Аветисов С.Э.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт глазных болезней" РАМН, Москва

Новиков И.А.

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Патеюк Л.С.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН

Кератоконус: этиологические факторы и сопутствующие проявления

Журнал: Вестник офтальмологии. 2014;130(4): 110-116

Просмотров : 12

Загрузок :

Как цитировать

Аветисов С. Э., Новиков И. А., Патеюк Л. С. Кератоконус: этиологические факторы и сопутствующие проявления. Вестник офтальмологии. 2014;130(4):110-116.

Авторы:

Аветисов С.Э.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт глазных болезней" РАМН, Москва

Все авторы (3)

Кератоконус (КК) как самостоятельная нозологическая форма впервые был описан в 1748 г. На сегодняшний день существенно усовершенствованы методы ранней диагностики, мониторинга, коррекции и лечения данного эктатического заболевания роговицы. Менее изученными остаются вопросы, связанные с патогенезом и этиологией КК. Энциклопедическое толкование патогенеза - это «механизмы возникновения и развития болезни и отдельных ее проявлений на различных уровнях организма...», в то время как этиология - это «раздел патологии, изучающий проблему причинности в медицине». Первоначально в настоящем обзоре авторы планировали обобщить данные литературы, связанные именно с патогенезом КК. Однако подробный анализ приведенных в обзоре работ показал, что представленные результаты (несмотря на присутствие в цели исследования словосочетания «изучение патогенеза») больше соответствуют рассмотрению этиологических факторов КК и ряда сопутствующих проявлений как местного, так и общего характера.

Наиболее широкое распространение на сегодняшний день получила генетическая теория развития КК, в частности, выявлены факты семейной наследственности, конкордантности между идентичными близнецами и ассоциации КК с другими генетическими нарушениями. Несколько локусов, ассоциированных с КК, в том числе в семейных историях, были картированы, однако генные мутации, непосредственно ответственные за развитие данного заболевания, так и не были определены [1-3].

Согласно эпидемиологическим исследованиям, «азиаты» в большей степени предрасположены к развитию данного заболевания по сравнению белым населением [4]. Для первых также характерно более раннее начало заболевания и более высокая частота трансплантаций роговицы по поводу КК [5]. Тем не менее частота встречаемости КК среди белого населения значительно выше по сравнению с таковой среди чернокожего населения и латиноамериканцев [6]. Наибольшая частота встречаемости КК (2,34%) отмечается в Индии и Израиле [1, 7].

Семейный анамнез выявляют в 6-23,5% случаев КК [6-12]. Схемы наследования КК и степени его проявления в пределах одной генеалогической схемы очень вариабельны. Описаны случаи, когда в одной семье КК наблюдали у матери, а также у двоих из ее троих детей: при этом имело место существенное отличие в течении заболевания - мать страдала КК начальной стадии, а сыновьям потребовалось проведение сквозной кератопластики [9]. В другой семье из пятерых детей у четверых был выявлен КК, однако время начала болезни в данной семье варьировало: заболевание было выявлено в возрасте 13, 14, 16 и 18 лет соответственно [9].

Известно, что монозиготные (идентичные) близнецы обладают одинаковыми генотипами, что определяет ряд сходств в их фенотипах, в том числе проявлении генетически детерминированных заболеваний. Описан случай заболевания КК парой идентичных близнецов, однако клиническое течение процесса имело ряд отличий: возраст, в котором был поставлен диагноз (30 и 35 лет), и тип прогрессирования (длительное хроническое - у одного и развитие острого КК - у другого) [9]. В другом наблюдении пары идентичных близнецов было выявлено, что один страдал односторонним КК, другой - нет; оба страдали контактным дерматитом, но реагировали на разные ирританты [8]. Еще в одном исследовании у двух сестер - монозиготных близнецов, страдающих КК, - наблюдали выраженные в различной степени эктатические изменения роговицы по данным кератотопографии [13]. Описан клинический случай билатерального КК у одной из сестер в паре идентичных близнецов при отсутствии каких-либо признаков заболевания у другой, что, по мнению авторов, возможно, было связано с хроническим механическим воздействием на роговицу (трение) в анамнезе и нарушением гормонального фона [14]. В другом исследовании под наблюдением по поводу КК находились две пары близнецов: заболевание было диагностировано только у одного из близнецов каждой пары [15]. Еще у двух пар близнецов диагностировали КК с однотипной клинической картиной: развитая стадия билатерального КК у одной пары и начальная - у другой [16]. Таким образом, при развитии КК у монозиготных близнецов клиническая картина может быть идентичной, а может и широко варьировать [1].

Дизиготные же близнецы имеют различные генотипы, потому и тяжесть течения КК у них менее конкордантна, чем у монозиготных близнецов [17].

В отношении типов наследования при изучении семейных анамнезов КК исследователи также расходятся во мнениях. Аутосомно-доминантный тип наследования с вертикальной передачей был выявлен в семьях, в которых в анамнезе имел место КК. У родственников пациентов, страдающих КК, выявлены незначительные кератотопографические изменения: «укручение» роговицы в центральной и нижней части и существенная асимметрия в отношении преломляющей силы в центральной зоне роговицы обоих глаз. Авторы рассматривают этот факт как неполную пенетрацию или вариабельность экспрессии генов, предрасполагающих к развитию КК [2, 10, 18, 19]. В связи с этим некоторые исследователи считают КК наследственным заболеванием, фенотипическое проявление которого находится под влиянием множественных факторов окружающей среды [2, 20]. Имеются данные и об аутосомно-рецессивном типе наследования КК [21].

В ряде эпидемиологических исследований отмечают связь развития КК с полом, хотя имеющиеся данные носят разноречивый характер [7, 22-26].

В некоторых исследованиях указывают на возможную ассоциацию КК с врожденными или наследственными (генными и хромосомными) заболеваниями, такими как синдромы Down, Turner, Ehlers-Danlos, Marfan, Apert, Laurence-Moon-Biedl, Noonan, Raynaud, Lobstein, Leber, Крузона, пигментная ретинопатия, несовершенный остеогенез, задержка умственного развития, брахидактилия, синдактилия, пигментная экзема [1, 27].

Выявлено, что в 22,6% случаев КК сочетается с пролапсом митрального клапана (в группе сравнения - лишь в 6,6%) [28]. В другом исследовании [29] такое сочетание составило 58%. Среди пациентов с пролапсом митрального клапана в 22,2% случаев был выявлен КК [30]. Приведенные данные позволяют предложить, что оба патологических состояния - близкие по сути клинические проявления нарушений обмена коллагена.

Описаны случаи ассоциации КК с эндотелиальной [31], макулярной [32], гранулярной [33-35] и задней полиморфной [36, 37] формами дистрофий роговицы. Семейный анамнез ассоциации такого рода косвенно может свидетельствовать в пользу генетической теории генеза КК [34, 36].

В таблице

в обобщенном виде представлены биохимические изменения, которые могут иметь место при КК.

Высказано предположение о том, что в развитии КК существенную роль играют воспалительные медиаторы, а также стимулирующие воспаление факторы, такие как хроническое трение глаз, аллергические и воспалительные заболевания переднего отрезка, розацеа-кератит, синдром «болтающегося века». В этих условиях эпителий роговицы начинает продуцировать литические ферменты и воспалительные цитокины, которые активируют кератоциты и вызывают повреждение тканей роговицы и ее истончение [1].

При КК отмечены изменения состояния иммунитета как местного, так и системного характера [38-40]. Начальные проявления КК, его прогрессирование и стабилизация процесса характеризуются накоплением определенных групп антител. При стабилизации процесса обнаружены антитела-антагонисты (антиидиотипы) выявленных при прогрессировании КК антител [41]. При исследовании биоптатов конъюнктивы выявлены признаки иммунного воспаления [39]. Изменения иммунного гомеостаза на системном уровне при КК характеризуются снижением относительного содержания Т-лимфоцитов, дисбалансом субпопуляций лимфоцитов, увеличением активности фагоцитирующих клеток [42].

В ряде исследований изучены иммуногенетические аспекты возникновения КК. Так, была выявлена ассоциация распределения антигенов гистосовместимости и гаплотипов HLA I класса с типом течения КК [43] и определены черты иммуногенетического профиля популяции пациентов с КК [44].

Кроме этого, установлена ассоциация КК с рядом аутоиммунных нарушений (ревматоидный артрит, язвенный колит, аутоиммунный хронический активный гепатит, тиреоидит Hashimoto, артропатия, астма, гиперчувствительность к аллергенам окружающей среды, синдром раздраженного кишечника) [45], а при прогрессировании КК - повышение титров тканеспецифичных антител к антигену роговицы [46].

По разным данным [6-8, 12, 47], в 35-57% случаев КК может сочетаться с атопическими заболеваниями. Из атопических расстройств, ассоциированных с КК, чаще встречаются экзема и сенная лихорадка [8], аллергический ринит [1], весенний катар и аллергический блефарит [48-50], витилиго [12]. Выявлено статистически значимое превалирование атопических заболеваний среди родственников пациентов, страдающих КК [51].

Тем не менее в ряде исследований к этиологическому фактору КК относят не атопию, а травмирующее роговицу трение глаз при аллергическом дискомфорте [48, 52, 53]. Выявлена корреляция КК с трением (чесанием) глаз, в результате которого может возникать ряд патологических изменений: локальное повышение температуры, истончение эпителия роговицы, увеличение содержания медиаторов воспаления в слезе, аномальная ферментативная активность и т.д. [54]. Наблюдения за пациентами с асимметричным КК показали, что «худший глаз», как правило, подвержен избыточному трению [53, 55-58]. Клинические случаи рецидива КК после сквозной кератопластики также связывают с трением глаз вследствие аллергического конъюнктивита [59].

Имеются сведения о развитии КК в случае психологически обусловленного трения глаз при стрессе, эмоциональном напряжении или по привычке (например, при усталости глаз или плаче), а также в случае поведенческих аномалий психотического характера (невроз навязчивых состояний, моторные навязчивости) [48, 60, 61].

В качестве предрасполагающих к КК факторов механической травмы рассматривают синдром «болтающегося века» (floppy eyelid), положение во сне лицом вниз, синдром обструктивного апноэ [1, 62-65].

Существует мнение, согласно которому контактные линзы могут рассматриваться в качестве фактора механической травмы роговицы и соответственно предрасполагать к развитию КК [66-68]. В то же время отмечено, что прогрессирование КК от начальной до терминальной стадии происходит за 7 лет на фоне контактной коррекции и за 4 года - без применения контактной коррекции [69].

В другом исследовании было выявлено, что контактные линзы не влияют на течение заболевания [70].

При КК в слезе, роговице и камерной влаге выявлены нарушения окислительных процессов и реакций энергообразования. Отмечено преобладание аэробного окисления над анаэробным, повышение активности окислительных ферментов и концентрации продуктов перекисного окисления липидов, снижение активности антиоксидантной системы, изменение содержания и уровня активности ферментов, участвующих в окислительных процессах и реакциях энергообразования [9, 58, 71-76]. При этом характер перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной защиты существенно различается при разных типах течения КК, что подтверждает роль оксидативного стресса в развитии заболевания. Наиболее выраженные изменения окислительных процессов слезы характерны для быстрого прогрессирования и особенно для острого КК [46, 77].

КК сопровождается изменениями концентраций микроэлементов в крови (увеличенное содержание титана и свинца, уменьшенное - алюминия и никеля) [9].

В основном веществе кератоконусных роговичных дисков по сравнению с контролем было установлено уменьшение содержания цинка и увеличение железа [78]. Анализ роговичных дисков, удаленных при сквозной кератопластике по поводу КК, выявил избыточное накопление меди, а также других элементов халькофильной группы в зоне кольца Fleischer и одновременно отсутствие этих микроэлементов в центральной зоне роговицы [79].

При КК наблюдается изменение уровня витаминов: содержание токоферолов в роговице снижается в 1,7 раза, а в крови - более чем в 2 раза [9].

Имеются данные об ассоциации КК и снижении кислотности слезной жидкости [79]. Среди пациентов, перенесших процедуру перекрестной сшивки коллагена роговицы (кросс-линкинг) по поводу КК, количество курящих пациентов составило 5%. Отрицательная корреляция с курением позволила авторам выдвинуть предположение о том, что токсичные продукты табакокурения могут оказывать влияние на обменные процессы в роговице [80].

На основе взаимосвязи КК с гормональными изменениями была выдвинута эндокринная теория происхождения КК. Описаны единичные клинические случаи ассоциации дисфункции щитовидной железы и КК. Описан случай сочетания острого КК с гипотироксинемией: развитие острого КК у беременной женщины, страдавшей КК, совпало во времени с минимальным за период беременности уровнем гормона Т4 [81]. В другом клиническом случае у мальчика с синдромом Дауна наблюдали сочетание острого КК с гипертиреозом [82]. Обсуждается возможная гормональная общность КК и аутоиммунного тиреоидита Hashimoto [83]. КК был диагностирован у мужчины единовременно с появившимися признаками тиреотоксикоза Graves [84].

Установлено, что уровень тироксина в слезе в норме на 2 порядка ниже, чем в сыворотке крови. Тесты показали, что функция щитовидной железы в соответствии с уровнем сывороточного тироксина у пациентов с КК могла быть различной (эутиреоз, гипотиреоз и гипертиреоз), однако вне зависимости от функции щитовидной железы уровень тироксина в слезе был в 2-50 раз выше, чем у здоровых людей [85].

При сочетании КК и сахарного диабета отмечено более тяжелое течение КК [86].

Ряд клинических наблюдений свидетельствует о возможной связи КК с беременностью. В двух случаях после 2-й беременности был диагностирован КК [87]. У четырех пациенток наблюдали выраженное прогрессирование КК во время беременности, другие факторы, которые могли влиять на КК, были исключены [88]. Имеются указания на прогрессирование эктазии при КК не только в случае беременности, но и во время лактации [13]. Согласно результатам некоторых исследований, определенное значение гормонального фона отчасти подтверждается превалированием заболеваемости КК среди женщин.

Отмечено, что при КК выше заболеваемость остеопорозом, диабетом и гипертонией, большая частота встречаемости заболеваний почек, а также более выражена и тенденция к назначению ингибиторов АПФ, адреноблокаторов, кортикостероидов, НПВС, иммуносупрессантов и бифосфонатов [89].

Несмотря на то что большинство исследователей разделяют мнение о существенной роли неблагоприятных факторов окружающей среды в развитии КК, данные, подтверждающие этот факт, практически отсутствуют. Анализ эпидемиологической обстановки на Урале показал, что максимальная заболеваемость КК отмечается в зонах радионуклидного загрязнения [90].

Развитию заболевания могут способствовать психоэмоциональный стресс и высокие нагрузки [91]. Трение глаз психотического характера является фактором механической травмы при КК [48].

Гистологическая картина роговицы при КК имеет ряд особенностей, характерных как для заболевания в целом, так и для его стадий [78, 92-94]. Особое значение отводят уменьшению количества кератоцитов, которое связывают с усилением их апоптоза [66, 95].

Несмотря на то что ведущую роль в патогенезе КК большинство авторов отводят предрасполагающим к его развитию морфофункциональным особенностям кератоконусных роговиц, такой феномен, как рецидив КК [96, 97] на роговичном трансплантате после перенесенной сквозной кератопластики, свидетельствует в пользу того, что возможными первопричинами КК могут быть другие, не связанные с гистологией роговицы, факторы.

Биомеханические параметры при КК исследованы с помощью метода двунаправленной аппланации роговицы [98, 99]. При КК биомеханические показатели роговицы (корнеальный гистерезис, фактор резистентности роговицы и коэффициент упругости) снижены, выявлена их корреляция с толщиной роговицы. Коэффициент упругости является наиболее чувствительным и зависимым от топографии КК. При значительном удалении зоны эктазии от центра роговицы возможно сохранение нормальной «биомеханики» центральной зоны. На величину корнеального гистерезиса и фактора резистентности роговицы в основном влияет толщина роговицы в центре [100]. Наиболее выраженное снижение биомеханических параметров роговицы происходит в зоне эктазии, изменения центральной зоны во многом зависят от топографии КК. Высказана гипотеза о биомеханической декомпенсации в тканях роговицы, приводящей к прогрессированию КК [1].

На основании морфологических, функциональных, биохимических, иммунологических изменений, выявленных при КК, был предложен ряд теорий происхождения этого заболевания.

Н.А. Пучковская и З.Д. Титаренко [9] основное значение в механизме изменений роговицы при КК придают снижению активности фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), что, в свою очередь, приводит к торможению восстановления глутатиона и вызывает увеличение уровня перекисей липидов, которые взаимодействуют с белками, мембранами и ферментами. На этом фоне происходит высвобождение лизосомальных гидролитических ферментов, а соответственно лизис внутриклеточных структур и гибель клетки с развитием атрофических процессов и истончением роговицы.

Е.А. Каспарова [67] приводит следующую схему факторов патогенеза и гистологических изменений при КК: постоянное повреждение эпителия в результате ношения контактных линз или чесания глаз вызывает раздражение эпителия, что приводит к хроническому апоптозу кератоцитов с повышением уровня лизосомальных ферментов и развитием дегенерации эпителия, боуменовой мембраны и стромы роговицы.

В предварительном сообщении [79] авторы представляют данные о возможном влиянии недостаточной кислотности слезы на миграционные способности меди в роговице. В этом случае медь накапливается в зоне кольца Fleischer, а соответствующий дефицит меди в центральной зоне приводит к инактивации медьзависимого фермента лизилоксидазы, формирующего поперечные сшивки в новообразованном коллагене, и, соответственно, к развитию КК.

С. Kenney и D. Brown [101] предложили «каскадную гипотезу» происхождения КК, согласно которой дефекты в ферментной системе роговицы при КК приводят к оксидативному стрессу, который может усиливаться при ультрафиолетовом или механическом воздействии, а накопление цитотоксичных продуктов оксидативного распада инициирует целый каскад биохимических, иммунологических и молекулярных изменений.

Разнообразие клинических форм и типов течения заболевания, билатеральность или монолатеральность процесса, вовлечение в процесс центральной части или средней периферии роговицы, легкое или тяжелое течение заболевания, начало в детском или более позднем возрасте, семейный анамнез или спорадические случаи - все это косвенно свидетельствует о возможной полиэтиологичности КК. Многофакторность патогенетических аспектов КК была отмечена некоторыми исследователями как характеристика этого заболевания [2]. Исходя из этого было предложено классифицировать КК в соответствии с доминантным этиологическим фактором. Выделены 4 группы доминирующих факторов: механическое трение глаз, системные заболевания (генерализованные мезенхимальные дефекты), дефекты роговицы и генетическая предрасположенность (возможно сочетание с атопическими заболеваниями, системными заболеваниями и дефектами роговицы) [48].

Разрозненность и противоречивость опубликованных данных могут свидетельствовать о различных вариантах этиологии и патогенеза с общим единым или аналогичным клиническим исходом (клиническими проявлениями). При изобилии наблюдений и выявленных корреляций зачастую нет четкого определения причинно-следственных связей между выявленными изменениями и развитием КК. Наличие изменений морфологического, иммунного и биохимического характера бесспорно, однако спорным остается вопрос о первичности или вторичности этих изменений. Требует дальнейшего изучения и другой аспект данного вопроса: необходимость четкого разделения непосредственных причин развития КК и неблагоприятных факторов, предрасполагающих к развитию КК или усугубляющих его течение.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail