Болезнь Альцгеймера (БА) — многофакторное и сложное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся нарастающей и тяжелой деменцией с психоневрологическими симптомами. Клинически у пациентов с БА наблюдается прогрессирующее снижение памяти и ухудшение познавательных и обучающих способностей, которые сопровождаются визуальными и глазными проявлениями, такими как истончение слоев сетчатки, снижение зрительных функций, нарушение реакции зрачка и контрастной чувствительности [1—3].

В условиях растущего в настоящее время числа клинических исследований БА и ее продромальной стадии необходим удобный и чувствительный метод ранней диагностики. С целью изучения патологических состояний, связанных с мозгом, при БА все чаще исследуется сетчатка. Она является частью центральной нервной системы (ЦНС), происходит из развивающегося промежуточного мозга и разделяет структурно-функциональные особенности мозга [4]. Поэтому было предложено исследование макулярных изображений в качестве инструмента мониторинга изменений головного мозга [5]. Большинство исследователей считают, что изменения в морфологии сетчатки, такие как изменения диска зрительного нерва (ДЗН) [6], истончение слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) [7] и потеря ретинальных ганглиозных клеток [8], могут быть связаны с БА.

Из-за общего эмбриологического происхождения RNFL анатомически связан с ЦНС, следовательно глаз является чувствительным органом, который вместе с нейронами может быть восприимчив к дегенерации. Через зрачок сетчатка и ее нейроны легко исследуются с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ), которая является потенциальным неинвазивным, легким и быстрым доступом для точной оценки RNFL, отражающей нейродегенеративные изменения в мозге при БА [4, 9].

Поперечное сечение сетчатки, полученное с помощью ОКТ, продемонстрировало значительное уменьшение толщины в перипапиллярном RNFL у пациентов с ранним БА. При этом отмечается, что истончение RNFL наблюдалось преимущественно в нижних и верхних квадрантах, что соответствовало нижней и верхней потере поля зрения у пациентов с БА [8, 9]. Сообщается, что уменьшение толщины макулы обратно коррелирует с тяжестью заболевания [9].

С появлением анализа комплекса ганглиозных клеток (КГК) был открыт новый путь, позволяющий заглянуть за пределы самого глаза и анализировать структурные и функциональные изменения в коре головного мозга [9].

По мнению исследователей, потенциальные изменения сетчатки, если они выявлены на ранних стадиях БА, могут сыграть решающую роль в улучшении диагностики заболевания. В поздних стадиях БА результаты исследования сетчатки могут быть использованы для неинвазивного мониторинга заболевания [9].

Тем не менее изменения в нейроархитектонике сетчатки глаза при БА остаются недостаточно изученными.

Цель настоящего исследования — оценка толщины слоя нервных волокон сетчатки и ее морфометрических параметров по данным ОКТ при БА.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 105 пациентов, из которых 45 были с БА и 60 — без БА (контрольная группа).

Критериями включения были нормальное внутриглазное давление и способность понимать цель исследования, критериями исключения — рефракционные нарушенияболее 5 дптр и/или осевая длина более 25 мм в исследуемом глазу; тяжелая деменция, другие виды деменции, такие как цереброваскулярные заболевания, метаболические и психические расстройства; тяжелая офтальмологическая патология (глаукома, увеит, заболевания сетчатки), диабет, перенесенный инсульт.

Протокол исследования был одобрен ученым советом. Было получено информированное согласие пациентов, и все процедуры были выполнены в соответствии с принципами пересмотренной формы Хельсинкской декларации (2008) [10].

Всем пациентам проведено традиционное обследование. Остроту зрения каждого глаза измеряли с использованием таблицы Снеллена, уровень внутриглазного давления (ВГД) — по Гольдману. Когнитивное состояние каждого участника оценивали по шкале MMSE (Mini-Mental State Examination). Всем пациентам выполнена ОКТ с помощью аппарата «Stratus» OCT 3000 (фирма Carl Zeiss Meditec). Использовали установленный протокол Macular Cube 512x128 Combo. В процессе исследования проводили регистрацию и анализ оптических томограмм в режиме картирования, использовали протоколы RNFL (retinal nerve fiber layer), ONH (optic nerve head) — определение параметров ДЗН и КГК (GCC — ganglion cell complex).

Статистическую обработку полученных результатов выполняли в программе Microsoft Excel 2016, статистический анализ и оценку полученных результатов — с помощью программы Statistica 8.0. Данные представлены в виде M±SD, где М — среднее значение (average), SD — стандартное отклонение среднего (Standard Deviation), минимальных и максимальных значений. Различия считали достоверными при уровне значимости 0,05.

Результаты

Согласно результатам проведенного исследования не выявлено статистически значимого различия между показателями групп по возрасту и полу (табл. 1).

Примечание. * — статистически значимое различие (р<0,05).

Из представленных в табл. 1 данных следует, что острота зрения у пациентов с БА по сравнению с таковой в контрольной группе была снижена в среднем на 10,3%, уровень ВГД — на 7,4%. Средняя сумма баллов по шкале MMSE у пациентов с БА соответствовала деменции умеренной выраженности, у обследованных группы контроля нарушений когнитивных функций не было.

Измерение толщины RNFL показало отсутствие статистически значимых различий в носовом квадранте (рис. 1).

На рис. 1 видно, что величина средней толщины нервных волокон сетчатки в сравнении с таковой в группе контроля статистически значимо отличалась. В височном, верхнем и нижнем квадрантах истончение нервных волокон сетчатки у пациентов с БА в сравнении с аналогичным показателем группы контроля также статистически значимо отличалось. Средняя толщина нервных волокон сетчатки у пациентов с БА по отношению к данным группы контроля была ниже на 27,0% (р<0,001), в височном, верхнем и нижнем квадрантах разница составила 24,0 (р<0,001), 17,9 (р<0,05) и 24,9% (р<0,001) соответственно. Толщина в носовом квадранте при БА была снижена на 15,4%.

Результаты анализа ДЗН (ONH-analysis) приведены в табл. 2.

Примечание. Э — экскавация; Д — диаметр ДЗН; * — статистическая значимость различий между показателями групп (р<0,05).

Измерение параметров ДЗН показало, что у пациентов с БА они в среднем отличались от показателей группы контроля. Величина отношения экскавации к диаметру, а также отношения экскавации к диаметру по вертикали и горизонтали в среднем превышала контрольный показатель на 12,5, 23,4 и 30,8% (р<0,05) соответственно. В сравнении с данными группы контроля отмечалось уменьшение величины площади нейроретинального пояска и площади ДЗН в среднем на 28,5 (р<0,05) и 8,8% соответственно. Средний показатель объема экскавации в группе с БА практически не отличался от такового в контрольной группе.

При исследовании КГК проанализированы средняя толщина (Average GCC), средняя толщина в верхнем (superior GCC) и нижнем (inferior GCC) сегментах, индекс фокальной потери объема (FLV) и индекс глобальной потери объема (GLV). Результаты анализа показателей КГК (GCC) представлены в табл. 3.

Результаты анализа толщины КГК показали снижение средней толщины (GCC average), толщины в верхнем (GCC superior) и нижнем (GCC inferior) сегментах КГК у пациентов с БА, однако статистически значимой разницы между показателями обеих групп не отмечалось. Выявлено статистически значимое повышение индексов фокальной и глобальной потерь объема КГК. Показатель фокальной потери объема КГК при БА по сравнению с контрольным увеличен в 1,7 (p<0,05) раза, глобальной потери объема КГК — в 2,8 раза (р<0,01). На рис. 2 представлена ОК-томограмма толщины ганглиозных клеток пациентки с БА в возрасте 74 лет, на которой наблюдается заметное истончение КГК.

Обсуждение

Для визуализации 88 глаз 45 пациентов с БА и 115 глаз 60 когнитивно здоровых людей мы использовали ОКТ. Согласно шкале MMSE, деменция была умеренной выраженности. Протокол исследования включал сканирование RNFL, толщины ДЗН (ONH) и КГК сетчатки (GCC). При анализе толщины RNFL у пациентов с БА мы наблюдали его истончение в разных областях. Самые значительные изменения толщины нервных волокон выявлены в височном, верхнем и нижнем сегментах (р<0,001). Полученные результаты согласуются с данными ряда авторов [11, 12]. Наряду с истончением слоя нервных волокон у пациентов с БА определялись статистически значимое увеличение отношения экскавации к диаметру по горизонтали (р<0,05), уменьшение площади нейроретинального пояска (р<0,05) и повышение индексов фокальной и глобальной потерь объема КГК.

Нужно отметить, что диагноз БA все еще остается проблемой. Изменения мозга происходят за несколько лет до постановки диагноза. Кроме того, все еще трудно установить биомаркер связи между ранним обнаружением и поздним появлением симптомов при БА [13].

В литературе представлены результаты разных метаанализов, свидетельствующие о снижении толщины RNFL у пациентов с БA, а также о дегенерации ганглиозных клеток сетчатки (GCC) в качестве ключа невропатологических изменений, связанных с патологией БA [14, 15]. Однако уменьшение толщины нервных волокон встречается и при других видах деменции. Поэтому очень важно выяснить, является ли истончение RNFL специфической особенностью БА или нет, для чего необходимо продолжить исследования. Возможно, противоречивость результатов связана с параметрами пациентов, включенных в исследование, — размером когорты, стадией заболевания, зоной сетчатки (перипапиллярная или макулярная зона), а также с типом используемой техники визуализации («Stratus» ОКТ, спектральный домен ОКТ и др.). Что касается оценки ДЗН (ONH), то одни исследования показали отсутствие топографических изменений его параметров у пациентов с БA [16, 17], в другом исследовании сообщено об изменениях в некоторых функциях ONH, таких как площадь нейроретинального пояска и площадь диска [18], что согласуется с полученными нами результатами.

Таким образом, несмотря на противоречивость результатов, большинство исследований выявили изменения, такие как уменьшение толщины RNFL и GCC, изменение в ДЗН.

Выводы

1. У пациентов с БА умеренной выраженности статистически значимо уменьшается толщина нервных волокон сетчатки (RNFL) в височном, верхнем и нижнем сегментах (р<0,001).
2. При БА умеренной выраженности отмечается статистически значимое (р<0,05) повышение отношения экскавации к диаметру диска зрительного нерва и уменьшение площади нейроретинального пояска.
3. У пациентов с БА умеренной выраженности статистически значимо (р<0,01) увеличиваются индексы фокальных и глобальных потерь объема комплекса ганглиозных клеток.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.