Меланома хориоидеи (МХ) — наиболее агрессивная внутриглазная опухоль. С учетом современных методов ее локального разрушения, достаточно хорошие результаты (около 85%) относительной выживаемости (отношение показателя наблюдаемой выживаемости онкобольных к гипотетическому показателю ожидаемой выживаемости (дожитие населения региона по данным Госкомстата на год установления диагноза)) удается получать при раннем выявлении опухоли. В то же время после лечения средних и больших МХ относительная выживаемость достигает соответственно 68 и 50—60%. Прошедшие проверку временем инструментальные методы исследования (биомикроофтальмоскопия, флюоресцентная ангиография, ультразвуковое исследование) не всегда позволяют поставить точный диагноз МХ небольших размеров: около 1/3 всех маленьких меланом (толщиной ≤3 мм) трудно отличить от доброкачественных новообразований [1]. И неслучайно при внутриглазных опухолях начали использовать тонкоигольную аспирационную биопсию (ТИАБ). При больших МХ ТИАБ оказывается полезной в 83% случаев, но при маленьких меланомах информативность этого показателя снижается до 4% [2]. Оптическая когерентная томография (ОКТ) как прижизненный морфологический метод исследования нашла свое применение и в офтальмоонкологии. Она оказалась полезной для выявления изменений в лежащей над опухолью сетчатке. Прежде всего обращают внимание на раннее выявление субретинальной жидкости, появление которой часто ассоциируют с ростом опухоли [3—5]. Показано, что OКT при МХ центральной локализации позволяет визуализировать сетчатку в поперечном сечении на глубину до 7 мкм, давая важную информацию о деструктивном влиянии внутриглазной опухоли на структуру сетчатки и, в первую очередь, на состояние ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и фоторецепторов [6, 7]. Истончение сетчатки, появление интраретинальных кист связывают с длительным ростом опухоли [3]. Ограниченные возможности ОКТ объясняют сложностью изображения надлежащей сетчатки над большими МХ, невозможностью визуализации самой хориоидеи или опухоли [3, 4]. В последние годы в клиническую практику внедрены новые технологии ОКТ — метод Enhanced Depth Imaging (EDI), создающий условия для получения изображения глубоких слоев, в том числе хориоидеи и склеры. Обновленное программное обеспечение и новые методы визуализации позволяют получать изображения на большей глубине сканирования и, следовательно, проводить анализ глубоких слоев, а также производить трехмерные реконструкции, что создает условия для более детального изучения МХ [8, 9]. К примеру, использование 3D-спектрального анализа ОКТ позволило К. Sayanagi и соавторы более часто выявлять начальное локальное появление субретинальной жидкости при МХ по сравнению с офтальмоскопией (соответственно 91 и 14%) при нормальной толщине сетчатки [10]. Такое соотношение часто коррелирует с документально доказанным ростом опухоли [3]. На возможность раннего выявления в маленьких МХ субретинальных отложений, соответствующих оранжевому пигменту (внутриклеточное отложение липофусцина), которые не удается визуализировать офтальмоскопически, обратили внимание A. Singh и соавт. [11]. Наряду с описанными выше особенностями картины ОКТ имеются указания на повышенную гиперрефлективность РПЭ, его деструкцию, выпуклую деформацию хориоретинального комплекса, ретинальные изменения над меланомой в виде утолщения или атрофии ее слоев [3, 6, 12, 13].

Коротковолновая аутофлюоресценция (АФ), активно используемая в клинической офтальмологии, показывает содержание в клетках РПЭ липофусцина — главного флюорофора, являющегося остатком неполной лизосомальной деградации дисков наружных сегментов фоторецепторов [14]. По мнению L. Reznicek и соавторов, в диагностике пигментных поражений хориоидеи исследование АФ — хороший скрининговый метод диагностики, так как позволяет получить не только качественную, но и количественную оценку интенсивности коротковолновой АФ МХ [15]. Правда, для этого требуется специальное программное обеспечение.

Цельисследования — изучить последовательность появления ОКТ-признаков МХ по мере роста опухоли.

Обследованы 28 больных с МХ, возраст которых на момент постановки диагноза составлял 23—85 лет (в среднем 60,54±5,31 года). Всем пациентам проводили биомикроофтальмоскопию, цифровую фоторегистрацию глазного дна, ультразвуковую биометрию, ОКТ. ОКТ в стандартном режиме и в режиме получения изображения в глубине тканей (EDI), исследование АФ в режиме BluePeak и исследование глазного дна в режиме MultiColor выполняли с помощью прибора OCT Spectralis («Heydelberg Engineering», Германия); при исследовании АФ использовали широкоугольную линзу (WideField 55 градус lens). Фоторегистрацию глазного дна осуществляли с применением фундус-камеры TRC-50EX («Topcon», Япония). Коротковолновая А.Ф. была исследована у 4 пациентов. Из них у 3 была начальная МХ (средняя проминенция 2,38 мм) с макулярной и перимакулярной локализацией. При оценке АФ изменения сопоставляли с данными офтальмоскопии (по цветным фотографиям глазного дна), ОКТ и исследования глазного дна в режиме MultiColor. Ультразвуковой контроль выполняли с использованием прибора UD 600 («Tomey», Япония).

Патологический очаг чаще исследовали с помощью горизонтальных сканограмм. Полученные срезы интерпретировали с учетом соответствующей фотографии глазного дна. Анализ томограмм начинали со слоев хориоидеи в зоне поражения, переходя поэтапно к базальной мембране, РПЭ и слоям сетчатки.

Среди обследованных больных начальная меланома (проминенция ≤3 мм) диагностирована в 18 глазах, меланома средних размеров (проминенция больше 3,1 до 5 мм) — в 10. Распределение по локализации (макулярное и перимакулярное) практически равное. В группе больных с начальной МХ проминенция опухоли варьировала в пределах 0,98 — 2,93 мм (в среднем 1,94±0,34 мм), у пациентов со средними опухолями — 3,1—4,9 мм (в среднем 3,81±0,5 мм). Диаметр основания 5,08 — 18,9 мм (средний — 8,9±1,34 мм). Многократное исследование с интервалом 1—23 мес (или менее) проведено у 15 пациентов. Распределение глаз с учетом локализации и проминенции МХ представлено в табл. 1.

Начальные МХ на ОКТ, по данным литературы, представлены плавным, в меру куполообразной формы, увеличением хориоидального профиля, образующегося в зоне роста опухоли. Как правило, в надлежащей сетчатке присутствует небольшое количество субретинальной жидкости, часто визуализируются измененной формы фоторецепторы («мохнатого» вида) [10, 13, 16]. Описание ОК-томограмм собственных наблюдений начинали с хориоидеи, в связи с этим последующее изложение результатов анализа ОКТ будет так же начинаться с характеристики хориоидального профиля. И это справедливо, так как первоначально меланома начинает свой рост в наружных слоях хориоидеи, распространяясь далее по направлению к сетчатке. С учетом этого последовательность появления ОКТ-признаков может быть представлена следующим образом: увеличение хориоидального профиля и изменение его формы, изменение плотности ткани в зоне интереса (гипер- или гипорефлективность), возможность визуализации измененных или новообразованных сосудов в зоне интереса, изменение РПЭ, включения липофусцина, отслойка нейроэпителия (ОНЭ), характер и степень нарушения фоторецепторов, отек сетчатки и деструкция ее внутренних слоев.

Увеличение хориоидального профиля, его форма, состояние внутренних слоев хориоидеи (опухоли) выявлены во всех глазах при проминенции МХ 0,98 — 4,9 мм. Качественную оценку хориоидального профиля оказалось возможным провести при МХ, проминирующих до 3,65 мм (23 глаза). Куполообразная форма с ровными контурами увеличенного хориоидального профиля выявлена в 2 глазах (при высоте его 1,1 и 2 мм). В 18 глазах по боковым скатам профиля опухоли имелась локальная неровность контуров, у 11 из них неровность контура отмечена и в центре (медиана проминенции МХ 2,34 мм). Зона уплощения вершины контура (плато) имела место в 15 глазах (медиана проминенции 1,99 мм). При М.Х. средних размеров уплощение в центре хориоидального профиля зафиксировано в одном глазу при проминенции опухоли 4,33 мм. В процессе динамического наблюдения в сроки 1—23 мес обследованы 3 больных. В 2 глазах повторные ОКТ были проведены с интервалами 4, 12 и 15, 19, 23 мес. В обоих случаях в эти сроки МХ увеличилась по высоте с 2,43 до 3,26 и с 1,43 до 1,65 мм соответственно. На фоне роста опухоли появились участки уплощения (плато) в центре купола (рис. 1). Повторяемость зоны уплощения на поверхности МХ на фоне увеличения ее проминенции дает основание полагать, что наличие признаков неровности контуров хориоидального профиля и локального уплощения (плато) свидетельствует об активности опухолевого процесса. Объяснение появлению неровного контура и уплощения на поверхности МХ можно найти в особенностях анатомии хориоидеи. Известно, что передняя поверхность хориокапиллярного слоя представляет собой плато, выровненное до идеально ровной плоскости за счет сплющивания капилляров. Это обеспечивает безупречное прилегание сетчатки к пигментному эпителию. Пока опухоль мала, она меняет только конфигурацию внутреннего хориокапиллярного слоя, базальной мембраны и надлежащей сетчатки, но по мере прогрессирования опухоль приобретает выраженный инфильтративный рост. И не случайно при хориоидальных метастазах также отмечен «кусковой» неровный рельеф хориоидального профиля [13]. Таким образом, появление неровности контуров МХ, уплощения на ее поверхности можно расценивать как один из признаков агрессивного прогрессирования небольших по размерам МХ. В то же время имеются сведения, что для хориоидальной гемангиомы отмечен дифференциальный признак — «гладкая куполообразная топография» за счет куполообразного возвышения РПЭ над ней [13, 17, 18]. Однако собственный опыт ОКТ-исследования больных с хориоидальной гемангиомой свидетельствует в пользу возможного появления уплощения поверхности куполообразного профиля и при гемангиомах, но проминирующих от 1,8 мм, что можно объяснить неравномерным калибром прилежащих к «псевдокапсуле» гемангиомы собственных опухолевых сосудов [19]. МХ больших размеров вызывают столь значительные изменения в окружающих тканях, в том числе и в надлежащей сетчатке, что симптом неровности конфигурации контуров опухоли нивелируется, а просмотреть вершину средних МХ (более 3,6 мм проминенции) оказывается очень проблематичным. Используя методику «EDI», мы имели возможность проследить поверхность купола МХ высотой до 4,33 мм, на котором четко визуализировалось плато (рис. 2).

В зоне проекции МХ в верхней части хориоидального профиля в 3 случаях визуализировались сосуды опухоли, в 2 из них — ближе к ее периферии (проминенция 2,62 мм) (рис. 3). В 2 случаях небольших МХ (проминенция 1,5 мм) ближе к сетчатке во внутреннем хориоидальном слое четко визуализировалась зона компрессии хориоидальных сосудов (рис. 4). Ангиогенез в любой злокачественной опухоли служит источником развития собственных опухолевых сосудов. Но, как показали ранее проведенные исследования, для МХ характерны два типа васкуляризации: гипер- и гиповаскуляризация, когда в опухоли присутствует небольшое количество новообразованных сосудов [20]. Не исключено, что именно эта характеристика новообразованных сосудов пока ограничивает выявление сосудистой сети МХ на уровне современной техники прижизненной визуализации тканей глаза.

Гиперрефлективность (повышенная отражающая способность ткани) в зоне увеличенного хориоидального профиля отмечена во всех МХ, начиная с самых малых размеров опухоли (проминенция 0,98 мм). Этот признак МХ был описан ранее и другими авторами [7, 10, 12, 21]. Однако в двух наших наблюдениях (МХ проминенцией 1,01 и 2,43 мм) гиперрефлективность в зоне интереса была неоднородной: участки опухолевой ткани с высокой оптической плотностью чередовались с участками меньшей плотности. Один из этих больных был обследован дважды с интервалом в 4 и 12 мес. За этот период элевация МХ увеличилась на 0,83 мм, но плотность ткани в зоне интереса стала практически однородной с высокой отражающей способностью (рис. 5, а, б). Сохранность базальной мембраны на ОКТ выявлена в 19 глазах. Локализация М.Х., состояние базальной мембраны в зависимости от проминенции опухоли представлены в табл. 2.

Таким образом, нарушение целости базальной мембраны можно наблюдать как при начальных (небольших) меланомах, так и при их средней величине. Изменения РПЭ зафиксированы во всех глазах с М.Х. Наибольший интерес представляют глаза с начальными опухолями. Оказалось, что начальные меланомы (толщина 0,98—1,1 мм) уже приводят к деструкции РПЭ. Дело в том, что облитерацию и тромбоз наружного, прилежащего к склере слоя сосудов, где начинает свой рост МХ, принято считать наихудшим вариантом нарушения кровообращения в хориоидее, так как при этом выводится из строя большое количество капиллярных долек. Как следствие развиваются некротические и апоптотические изменения в РПЭ — ключевой фигуре при любых нарушениях кровообращения в хориоидальном бассейне [22]. Ишемия и гипоксия нарушают метаболизм и функции клеток РПЭ, возникает дефицит энергопродукции и как следствие активизация пролиферативных процессов со сменой дифференцировки клеток и, соответственно, их функций. Для РПЭ создаются неблагоприятные условия: нарастает пролиферация, автономность и агрессивность его клеток, облитерируются окружающие опухоль хориокапилляры, разрушается базальная мембрана, происходит массовый выход измененных клеток РПЭ в субретинальное пространство [22]. В 11 случаях мы наблюдали неравномерное повышение гиперрефлективности РПЭ, что, с нашей точки зрения, соответствует его гиперплазии. Подобные изменения были обнаружены как при начальных (медиана проминенции 1,1 мм), так и при средних (медиана проминенции 3,35 мм) М.Х. Иными словами, патологические процессы в РПЭ, проявляющиеся нарушением структурности его клеток, их нормальной взаимосвязи, пролиферация в виде гиперплазии возникают уже на ранних этапах развития меланомы, а степень деструкции зависит от интенсивности роста опухоли.

Скопления депозитов, расположенных в зоне РПЭ, визуализировались на ОКТ в 10 глазах с начальными МХ (средняя проминенция 1,86±0,41 мм). Они были представлены небольшими, умеренно гиперрефлективными участками, расположенными на уровне РПЭ (рис. 6), и соответствовали полям оранжевого пигмента, выявленным офтальмоскопически в зоне интереса.

Отслойка нейроэпителия — первый визуализируемый признак скопления жидкости, которое по мере роста опухоли приводит к отеку сетчатки у больных с М.Х. Наименьшая толщина опухоли, при которой была зарегистрирована ОНЭ в наших наблюдениях, составляла 0,98 мм при диаметре МХ 7 мм, что согласуется с данными литературы [13, 23]. Появление субретинальной жидкости позиционируют с прогрессированием опухоли [4]. Более того, на большом количестве наблюдений (более 8000 больных) показано, что наличие субретинальной жидкости — свидетельство высокого риска метастазирования меланомы [1].

Из 28 глаз с МХ ОНЭ по данным ОКТ диагностирована в 23 (табл. 3).

Чаще удается визуализировать локальную ОНЭ при начальных МХ (медиана проминенции не превышает 2,5 мм) по ее склонам ближе к периферии. Возможность динамического наблюдения за пациентом с небольшой МХ (проминенция 1,43 мм) в течение 23 мес позволила зафиксировать увеличение и распространение ОНЭ на ОК-томограммах, полученных в одном и том же срезе (см. рис. 1). Это подтверждает мнение о том, что серозная отслойка сетчатки при ее нормальной толщине часто ассоциируется с ростом опухоли и обширными функциональными изменениями хориоидеи [3, 16].

В настоящее время имеются доказательства высокой корреляции уровня фактора ангиогенеза VEGF с клинико-морфологическими и прогностическими признаками МХ [24—26]. Однако еще в 90-х годах ХХ века стало известно, что увеличение количества субретинальной жидкости при увеальной меланоме следует связывать с увеличением объема водянистой влаги на фоне повышенной проницаемости новообразованных сосудов в опухоли [27].

Полученные позднее клеточные линии увеальной меланомы, продуцирующие несколько факторов ангиогенеза, в том числе VEGF-A, доказали увеличение его уровня в водянистой влаге и в стекловидном теле на фоне роста опухоли [28]. Таким образом, есть основание полагать, что появление новообразованных сосудов в хориоидальной меланоме может способствовать фильтрации дополнительной жидкости через неполноценные сосудистые стенки в субретинальное пространство, а длительное существование даже небольшой по своим размерам ОНЭ, приводит к повреждению фоторецептоов.

Нарушения структурностифоторецепторовмогут быть представлены их частичной или полной дезорганизацией («мохнатые» фоторецепторы) при наличии ОНЭ или нерегулярным утолщением, образующим единый блок с РПЭ и утолщенными наружными слоями сетчатки [13, 16]. Существует мнение, что достоверно чаще эти изменения присутствуют при больших МХ [23]. По нашим наблюдениям, и начальные МХ сопровождаются дезорганизацией фоторецепторов на фоне небольших локальных ОНЭ (17 глаз). В целом характер нарушения их архитектоники был представлен тремя типами. Локальное разрушение фоторецепторов наблюдали в 2 глазах (толщина МХ 1,05 и 1,1 мм), зоны формирования неправильной формы недифференцированных комплексов нейроэпителия и РПЭ — в 7 глазах (медиана толщины 2,15 мм), комбинированное поражение — в 7 глазах: локальное разрушение фоторецепторов и формирование недифференцированных комплексов с РПЭ (медиана толщины опухоли 2,22 мм). В одном случае уточнить состояние слоя фоторецепторов по данным ОКТ не представилось возможным. При меланомах средних размеров (10 глаз) аналогичные изменения в слое фоторецепторов удалось зафиксировать в 4 глазах (медиана проминенции 3 мм). В 6 глазах (медиана проминенции 4 мм) на фоне нарушения структурности РПЭ визуализировать слой фоторецепторов не удалось.

Изменения внутренних слоев надлежащей сетчатки при начальных МХ выявлены во всех глазах, в том числе и при самых маленьких опухолях (проминенция 0,98 мм, диаметр 7 мм). Все изменения были сгруппированы по следующим последовательно возникающим признакам: по наличию кист и локального отека, отека и деформации сетчатки, грубых кистозных изменений внутренних слоев сетчатки, их деформации. Чаще всего при начальных МХ определяли отек внутренних слоев сетчатки с ее деформацией (11 глаз, медиана проминенции 1,47 мм), кистозный отек сетчатки (8 глазах, медиана проминенции 2,22 мм). В одном из этих случаев первоначально при толщине МХ 2,43 мм и диаметре 5 мм имела место деформация сетчатки над опухолью, при повторном проведении ОКТ через 12 мес (речь идет о поражении единственно зрячего глаза) на фоне увеличения проминенции опухоли до 3,26 мм в сетчатке визуализировали выраженный кистозный отек практически по всей толщине (см. рис. 5, а—в).

В 3 случаях при внемакулярной локализации МХ (проминенция 1,05; 1,1 и 1,5 мм) на скате опухоли, вблизи кистовидного отека были выявлены участки истончения сетчатки (рис. 7).

Грубый кистозный отек сетчатки и ее деформация выявлены у 3 больных при толщине МХ 2,62; 2,92 и 2,93 мм. При М.Х. средних размеров (10 глаз) деформация и отек сетчатки, в том числе и внутренних слоев, зафиксированы в 5 глазах (медиана проминенции 3,6 мм). При увеличении толщины опухоли до 3,9 мм развилась грубая деструкция сетчатки с большими кистознами полостями, а при большей толщине меланомы (медиана 4,5 мм) надлежащая сетчатка практически не просматривалась.

Аутофлюоресценция во всех обследованных данным методом глазах с МХ (проминенция 1,1; 1,5; 2,62 и 4,33 мм) была представлена обширной центральной зоной гипоаутофлюоресценции, окруженной зоной изо- и гипераутофлюоресценции. Зоны гипоаутофлюоресценции, по данным ОКТ, соответствовали наиболее проминирующим участкам опухоли с грубыми кистозными изменениями надлежащей сетчатки. В 2 случаях при толщине МХ 2,62 и 4,33 мм в зоне гипоаутофлюоресценции по данным ОКТ выявлена кистозная деформация сетчатки и деструкция РПЭ (рис. 8). Полагаем, что появление зоны гипоаутофлюоресценции в этих случаях можно объяснить блокированием сигнала АФ за счет скопления интраретинальной жидкости и отсутствием эндогенных флюорофоров на участках дефектов РПЭ над опухолью.

Зоны умеренной гипераутофлюоресценции по краям опухоли, по данным ОКТ, соответствовали зонам локальной невысокой ОНЭ (см. рис. 8), что, напротив, скорее всего связано с наличием в субретинальной жидкости эндогенных флюорофоров, образующихся при разрушении слоя фоторецепторов [29]. Небольшие ограниченные зоны яркой гипераутофлюоресценции, расположенные по краям опухоли, были выявлены только при малых МХ (3 глаза) (рис. 9). По данным ОКТ, на этих участках имели место депозиты, расположенные в зоне измененного РПЭ. На снимках глазного дна, выполненных в режиме MultiColor, им соответствовали зоны оранжевого цвета, аналогичные полям оранжевого пигмента, выявляемым офтальмоскопически.

Качественные изменения в надлежащей сетчатке при МХ возникают на ранних стадиях ее развития, практически при первых признаках изменения формы хориоидального профиля. Первоначально происходят деструктивные изменения в РПЭ, появляются отслойка и нарушение структурности нейроэпителия. По мере увеличения размеров опухоли необратимо нарушается архитектоника сетчатки: изменяется ее толщина за счет отека, формирования кист и интраретинальных депозитов. Указанные изменения, естественно, сопровождаются нарушением метрических показателей всех слоев сетчатки и хориоидеи в зоне интереса.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Б.

Сбор и обработка материала: А.С., И.М.

Статистическая обработка данных: А.С.

Написание текста: А.Б., А.С.

Редактирование: А.Б.

Конфликт интересов отсутствует.