Хомякова Е.Н.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, 61/2-11, Москва, 129110, Российская Федерация

Рябцева А.А.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва

Сергушев С.Г.

ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Волоколамское шоссе, 91, Москва, 125371, Российская Федерация

Гришина Е.Е.

ГБОУ «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа

Комбинированная терапия при сочетании макулярного отека и пролиферативной диабетической ангиоретинопатии

Журнал: Вестник офтальмологии. 2019;135(6): 67-72

Просмотров : 65

Загрузок :

Как цитировать

Хомякова Е. Н., Рябцева А. А., Сергушев С. Г., Гришина Е. Е. Комбинированная терапия при сочетании макулярного отека и пролиферативной диабетической ангиоретинопатии. Вестник офтальмологии. 2019;135(6):67-72. https://doi.org/10.17116/oftalma201913506167

Авторы:

Хомякова Е.Н.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, 61/2-11, Москва, 129110, Российская Федерация

Все авторы (4)

Диабетическая ретинопатия (ДР) относится к микрососудистым осложнениям сахарного диабета (СД), главный клинический признак которого — гипергликемия, являющаяся основным фактором развития всех сосудистых нарушений, в том числе и ДР. У больных обоими типами диабета по мере прогрессирования заболевания формируются похожие тканевые, органные и сосудистые нарушения. Диабетический макулярный отек (ДМО) — прогностически неблагоприятное проявление ДР [1].

Ведущими причинами развития ДМО считают воспаление и, как следствие, патологические изменения внутреннего и наружного гематоретинального барьера [2], усугубляющиеся гиперпродукцией множества провоспалительных цитокинов, в частности фактора роста новообразованных сосудов (VEGF), основными точками приложения которого являются разрушение белка окклюдина с образованием фенестр между эндотелиальными клетками [3, 4], приводящих к повышению проницаемости сосудов [5] и активации трансудации ретинальных и вновь образованных сосудов [6], а также тракционное воздействие задней гиалоидной мембраны [7].

По данным Висконсинского эпидемиологического исследования диабетической ретинопатии (Wisconsin Epidemiology Study of Diabetic Retinopathy, WESDR), распространенность ДМО увеличивается с тяжестью ангиоретинопатии и длительностью С.Д. Общая распространенность пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР), по данным Европейского исследования осложнений инсулинзависимого сахарного диабета (EURODIAB IDDM Complications Study), составляет 10,3%, при этом частота ее развития растет по мере прогрессирования диабета, достигая 37% после 30 лет от его начала [8]. В течение 10 лет наблюдений у пациентов, получавших инсулин, ДМО отмечен в 20,1% случаев у больных СД 1-го типа и в 25,4% случаев — у больных СД 2-го типа. ДМО выявляли чаще у пациентов с СД 2-го типа, получающих инсулин (15%), чем у больных СД 2-го типа, принимающих только таблетированные сахароснижающие препараты (4%) [9].

У пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией ДМО определяли в 2—6% случаев, с препролиферативной — в 20—63%, а с пролиферативной ретинопатией — в 70—74% случаев [10].

Рост сосудов в сетчатке осуществляется двумя физиологическими путями: посредством васкулогенеза (в эмбриональном периоде с дифференцировкой ангиобластов в эндотелиоциты) и ангиогенеза [11, 12] — основного пути роста сосудов у человека после рождения, проходящего в несколько стадий: активация эндотелиоцитов, синтез протеаз и растворение базальной мембраны с последующей миграцией эндотелиальных клеток к ангиогенному стимулу, пролиферацией эндотелиоцитов и образованием первичной сосудистой стенки, что приводит к ремоделированию сосуда с формированием полноценной сосудистой стенки.

В крупномасштабных многоцентровых исследованиях Diabetic Retinopathy Study (DRS) и Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETRDS) была доказана эффективность панретинальной лазерной коагуляции при ПДР, и эффект объяснялся выключением зон ишемии и уменьшением продукции VEGF [13, 14].

В исследовании ETRDS установлено, что фокальная, или, по типу «решетки», лазерная коагуляция в макулярной зоне снижает риск потери зрения при ДМО в 50% случаев, однако повышения остроты зрения (ОЗ) удается добиться только у некоторых пациентов [15].

В рекомендациях EURETINA по ведению пациентов с ДМО лазерную коагуляцию уже не используют для лечения диабетического макулярного отека, и место терапии первой линии заняли интравитреальные лекарственные препараты [16].

Возможности в лечении ПДР и ДМО значительно расширились в современной офтальмологии. Однако, поскольку диабетические поражения сетчатки занимают одно из первых мест среди причин слепоты, комбинации разных форм терапии продолжают активно изучаться.

Цель исследования — оценить эффективность комбинации интравитреального введения препарата «Озурдекс» с последующей индивидуально подобранной лазерной терапией в лечении пролиферативной диабетической ангиоретинопатии в сочетании с хроническим ДМО, а также взаимосвязь с морфологическими изменениями сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ).

Материал и методы

В ретроспективное исследование было включено 18 пациентов (18 глаз) с пролиферативной стадией диабетической ретинопатии и рефрактерным ДМО. В исследовании под термином «рефрактерный ДМО» был принят макулярный отек, устойчивый к ранее проведенным 3 интравитреальным инъекциям одного из анти-VEGF-препаратов (ранибизумаб, афлиберцепт).

Согласно морфологическим изменениям, по данным ОКТ заднего отрезка глаза 18 пациентов были разделены на три группы: 1-я группа — 6 пациентов с диффузным МО (определяемый как наличие интраретинальных полостей менее 50 мкм), 2-я — 6 пациентов с кистовидным МО (диаметр интраретинальных полостей более 50 мкм), 3-я — 6 пациентов с наличием серозной отслойки нейроэпителия сетчатки (НС) (оптически пустое пространство под нейроэпителием с углом элевации над пигментным эпителием менее 30о). Средний возраст составил 54,5 (40/63) года, среди них мужчин 7 (39%), женщин 11 (61%). Длительность заболевания СД составила 12 (6/19) лет, средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) 7,5% (6,4/9). Пациентов осматривали каждые 3 мес в течение 1 года.

Из исследования были исключены случаи ранее проведенной лазерной коагуляции сетчатки (в любом объеме), локальных тракций за счет фиброваскулярных изменений, воздействия заднего гиалоида или эпиретинальной мембраны на макулярную зону, полного или частичного гемофтальма, неоваскулярной глаукомы и катаракты, препятствующих проведению биомикроофтальмоскопии и ОКТ.

Критериями включения были установленный СД 2-го типа инсулинопотребный и выявленный ДМО с толщиной сетчатки в центральной 1 мм зоне (central subfield thickness (CST)) более 300 мкм, возраст пациентов старше 18 лет.

Всем пациентам интравитреально вводили имплантат «Дексаметазон» 0,7 мг (Озурдекс) с последующей панретинальной лазеркоагуляцией сетчатки. Использовали мультиволновую лазерную установку VISULAS TRION (ZEISS, Германия). Аппликаты II степени интенсивности по L’Esperance наносили на среднюю и крайнюю периферии только в зонах ишемии и новообразованных сосудов, выявленных по флюоресцентной ангиографии (ФАГ), и не затрагивали задний полюс. Nd: YAG-лазером с длиной волны 561 нм, длительностью импульса 100—200 мс, мощностью 150—350 мВт, диаметром пятна 200—300 мкм.

Руководствуясь теорией повышения экспрессии фактора пигментного эпителия (pigment epithelium derived factor — PEDF), являющегося контррегулятором VEGF [17—19], а также технической возможностью при лазерной коагуляции, воздействовали только на наружные слои сетчатки без захвата внутреннего ядерного слоя, что приводит к пролиферации ПЭС и глиальных клеток, а также закрытию мест протекания [20]. Всю остальную сетчатку крайней и средней периферии обрабатывали минимальными офтальмоскопически невизуализируемыми лазерными аппликатами, подобранными с помощью ОКТ на предварительно тестируемых зонах, идентичных по толщине и распределению пигмента зоне запланированного проведения лазерной коагуляции. По полученным сканам определяли тестовые лазерные аппликаты с минимальными параметрами, дающие терапевтический эффект (патент № 2611887 от 25.12.2015 «Способ выбора параметров лазерного лечения заболеваний сетчатки») [21].

Повторные инъекции осуществляли при рецидиве МО, сопровождавшегося снижением ОЗ, но не ранее 6 мес после последней инъекции.

Комплекс офтальмологического исследования включал: визометрию с максимальной коррекцией, биомикроофтальмоскопию и бесконтактную тонометрию. Для оценки состояния макулярной зоны сетчатки проводили ФАГ с помощью аппарата SPECTRALIS HRA+OCT («Heidelberg Enginering GmbH», Германия). Исследование выполняли в условиях медикаментозного мидриаза. Фоторегистрацию глазного дна проводили с помощью цифровой фундус-камеры VISUCAM 500 фирмы «ZEISS Meditec, Inc.» (Германия). Для количественного и качественного определения МО использовали протокол «Thickness Map Change Report, Recent Follow-Up».

При обработке результатов клинического исследования применяли методы непараметрической статистики. Высчитывали медиану (Ме) и межквартильный интервал (25/75 процентиль) для характеристики рассеяния в выборке. Попарные исследования при наличии 3 независимых групп проводили после проверки их на статистически достоверные различия (р<0,05) тестом Краскела—Уоллиса. Все методы обработки данных применяли с использованием пакета StatPlus for Mac OS10.

Центральная толщина сетчатки (ЦТС) у всех пациентов в начале лечения составила 464 (300/784) мкм, максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) по таблице Головина—Сивцева составила 0,2 (0,09/0,5), уровень внутриглазного давления (ВГД) 12,6 (10/16) мм рт.ст. По таким характеристикам, как продолжительность заболевания СД, уровень гликированного гемоглобина, ВГД, острота зрения пациенты исследуемых групп статистически значимо не различались, что представлено в табл. 1.

Таблица 1. Основные показатели пациентов с различными морфологическими типами ДМО

Статистически значимые различия между группами выявили по показателям ЦТС и МКОЗ (р<0,01). Попарное сравнение показало, что у пациентов с диффузным МО центральная толщина сетчатки статистически значимо ниже, а МКОЗ выше, чем у пациентов с кистовидным МО и отслойкой НС (р<0,01), но нет различий этих двух показателей в группах с кистовидным МО и отслойкой НС (p>0,05).

Все 3 группы показали статистически значимое уменьшение ЦТС до 302 (227/416) мкм (р<0,001) и увеличение МКОЗ к концу наблюдения и распределились следующим образом: в группе с диффузным МО ЦТС составила 269 (227/310) мкм, с кистовидным МО — 326 (255/391) мкм, отслойкой НС 312 (261/416) мкм (р<0,05). Данные представлены в табл. 2.

Таблица 2. Динамика центральной толщины сетчатки (в мкм) и максимально корригированной остроты зрения Примечание. * — p<0,05 — достоверно по сравнению со значением до лечения.

Конечная ОЗ повысилась во всех группах исследования и составила 0,5 (0,4/0,7) с диффузным ДМО, 0,4 (0,3—0,6) — с кистовидным ДМО и 0,4 (0,3/0,5) — при отслойке Н.С. Повышение МКОЗ было статистически достоверно во всех группах, однако наибольших значений она достигла в группах с диффузным МО и отслойкой НС.

Таким образом, комбинация интравитреального введения Озурдекса с последующей индивидуально подобранной с помощью ОКТ лазерной коагуляцией, при лечении пролиферативной стадии ДР и различных морфологических типах ДМО является клинически эффективной. Однако наибольшую остроту зрения мы получили в группах пациентов с диффузным ДМО и отслойкой НС, при этом различия между показателями в группах оказались статистически достоверными.

Повышенный уровень ВГД ≥10 мм рт.ст. от исходного отмечен у 4 (22%) пациентов, который купировался гипотензивными препаратами (ингибиторы карбоангидразы). Нежелательные явления, связанные с помутнением хрусталика на 15 (72%) глазах, не привели к проведению факоэмульсификации катаракты (ФЭК), у 3 (16%) пациентов глаза были артифакичны. Третья инъекция к 12-му месяцу наблюдения понадобилась 5 (27%) пациентам.

У 8 (44%) пациентов отмечены восстановление профиля макулярной зоны и достоверное уменьшение площади и объема ретинального отека, однако ожидаемого восстановления МКОЗ не выявлено. У всех пациентов по данным ОКТ отсутствовала витреомакулярная адгезия, у 4 (2 глаза из группы с диффузным МО, один глаз из группы кистовидого МО, 1 глаз из группы с отслойкой НС) визуализировалась дезорганизация внутренних слоев сетчатки, у 4 (3 глаза из группы кистовидого МО, 1 глаз из группы с отслойкой НС) нарушена граница между внутренним и наружным сегментами слоя фоторецептора и наружной пограничной мембраны.

Заключение

1. Комбинированная терапия по предложенному нами методу является эффективной при всех трех морфологических типах рефрактерного ДМО и способствует достоверному снижению толщины центрального отдела сетчатки. Наибольший прирост МКОЗ после лечения получен в группе с диффузным макулярным отеком и отслойкой нейросенсорной сетчатки.

2. Нарушение границы между внутренним/наружным сегментами фоторецепторов и наружной пограничной мембраны в комбинации с дезорганизацией внутренних слоев сетчатки чаще сочетается с наличием кистозного макулярного отека, что является неблагоприятным прогностическим фактором улучшения остроты зрения.

3. Начальная острота зрения имеет сильную положительную корреляцию с остротой зрения в конце срока наблюдения (r=0,79; р <0,001) и является достоверным прогностическим фактором. Чем раньше начато лечение и выше исходная острота зрения, тем лучше функциональный результат применяемого лечения.

4. Исходная толщина центрального отдела сетчатки не влияет на эффективность предложенного способа лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.Х.

Сбор и обработка материала: Е.Х.

Статистическая обработка: Е.Х., С.С.

Написание текста: Е.Х., С.С.

Редактирование: А.Р., Е.Г., Е.Х., С.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Хомякова Елена Николаевна — канд. мед. наук, ассистент курса офтальмологии при кафедре хирургии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ; е-mail: veritas.elena@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-4460-3968

Рябцева Алла Алексеевна — д-р мед. наук, профессор, руководитель офтальмологического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ; https://orcid.org/0000-0002-1104-4047

Сергушев Сергей Геннадьевич — доцент кафедры «Глазных болезней» Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования ФМБА России; e-mail: sergushev@me.com; https://orcid.org/0000-0002-6131-763X

Гришина Елена Евгеньевна — д-р мед. наук, проф., главный научный сотрудник офтальмологического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ; e-mail: eyelena@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2668-9136

Автор, ответственный за переписку: Хомякова Елена Николаевна — е-mail: veritas.elena@gmail.com

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail