стандартное лечение.

При формировании основной группы наблюдения, представленной, как и контрольная группа, 34 пациентами, нами был реализован принцип междисциплинарного подхода к назначению цитофлавина совместно офтальмологом и неврологом.

Дополнительно к стандартной терапии цитофлавин пациентам основной группы назначали внутривенно капельно по 10 мл на 200 мл 5% раствора глюкозы в течение 5 дней. В последующие 25 дней продолжали лечение цитофлавином перорально по 425 мг 2 раза в день. Курсы лечения проводили дважды: на этапе силиконовой тампонады и после ее завершения.

Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести офтальмологического статуса (давности РОС, степени ПВР) и зрительному прогнозу.

Стандартное офтальмологическое обследование включало: визометрию, тонометрию, компьютерную периметрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, авторефрактометрию, ультразвуковое A- и B-сканирование.

Динамику функциональной эффективности проводимого лечения анализировали по данным МКОЗ и светочувствительности (СЧ) макулы с помощью фундус-микропериметра MAIA (CenterVue, Италия).

Для оценки внутриглазной микрогемодинамики использовали лазерную допплеровскую флуометрию на аппарате ЛАКК-02 (НПП «Лазма», Россия). Регистрировали два основных и достоверных параметра хориоретинального микрокровотока — показатель микроциркуляции (ПМ, перф. ед.), отражающий уровень капиллярного кровотока, и индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ, отн. ед.), характеризующий состояние механизмов саморегуляции хориоретинального кровотока.

С целью диагностики морфологических признаков ишемии макулы методом оптической когерентной томографии в режиме ангиографии (ОКТ-А), применяя прибор RTVue XR Avanti (Optovue, США), измеряли толщину центральной зоны сетчатки (ТЦЗС, мкм) с использованием протокола Cross Line. Площадь неперфузии фовеальной аваскулярной зоны (нФАЗ, мм²), плотность поверхностной капиллярной сети (ППКС, %) и плотность глубокой капиллярной сети (ПГКС, %) сетчатки в макулярной зоне регистрировали с использованием протокола Angio Retina 3.0.

Вариантом нормы являлись соответствующие показатели, полученные у 20 соматически и офтальмологически здоровых людей аналогичного возраста.

Исследование МКОЗ и СЧ проводили до операции, а затем ежемесячно на протяжении всех 6 мес после операции. Измерение ТЦЗС и показателей ПМ и ИЭМ проводили при выписке и ежемесячно в течение 6 мес после операции. Показатели плотности капиллярной сети в макуле методом ОКТ-А оценивали в первые 3 сут после операции, а затем через 1 и 3 мес после удаления силиконового масла.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы IBM SPSS Statistic 20. Усредненные показатели представлены как M±m (среднее значение ± стандартная ошибка среднего). Межгрупповые различия выявлялись с помощью критерия Манна—Уитни, связанные выборки сравнивались с использованием критерия Уилкоксона. Различия показателей считали значимыми при p<0,05.

В динамике послеоперационного наблюдения пациентов не было зарегистрировано аллергических реакций либо других нежелательных эффектов, связанных с назначением цитофлавина. Заслуживало внимания то обстоятельство, что при назначении цитофлавина в большинстве случаев (n=24; 70,6%) у пациентов основной группы в послеоперационном периоде наблюдался регресс функциональных неврологических расстройств — нарушений сна, шума в ушах, утомляемости, раздражительности, головокружения. В остальных случаях (n=10; 29,4%) пациенты отмечали субъективное улучшение в состоянии неврологического статуса и соматического здоровья. В контрольной группе у всех пациентов функциональные неврологические расстройства, выявленные накануне операции, сохранялись в течение всего периода наблюдения.

На протяжении всех 6 мес послеоперационного периода у пациентов обеих групп ретинальные разрывы оставались блокированными, рецидивы РОС отсутствовали.

В табл. 1 представлена сравнительная динамика восстановления функциональной активности макулярной зоны у пациентов основной и контрольной групп.

Таблица 1. Динамика восстановления функциональных показателей макулярной зоны в сравниваемых группах, M±m

Примечание. * — значимость различий по сравнению с исходным уровнем (p<0,05); ** — значимость межгрупповых различий (p<0,05).

Приведенные в табл. 1 данные свидетельствуют о более высоком уровне восстановления функций макулы у оперированных пациентов основной группы наблюдения, получавших наряду со стандартной терапией цитофлавин, по сравнению с контрольной группой. Так, уже через 1 мес после операции (этап силиконовой тампонады и завершение первого курса лечения цитофлавином) средний показатель МКОЗ относительно исходного уровня у пациентов основной группы увеличился в 3,8 раза, СЧ — в 1,7 раза (p<0,05). В контрольной группе положительная динамика роста функциональной активности макулярной зоны к данному периоду послеоперационного наблюдения относительно исходных данных оказалась менее выраженной: средний показатель МКОЗ через 1 мес после операции увеличился только в 1,4 раза, а СЧ — в 1,13 раза. В дальнейшем, через 4 мес после операции (этап завершения силиконовой тампонады и окончания второго курса лечения цитофлавином), у пациентов основной группы средние показатели МКОЗ и СЧ оказались соответственно в 2,19 и 1,9 раза выше аналогичных данных контрольной группы (p<0,05). К заключительному, 6-му месяцу послеоперационного наблюдения достигнутый функциональный результат лечения оставался стабильным у пациентов основной группы, в то время как у пациентов контрольной группы появилась тенденция к снижению показателей МКОЗ и СЧ относительно предыдущего срока наблюдения (p<0,05).

Сравнительная динамика ТЦЗС у пациентов основной и контрольной групп представлена на рис. 1. Эти данные свидетельствует о том, что повышение функциональной активности макулярной зоны коррелировало с послеоперационной динамикой восстановления показателей ТЦЗС. У пациентов основной группы восстановление показателей ТЦЗС, соответствующих норме, под влиянием цитофлавина зарегистрировано к 4—5-му месяцу после операции. У пациентов контрольной группы с 4-го месяца после операции вследствие потери нейронов сетчатки в макулярной зоне диагностировано уменьшение ЦТЗС более чем в 1,7 раза относительно нормы при отсутствии морфологических потерь в основной группе. Дегенеративная направленность изменений в макулярной зоне сетчатки у части пациентов после эндовитреальной хирургии РОС послужила предпосылкой для детального исследования нарушений хориоретинального микрокровотока, инициирующих морфологические изменения центральных отделов сетчатки.

Рис. 1. Динамика изменения ТЦЗС (мкм) в основной и контрольной группах.

Результаты исследования внутриглазного кровотока методом лазерной допплеровской флуометрии у пациентов у основной и контрольной групп представлены на рис. 2 и 3. Анализ этих результатов показал, что при одинаковой степени снижения ПМ и ИЭМ в сравниваемых группах до операции после хирургического лечения они достоверно различались. У пациентов основной группы ПМ и ИЭМ достигали своего максимального значения к 5-му месяцу после операции и достоверно не отличались от нормального уровня (p>0,05). В контрольной группе наибольшие значения ПМ и ИЭМ были зарегистрированы к 6-му месяцу после операции и оказались ниже нормы на 20% (p<0,05).

Рис. 2. Динамика изменения ПМ (перф. ед.) в основной и контрольной группах.

Рис. 3. Динамика изменения ИЭМ (отн. ед.) в основной и контрольной группах.

С целью более достоверного анализа макулярного микрокровотока в основной и контрольной группах нами был применен метод ОКТ-А.

В табл. 2 представлена динамика восстановления показателей кровотока в макуле после завершения силиконовой тампонады.

Таблица 2. Динамика восстановления показателей капиллярной сети макулы после завершения силиконовой тампонады в основной и контрольной группах, M±m

Примечание. * — значимость различий по сравнению с исходным уровнем (p<0,05); ** — значимость межгрупповых различий (p<0,05).

Данные, представленные в табл. 2, свидетельствуют о том, что, по данным ОКТ-А, улучшение зрительных функций у пациентов после эндовитреальной хирургии РОС напрямую взаимосвязано с восстановлением макулярного кровотока.

Несмотря на несомненные успехи хирургического лечения РОС, связанные с внедрением в клиническую практику эндовитреальной хирургии, в последние два десятилетия проблема улучшения функциональных результатов операции остается актуальной.

По данным литературы и согласно результатам наших исследований, ведущей причиной несоответствия анатомических и функциональных результатов операции является ретинальная ишемия [24—26]. В последние годы в лечении ишемического синдрома предпочтение стали отдавать многокомпонентным препаратам, среди которых в клинической практике заметное место занимает цитофлавин [27—29].

Дефицит хориоретинального микрокровотока, присущий РОС и усугубляющийся при эндовитреальной хирургии, а также клинический интерес к цитофлавину в неврологии, кардиологии и неонатологии, связанный с его противоишемическим, противогипоксическим, антиоксидантным, противовоспалительным эффектами, стали основанием для его включения в систему послеоперационного лечения РОС.

Полученные результаты применения цитофлавина у пациентов с низким зрительным прогнозом после успешной эндовитреальной хирургии РОС, приведшие к увеличению в 2,6 раза уровня и сокращению в среднем на 2 мес сроков функциональной реабилитации, расценены нами как благоприятные.

Лечебный эффект цитофлавина был реализован за счет улучшения в послеоперационном периоде хориоретинального микрокровотока, позволяющего предупредить возникновение грубых деструктивных повреждений в нейронах макулярной зоны сетчатки.

1. Применение цитофлавина в послеоперационном периоде у пациентов с низким зрительным прогнозом после эндовитреальной хирургии РОС привело к повышению МКОЗ в основной группе по сравнению с контролем в среднем в 2,6 раза и СЧ в 2 раза при отсутствии значимых морфологических потерь в макулярной зоне сетчатки.

2. Установлено, что улучшение зрительных функций при назначении пациентам после эндовитреальной хирургии РОС цитофлавина обусловлено позитивным воздействием последнего на показатели хориоретинального микрокровотока (ПМ, ИЭМ) и плотности капиллярной сети макулы (нФАЗ, ППКС, ПГКС).

3. Предложенный новый фармакотерапевтический подход позволяет улучшить медико-социальную реабилитацию пациентов после эндовитреальной хирургии РОС.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Е., Г.С.

Сбор материала: А.Е., А.Х.

Статистическая обработка: А.Е.

Написание текста: А.Е, Г.С.

Редактирование: В.Е.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.