Своевременное выявление прогрессирования глаукомы представляет собой весьма сложную проблему, особенно в начальной стадии заболевания, в которой изменения развиваются наиболее медленными темпами. Классическая методика выявления прогрессирования - стереофотография диска зрительного нерва (ДЗН) и фотографирование слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) в бескрасном свете [1-3]. К сожалению, эти методы достаточно субъективны, требуют большого опыта, а оценки специалистов могут существенно различаться [3]. Субъективной является и методика компьютерной периметрии (КП), используемая обычно в комплексе с фотографированием. В настоящее время все большее значение в оценке прогрессирования глаукомы приобретают объективные методы визуализации - оптическая когерентная томография (ОКТ) [1-5], конфокальная сканирующая лазерная офтальмоскопия, на практике реализованная как гейдельбергская ретинотомография (HRT) [3, 5-11]. Место этих методов в оценке прогрессирования глаукомы, особенно начальной стадии, однако, не определено, а для HRT не установлены конкретные критерии прогрессирования.

Целью настоящего исследования явилось формирование критериев прогрессирования начальной первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) на базе инструментальных методов - КП, ОКТ и HRT.

В исследование были последовательно включены 92 пациента (92 глаза), в том числе 52 - с начальной глаукомой и 40 - с подозрением на глаукому. У всех лиц с подозрением на глаукому в анамнезе отмечалось неоднократное повышение внутриглазного давления (ВГД); у 18 из них изначально наблюдалось истончение перипапиллярного СНВС, что позволяло рассматривать их как больных так называемой «препериметрической» глаукомой. Исключали лиц с недостаточно прозрачными оптическими средами глаза, отсутствием устойчивой фиксации, медикаментозным миозом, аномалиями рефракции более 6,0 D, серьезной сопутствующей глазной патологией. Возраст пациентов составлял 62,5±8,0 лет (M±σ), мужчин было 26, женщин - 66. Острота зрения с коррекцией в большинстве случаев была не ниже 0,8, у четырех пациентов - 0,6-0,7. Рефракция по сфероэквиваленту была в пределах ±3,0 дптр на 82 глазах, –3,25-(–5,5) дптр - на семи глазах, +3,5-(+5,25) - на трех глазах. Все пациенты находились под динамическим наблюдением в среднем 25,5±3,3 мес (от 18 до 39 мес), из них только 5 больных - от 18 до 21 мес. Всем пациентам было выполнено по 6 обследований за исключением шести больных, у которых было по 5 визитов. ВГД было исходно нормализовано у всех пациентов. За период наблюдения ВГД повышалось на 37 глазах, но было нормализовано сменой медикаментозного режима (26), непроникающим хирургическим (9) или лазерным (2) вмешательством.

КП выполняли на периметре Humphrey Field Analyzer II («Carl Zeiss Meditec Inc.») по программе «30-2 SITA standard». Прогрессирование оценивали с помощью программы GPA (Glaucoma Progression Analysis). Данная программа определяет значимое снижение светочувствительности в трех точках и более в двух последовательных тестах как «возможное» (possible progression), а в трех тестах - как «вероятное прогрессирование» (likely progression). Кроме того, методом линейной регрессии оценивается скорость снижения среднего отклонения светочувствительности от нормы (MD) с указанием значимости изменений (р). В рамках настоящего исследования для всех методов использовали стандартные (консервативные) и собственные расширенные (либеральные) критерии оценки прогрессирования. Для КП консервативными критериями являлись «вероятное прогрессирование» и/или достоверное (р<0,05) снижение MD (как правило, со скоростью не менее 1 дБ/год, при обязательном исключении прогрессирования катаракты). Дополнительным либеральным критерием являлось «возможное прогрессирование» в сочетании со скоростью снижения MD более 0,5 дБ/год.

ОКТ проводили на спектральном оптическом когерентном томографе Cirrus HD-OCT по протоколу «Optic Disc Cube 200×200» с анализом «ONH and RNFL OU Analysis» (программное обеспечение версии 6.0.0.599). Прогрессирование оценивали с помощью программы GPA (Guided Progression Analysis). Подобно КП, данная программа определяет значимое изменение параметров в двух последовательных тестах как «возможную» (possible loss), а в трех тестах как «вероятную потерю» (likely loss). Оценивается СНВС (толщина средняя, в верхнем и нижнем квадрантах) и ДЗН (площадь нейроретинального пояска, объем экскавации, отношение экскавации к ДЗН усредненное и по вертикали). В рамках данной работы прогрессирование изменений СНВС и ДЗН учитывали по отдельности. Консервативным критерием прогрессирования служила «вероятная потеря» по одному параметру, дополнительным либеральным критерием условно считали «возможную потерю» по двум параметрам соответственно СНВС или ДЗН.

HRT проводили по общепринятой методике на приборе HRT 3 (программное обеспечение 1.5.1.0). Обязательно выполняли полную коррекцию астигматизма. Правильность проведения контурной линии тщательно контролировали, используя дополнительно черно-белый и трехмерный режимы визуализации ДЗН. Для оценки прогрессирования в приборе предусмотрены программы: анализа топографических изменений (Topographic Change Analysis - TCA) и анализа тенденций (trend analysis - TA, в отечественной литературе не совсем точно называемого также векторным анализом [7, 8]). TA заключается в построении графиков изменений стереометрических параметров (sterometric progression chart), предварительно нормализованных, а также усредненных, если параметры оцениваются суммарно, а не по отдельности. В отличие от КП и ОКТ отсутствуют четкие критерии оценки TCA; для графиков TA дается условная рекомендация учитывать их снижение в трех последовательных измерениях [11]. Поэтому выработка критериев прогрессирования ПОУГ для HRT явилась одной из задач работы.

Статистический анализ выполнен с помощью пакета программ R, версия 2.15.2 (The R Foundation for Statistical Computing, http://www.r-project.org). Достоверность различий чувствительности/специфичности параметров определяли с помощью теста МакНемара. Соответствие бинарных результатов методов оценивали с помощью критерия согласия - каппы Коэна (κ), которая может варьировать от 0 (отсутствие согласия) до 1 (полное соответствие).

Согласно предложенным либеральным критериям, прогрессирование по данным КП и/или ОКТ (оценка СНВС) имело место на 24 глазах. Следует отметить, что у этих пациентов ОКТ не выявляла признаков прогрессирования по параметрам ДЗН. Изменения ДЗН (только одного параметра - усредненного отношения экскавации к ДЗН) были у трех других больных.

Учитывая отсутствие соответствующих рекомендаций производителя, проанализировали возможные критерии прогрессирования по данным HRT. Оценивали следующие варианты.

1. По данным TCA и TA. Анализ TCA красным цветом выделяет участки («суперпиксели»), в которых экскавация ДЗН за период наблюдения стала глубже. В процентах к площади ДЗН оценивали площадь участков с увеличением глубины более чем на 100 мк. Согласно модифицированным критериям [10], «возможным» и «вероятным прогрессированием» по TCA считали наличие суперпикселей общей площадью соответственно более 1% и более 2% от площади ДЗН. Для графиков TA (усредненных по всем параметрам) «возможным» и «вероятным прогрессированием» считали их снижение в двух и трех последовательных измерениях. Консервативными критериями прогрессирования условно считали «вероятное прогрессирование» по данным TCA и/или TA; дополнительным либеральным критерием условно считали «возможное прогрессирование» согласно обоим показателям одновременно.

2. По данным Мурфилдского анализа. Как прогрессирование рассматривали изменение в процессе наблюдения оценки одного сектора с «нормы» на «патологию» либо двух секторов (или одного сектора и общего (global) показателя) с «нормы» на «пограничные изменения» и/или с «пограничных изменений» на «патологию».

3. По данным общего (global) показателя вероятности глаукомы (GPS - glaucoma probability score). Прогрессированием считали увеличение показателя на 0,19 и более (M±σ в исследуемой группе пациентов). Для GPS и Мурфилдского анализа не выделяли либеральных и консервативных критериев.

4. По данным повторяемости стереометрических параметров (учитывали только параметры, отражающие состояние ДЗН). Прогрессированием считали изменение параметров от исходных значений на величину, превышающую показатель повторяемости, рассчитанный с учетом «выпадающих» значений [9]. Консервативным критерием считали изменение двух и более, либеральным - одного и более параметров.

Число выявленных больных, чувствительность и специфичность сравниваемых критериев приведены в таблице.

Как видно из таблицы, при сопоставимой специфичности сочетание TCA и TA обеспечивало достоверно более высокую чувствительность для либеральных критериев (р<0,05) и близкую к достоверной для консервативных критериев (р=0,059) по отношению к ближайшему сопернику - Мурфилдскому анализу. Поэтому в дальнейшем мы применяли именно эти критерии.

При использовании либеральных критериев прогрессирования ПОУГ данные КП, ОКТ и HRT показали весьма слабое совпадение (см. рисунок, а)

Следует отметить, что использование либеральных критериев может способствовать «избыточной» диагностике. Например, для КП такие критерии включают «возможное прогрессирование» (в сочетании с определенным снижением MD). У 4 пациентов «возможное прогрессирование» по КП не было стабильным: имело место на одном из промежуточных визитов, но отсутствовало при заключительном обследовании.

С учетом этого был проведен анализ материала с использованием консервативных критериев прогрессирования (см. рисунок, б). И здесь отмечалось лишь слабое соответствие результатов, полученных разными методами: критерий κ в среднем был равен 0,175. Подтвержденное двумя-тремя методами прогрессирование демонстрировали 8 пациентов, тогда как только одним из методов прогрессирование выявлялось в 23 случаях (26 с учетом ОКТ ДЗН) и не было подтверждено другими методами. Чувствительность сравниваемых методов в плане выявления прогрессирования достоверно не различалась, в то же время специфичность HRT имела тенденцию к снижению относительно ОКТ (р=0,08).

В настоящей работе для выявления прогрессирования ПОУГ мы использовали комплекс из трех методов, имеющих, в сущности, различные объекты исследования. Это различие не столь очевидно для ОКТ и HRT, которые в той или иной мере оценивают и СНВС, и ДЗН. Однако информативность HRT при исследовании СНВС у пациентов с начальной глаукомой сравнительно невелика [4], и основным объектом исследования, безусловно, являются изменения ДЗН. С другой стороны, ОКТ, отлично зарекомендовавшая себя в исследовании СНВС, по-видимому, не столь информативна при оценке ДЗН. Так, на нашем материале ОКТ ни в одном случае не выявила характерных для прогрессирования ПОУГ изменений ДЗН у пациентов, имевших другие признаки прогрессирования, в том числе по данным HRT. Поэтому в предложенный комплекс мы включили именно исследование СНВС методом ОКТ. Отметим, что по данным литературы, ОКТ достаточно информативна в диагностике прогрессирования начальной глаукомы [1].

В настоящем исследовании было показано весьма слабое совпадение данных КП, ОКТ и HRT при использовании как консервативных, так и либеральных критериев (κ<0,2). Это подтверждается данными других работ [1, 5], показавших еще меньшее соответствие результатов этих методов (авторы [5] выполняли ОКТ на приборе Stratus, а с помощью HRT оценивали только изменения нейроретинального пояска).

С учетом разнонаправленности и слабого соответствия данных КП, ОКТ и HRT подтверждением прогрессирования ПОУГ, по нашему мнению, должна считаться регистрация характерных изменений не менее чем двумя из трех указанных методов. Следует, однако, иметь в виду, что КП и ОКТ (на использованном оборудовании) позволяют немедленно получить результаты оценки прогрессирования, в то время как HRT требует применения нестандартизированных приемов анализа. Возможно, этим объясняется также тот факт, что среди публикаций, касающихся оценки прогрессирования ПОУГ, число работ, посвященных ОКТ, существенно выше по сравнению с HRT. Кроме того, большинство авторов, использовавших HRT, ограничивались анализом динамики (трендов) стереометрических параметров или TCA [6, 8] и не ставили задачи выработки конкретных критериев прогрессирования заболевания.

Имеющиеся данные не дают возможности объективно сравнить консервативные и предложенные либеральные критерии оценки прогрессирования ПОУГ. Планируется продолжить наблюдение за набранной группой испытуемых еще в течение не менее трех лет, что позволит более точно провести указанное сравнение. Вместе с тем можно полагать, что либеральные критерии хотя и являются несколько «избыточными», однако повышают настороженность врачей и обеспечивают более полный контроль состояния пациентов и возможность своевременной корректировки лечебных мероприятий.

Отдельного обсуждения заслуживает вопрос об использовании стереофотографии ДЗН в качестве стандарта оценки прогрессирования ПОУГ. Такой подход дает определенные преимущества методам исследования ДЗН. Так, в работе [2] оценка ДЗН с помощью ОКТ была не менее информативна в выявлении прогрессирования глаукомы, чем оценка СНВС, что противоречит результатам настоящей работы. Предлагаемый комплекс методик ввиду использования разнонаправленных методов не будет иметь подобных преимуществ. Соответственно использование его в качестве стандарта выявления прогрессирования ПОУГ позволит более точно оценивать различные диагностические методы и приемы.

Таким образом, предложенный комплекс методов, включающий КП, HRT и исследование СНВС методом ОКТ, при динамическом наблюдении позволяет выявить функциональные и структурные изменения, характерные для прогрессирования глаукомы, в частности в начальной ее стадии. Указанный комплекс может повысить информативность и надежность диагностических мероприятий, что в перспективе возможно будет полезным для стандартизации методов оценки прогрессирования ПОУГ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ш., М.С.

Сбор и обработка материала: М.С., Е.У., А.А.

Статистическая обработка данных: А.Ш., М.С.

Написание текста: А.Ш., М.С., Е.У., А.А.

Редактирование: А.Ш.

Конфликт интересов: отсутствует.