Клинические параллели состояния фоторецепторов сетчатки и восстановления зрительных функций при диабетическом макулярном отеке

Исследовано 113 глаз (113 пациентов). У всех больных была диагностирована непролиферативная стадия диабетической ретинопатии. Все пациенты имели исходный уровень гликированного гемоглобина меньше 9% за 6 мес и в течение периода наблюдения. В 1, 2-ю и 3-ю группы были включены соответственно 40, 32 и 41 человек. Их исходные характеристики представлены в табл. 1.

Исходная максимально корригированная ОЗ (МКОЗ) была статистически значимо (р<0,05) наиболее высокой в 1-й группе по сравнению с аналогичным показателем в 1-й и 2-й группах (см. табл. 1). После 3 инъекций ранибизумаба МКОЗ во всех группах составила соответственно 0,63±0,16; 0,35±0,11 и 0,16±0,09 и также оставалась наиболее высокой (р<0,05) в группе с сохранными внутренними и наружными сегментами фоторецепторов. Таким образом, улучшение зрения после 3 инъекций было максимальным и составило более 3 строк (в среднем 0,36 отн. ед.) в 1-й группе (р<0,05).

Динамика морфологических параметров сетчатки представлена в табл. 2, а на рис. 2, а—в показана динамика ОКТ-картины на фоне терапии в 1, 2, 3-й группах соответственно. ЦФТ сетчатки была статистически значимо наиболее высокой в 3-й группе (488,9±0,11 мкм) по сравнению с аналогичным показателем в 1-й и 2-й группах (р<0,05). Наиболее выраженное снижение толщины сетчатки было достигнуто также в 3-й группе (192,7 мкм).

Динамика морфологических показателей не сопровождалась значимым улучшением зрительных функций во 2-й и 3-й группах. Поэтому следующим важным этапом исследования стало определение состояния фоторецепторов и НПМ.

Так, в 1-й группе протяженность участка с разрушенными внутренними и наружными сегментами фоторецепторов (DIL) до лечения составила 365±0,221 мкм, с разрушенной НПМ (DEL) — 123,2±0,76 мкм, длина участка DIEL — 203,1±0,1 мкм. После 3 инъекций ранибизумаба в 1-й группе отмечено полное восстановление слоя фоторецепторов и НПМ (p<0,05 для всех показателей при сравнении с величиной изменения показателя в других группах). Во 2-й группе произошло уменьшение линии разрушения DIL с 743,3±0,18 до 285,2±0,45 мкм; DEL — с 368,7±0,29 до 148,9±0,34 мкм и DIEL — c 657,0±0,33 до 183,2±0,19 мкм (динамика показателей была статистически значимой по сравнению с результатами 3-й группы). В 3-й группе зарегистрированы самые высокие численные показатели изменения протяженности линии разрушения. Так, для участка с разрушенными фоторецепторами (DIL) показатель значимо статистически достоверно изменился на 596,9 мкм (с 1486±0,22 до 908,6±0,46 мкм), длина DEL — на 614,1 мкм (с 1118,4±0,18 до 504,3±0,10 мкм) и DIEL — на 561,6 мкм (с 1232±0,29 до 670,9±0,47 мкм), но не произошло восстановления структуры, что, вероятно, обусловливало низкое и незначимое изменение МКОЗ.

При проведении корреляционного анализа была выявлена статистически значимая обратная связь между ОЗ до и после лечения и морфологическими параметрами (табл. 3). При этом не было выявлено корреляции между исходной ОЗ и толщиной сетчатки. Кроме того, наблюдалась прямая корреляция между всеми морфологическими параметрами до и после лечения (р<0,05).

Помимо этого мы изучили состояние фоторецепторного слоя и НПМ при различных ОКТ-морфологических типах МО по классификации T. Otani и соавт. [9].

Исходная DIL при губчатом, кистозном МО, МО с отслойкой нейроэпителия сетчатки (НЭС) и смешанном МО составила соответственно 494,3±179,2; 868,6±567,2; 1157,1±566,2 и 1085,4±375,8 мкм. Аналогичная закономерность с более высокими показателями при МО с отслойкой НЭС и смешанном МО и более низкими — при кистозном и губчатом МО наблюдалась для показателей DEL и DIEL.

Таким образом, восстановление морфологических показателей, характеризовавшееся уменьшением центральной толщины сетчатки во всех группах исследования, сопровождалось повышением МКОЗ в тех случаях, где было возможно восстановление состояния внутренних и наружных фоторецепторов и НПМ. В группе пациентов с необратимым нарушением целостности фоторецепторного слоя и/или внутренней пограничной мембраны повышение МКОЗ было статистически недостоверным или менее численно значимым. При этом наиболее благоприятным в отношении сохранения целостности фоторецепторного слоя и НПМ был губчатый МО, а к прогностически неблагоприятным типам относился МО с отслойкой нейроэпителия и смешанный МО.

Наряду с ОКТ-параметрами мы изучали возможное влияние таких факторов, как уровень гликированного гемоглобина и длительность существования МО на состояние фоторецепторного слоя и НПМ и, следовательно, на возможность восстановления зрительных функций.

Состояние фоторецепторов и НПМ при различном уровне гликированного гемоглобина показано в табл. 4.

Так, при уровне HbA_1c<7% сохранные фоторецепторы и НПМ имели 90,6% глаз, при колебаниях HbA_1c — 7—7,5% — 50% глаз и при HbA_1c больше 7,5% не обнаружено ни одного пациента в группе исследования с таким статусом. При этом полное разрушение нейросенсорной сетчатки и НПМ было выявлено у 64,4% пациентов. Среднее изменение толщины центральной зоны сетчатки после 3 инъекций ранибизумаба было сходным у пациентов с уровнем HbA_1c 7—7,5% и больше 7,5% и составило 176 и 177 мкм соответственно, в то время как у пациентов с HbA_1c меньше 7% толщина сетчатки уменьшилась в среднем на 189 мкм (р>0,05).

У пациентов с различной длительностью существования МО было обнаружено различное состояние фоторецепторов и НПМ (табл. 5). У большинства (86,5%) пациентов с длительностью существования МО менее 6 мес не были выявлены изменения фоторецепторного слоя и НПМ, а при длительности более 10 мес у 78,1% больных было обнаружено их разрушение.

Эффективность применения ингибиторов ан-гиогенеза при диффузном МО не вызывает сомнений, и данные проспективных рандомизированных клинических исследований RESOLVE, READ-2, RESTORE, DRCR.net доказывают эффективность применения ранибизумаба в улучшении и сохранении как функциональных, так и анатомических показателей [1]. Эффективность и безопасность доказали разные режимы применения ранибизумаба при ДМО, например ежемесячный в исследованиях RISE и RIDE [12], режим «по необходимости» (PRN) в исследованиях RESTORE и DRCR.net [1] и режим «Лечение и продление» в исследовании RETAIN [25]. В исследовании RESTORE в группе терапии ранибизумабом в режиме 3+ PRN в течение 1 года отмечено повышение зрительных функций у 22,6% пациентов на 15 букв, у 37,4% — на 10 букв и 65,2% — на 5 букв и более, у 4,4% наблюдалось ухудшение зрения [2]. Сходная динамика изменения ОЗ привела нас к поиску причин отсутствия или неполного восстановления зрительных функций при практически полной редукции отека. В исследовании А. Sakamoto и соавторов показано, что визо-функциональные результаты оперативного лечения методом микроинвазивной витрэктомии зависят от целостности фовеолярных фоторецепторов, что напрямую определяет ОЗ после резорбции МО [14]. Результаты других работ, например H. Shin и соавторов, подтверждают прогностическую ценность состояния слоев внутренних и наружных фоторецепторов и НПМ [6]. По данным Т. Otani и соавторов, микроструктурное состояние нейросенсорной сетчатки коррелирует с МКОЗ при ДМО [15]. При этом большое значение имеет не только состояние нейросенсорного слоя после лечения, но и его исходные характеристики (до лечения) [16].

ОЗ остается ключевым параметром, определяющим эффективность терапии с точки зрения врача и пациента. По данным DRCR.net (2015), интравитеральное введение различных препаратов (ранибизумаба и афлиберцепта) значительно улучшает центральную ОЗ при ДМО и имеет место прямая зависимость между исходной ОЗ и результатом лечения [17].

В настоящее время исходная ОЗ является достоверным прогностическим фактором восстановления зрения при таких заболеваниях, как окклюзия вен сетчатки [18], возрастная макулодистрофия [19], что подтверждено и в нашем исследовании. Так, при исходно низкой ОЗ в 3-й группе (0,09±0,14) даже при полной резорбции отека, по данным ОКТ, и достоверном уменьшении ЦФТ на 60%, но грубом нарушении целостности слоя фоторецепторов и НПМ отмечено повышение ОЗ в среднем на 0,07, при этом изменение не было статистически достоверным. В 1-й группе, где пациенты имели исходно самую высокую ОЗ (0,27±0,15) и при полном восстановлении целостности слоя фоторецепторов и НПМ, МКОЗ повысилась до относительно высоких средних показателей (0,63±0,11). В ряде исследований не отмечено связи между центральной толщиной сетчатки и ОЗ при окклюзии вен сетчатки, возрастной макулодистрофии и ДМО [5, 6, 20]. В настоящем исследовании не было выявлено статистически значимой корреляции между ОЗ и толщиной сетчатки исходно, однако ОЗ обратно коррелировала с толщиной сетчатки после лечения (р<0,05). По данным H. Matsumoto и соавторов, толщина наружного ядерного слоя является надежным прогностическим критерием восстановления зрительных функций [21], однако в нашем исследовании мы не получили статистически достоверной корреляции между этим показателем и МКОЗ.

В настоящем исследовании мы изучали 3 ключевых показателя, являющихся потенциальными прогностическим маркерами: состояние наружных и внутренних сегментов фоторецепторов и НПМ. Именно сочетание целостности этих трех структурных слоев, на наш взгляд, является взаимно дополняющим, поскольку анатомическое строение сетчатки предполагает тесную связь слоя наружных и внутренних фоторецепторных клеток и НПМ, представляющей собой верхушки мюллеровых клеток. Точная геометрическая организация сетчатки обеспечивает четкое выполнение ее функций, в том числе и зрительного цикла. Диффузный М.О., способствующий разобщению слоев и накоплению жидкости, нарушает обменные и нейросенсорные процессы и как следствие является разрушающим фактором сначала для микроструктурных, а затем и более серьезных, необратимых изменений (таких как целостность фоторецепторного слоя и каркасной поверхности НПМ). Можно предположить, что если при начальных изменениях фоторецепторный слой в силу анатомических особенностей строения за счет расширения имеющегося в норме межклеточного пространства может полностью восстанавливаться (1-я группа) и терапия сопровождается восстановлением зрительных функций, то при более выраженном отеке происходящее нарушение целостности фоторецепторов с частичным сохранением геометрической организации за счет сохраняющейся целостности НПМ (2-я группа) и ОЗ восстанавливаются не полностью, при полном же разрушении всех рассматриваемых нами в исследовании слоев сетчатки (3-я группа) даже при полной редукции отека не происходит достоверного улучшения главного в клинической практике показателя — ОЗ.

Результаты нашего исследования подтверждают и тот факт, что наиболее сохранными оказались слои нейросенсорной сетчатки при губчатой форме МО, когда, согласно данным ОКТ, не просто имеет место исходно более низкая центральная толщина сетчатки, но и сохраняется структурная целостность слоев. При ДМО с отслойкой нейроэпителия закономерно отмечены грубые и необратимые изменения фоторецепторного слоя и НПМ.

Кроме того, исследованная роль длительности МО является прямым подтверждением нашего предположения не только о структурно компенсаторных возможностях нейросенсорной сетчатки, но и длительности существования патологического процесса. Согласно известным эпидемиологическим исследованиям, длительность диабета и степень метаболического контроля являются основополагающими для определения течения диабетической ретинопатии и МО [22—24]. Так, «золотым стандартом» лечения ДМО должен быть адекватный гликемический контроль в сочетании с контролем уровня липидов и функции почек [23, 24], в связи с чем показатели уровня гликированного гемоглобина являлись значимо влияющими на состояние фоторецепторов и, соответственно, на восстановление зрительных функций.

Таким образом, исследование структурных изменений сетчатки с помощью ОКТ имеет прогностическое значение в отношении восстановления в ходе терапии не только анатомического строения, но и зрительных функций при ДМО. Целостность слоя наружных и внутренних сегментов фоторецепторов и НПМ может учитываться в прогнозировании функциональных результатов антиангиогенной терапии ДМО.