Наследственная оптическая нейропатия (ОН) Лебера - заболевание зрительного нерва (ЗН), обусловленное мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК). Заболевание передается по материнской линии, встречается с частотой 1:31 000-50 000 населения и является одной из причин двустороннего снижения зрения.

В клинической практике для подтверждения ОН Лебера проводят поиск трех первичных мутаций m.11778G>A, m.3460G>A, m.14484T>C мтДНК, которые, как считают, обусловливают 90-95% всех случаев митохондриальной ОН [1]. Однако в настоящее время известно большое число редко встречающихся мутаций мтДНК, связанных с этим заболеванием [2, 3]. Вместе с тем исследование всей мтДНК для поиска более редких мутаций является длительной и дорогостоящей процедурой, которая в настоящее время в РФ осуществляется в единичных случаях, в основном в научных целях. Это приводит к тому, что офтальмологи подчас сталкиваются с типичной клинической картиной, соответствующей ОН Лебера, но не подтвержденной генетическим анализом [4, 5].

С другой стороны, генетическая обусловленность - лишь одна из множества причин поражения ЗН. Известно, что этиология ОН многообразна, дифференциальная диагностика ее подчас затруднительна [6-9]. В связи с этим выявление особенностей развития ОН различного генеза имеет большое значение.

Основными патофизиологическими механизмами развития столь разнообразных форм ОН являются: 1) поражение ганглиозных клеток сетчатки, аксоны которых составляют ЗН; 2) поражение аксонов на уровне сетчатки и на всем протяжении ЗН;

3) поражение миелиновой оболочки, которая покрывает аксоны на всем протяжении, кроме их внутриокулярной части. Каждая форма ОН развивается по свойственному ей патофизиологическому сценарию, с инициирующим и преимущественным поражением определенной структуры ЗН. Наследственная ОН Лебера характеризуется селективным поражением ганглиозных клеток сетчатки с последующей восходящей атрофией аксонов ЗН.

Количественную и качественную оценку морфологических изменений ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов можно получить с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) центральной зоны сетчатки, перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС). Новое поколение спектральных оптических когерентных томографов обладает высокой разрешающей способностью, а также возможностью выделять отдельные слои сетчатки и анализировать их.

Цель работы - оценить структурные изменения макулярной зоны и СНВС в перипапиллярной зоне у пациентов с наследственной ОН Лебера с помощью оптического когерентного томографа RTVue-100.

Обследован 21 пациент (40 глаз) с генетически подтвержденной наследственной ОН Лебера, из них 14 пациентов (27 глаз) с мутацией m.11778G>A, 3 пациента (6 глаз) - с m.14484T>C, 3 пациента (5 глаз) - с m.3460G>A, 1 пациент (2 глаза) - с m.4171C>A, а также 17 здоровых добровольцев (33 глаза), составивших контрольную группу. Данные одного глаза у двух пациентов основной группы не оценивали в связи с оперированной отслойкой сетчатки у одного пациента и перенесенным хориоретинитом у другого. Основная и контрольная группы были однородны по возрасту (критерий Колмогорова-Смирнова; p>0,1); средний возраст в группах составил соответственно 29±8,6 и 31±8,4 года. Всем пациентам была выполнена ОКТ сетчатки и ЗН с помощью аппарата RTVue-100 (США).

Всем пациентам проводилось картирование толщины сетчатки по девятизональному адаптированному к ОКТ стандарту ETDRS (фовеа, пара- и перифовеа), диска ЗН (протоколы ONH и 3D Disc) и карты толщины комплекса ганглиозных клеток - КГК (протокол GCC - Ganglion Cell Complex). Проводили оценку средней толщины КГК (ганглиозные клетки сетчатки, нервные волокна и внутренний плексиформный слой), объема глобальных (GLV) и фокальных (FLV) потерь КГК, общей толщины сетчатки, толщины внутренних и наружных слоев сетчатки в макулярной зоне: фовеа (окружность диаметром

1 мм), а также в четырех секторах внутренней и наружной кольцевидных зон макулярной области (пара- и перифовеа) диаметром 3 и 5 мм соответственно. Согласно протоколу ЕММ5 исследования толщины сетчатки на оптическом томографе RTVue-100, толщина внутренних слоев сетчатки измеряется как расстояние между внутренней пограничной мембраной и наружной границей внутреннего плексиформного слоя, что соответствует морфологическим границам КГК. Таким образом, карта толщины внутренних слоев сетчатки протокола ЕММ5 отражает пространственные особенности структуры КГК макулярной зоны. Помимо этого оценивали среднюю толщину СНВС в перипапиллярной зоне и отдельно по секторам. Эти показатели определяли на разных стадиях от начала заболевания: 1-2, 3-4, 5-6, 7 мес и более.

Параметр GLV определяется как сумма всех относительных дефектов, нормализованных к общей площади карты измерений, т.е. усредненный по площади процент потерь, применим при диагностике диффузных потерь КГК.

Параметр FLV определяют как интегральное значение отклонения от нормативных значений для областей с существенными значениями потерь. Под существенными потерями подразумевают потери, превышающие на 65% величину стандартного отклонения. Уровень фокальных потерь измеряется в процентах и отражает амплитуду (глубину) потерь КГК.

Статистический анализ результатов проводили с использованием непараметрических статистик (критерий Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса).

ОКТ, проведенная у пациентов с наследственной ОН Лебера в разные периоды заболевания, позволила выявить особенности структурных изменений центральной зоны сетчатки и перипапиллярного СНВС.

В раннем остром периоде заболевания (1-2 мес) возникает истончение внутренних слоев сетчатки, что, как было отмечено выше, отражает уменьшение толщины КГК. Наиболее ранние изменения выявлены в носовом и нижнем секторах парафовеа, в которых толщина КГК по сравнению с таковой в контрольной группе снижена на 15,1 и 11,3% соответственно (табл. 1, 2)

Истончение КГК прогрессирует к 3-4-му месяцу, распространяясь на все сектора парафовеа, а также назальный и нижний сектора перифовеа. Средняя толщина КГК в этот период заболевания снижена по сравнению с таковой в контрольной групппе на 16,9%, FLV и GLV уменьшены на 7,0 и 14,3%. По времени возникновения изменений и степени истончения КГК сектора макулярной зоны могут быть расположены в следующий по убыванию изменений ряд: носовой ⇒ нижний ⇒ верхний, височный сектора в пара- и перифовеа.

С 7-го месяца заболевания наследственная ОН Лебера характеризуется выраженными атрофическими изменениями КГК во всех секторах макулярной зоны, что отражает значительное снижение FLV и GLV - на 10,9 и 34,9% соответственно, средней толщины КГК - на 37,4% по сравнению с контрольной группой (рис. 2).

Изменение общей толщины сетчатки отражает изменения в КГК в соответствующих секторах, однако потери менее существенны (см. табл. 1). Толщина сетчатки в фовеа согласно нормативной базе данных прибора находится в пределах нормы, что связано с отсутствием в этой зоне ганглиозных клеток сетчатки и нервных волокон, тем не менее по сравнению с группой контроля после 7-го месяца заболевания снижена на 9,7%.

Изменения наружных слоев сетчатки на начальной стадии заболевания незначительны, однако с 7-го месяца заболевания отмечено статистически значимое истончение во всех зонах пара- и перифовеа по сравнению с контрольной группой.

В первые 2 мес развития наследственной ОН Лебера толщина перипапиллярного СНВС по сравнению с контрольной группой увеличена на 23,4, 15,5, 5,6% соответственно в височном, нижнем, верхнем секторах (см. табл. 2). В дальнейший период происходит постепенное уменьшение этих величин, более значимое в височном секторе, на 16,1 и 26,6% соответственно на 3-4-м и 5-6-м месяцах наблюдения по сравнению с контрольной группой. В поздний период заболевания (более 7 мес) отмечено выраженное истончение перипапиллярного СНВС на 49,7, 35,6, 28,3 и 35,4% соответственно в височном, верхнем, назальном и нижнем секторах (p<0,001).

Вне зависимости от вида мутации, описанные выше изменения параметров сетчатки и СНВС у разных пациентов различаются по скорости развития: у некоторых атрофические изменения происходят быстро, наступают в более ранние сроки, у других растянуты по времени. Количественные изменения СНВС также варьируют от более выраженных во всех секторах до изменений преимущественно в височном секторе (4,5% глаз), однако во всех случаях сочетаются со значительным истончением КГК. Тем не менее сравнение структурных изменений при различных мутациях (табл. 3)

Ранее нами было проведено исследование структурных изменений сетчатки и ЗН у пациентов с наследственной ОН Лебера с помощью ретинотомографа ОСТ Stratus 3000 («Carl Zeiss») в разные периоды заболевания [10]. Оно позволило выявить изменение толщины сетчатки в отдельных секторах пара- и перифовеа при нормальных показателях макулярного объема у всех пациентов в сочетании с отеком перипапиллярного СНВС в 88% случаев на ранних стадиях заболевания. При дальнейшем наблюдении отмечено последовательное развитие выраженных атрофических изменений в центральной зоне сетчатки в виде снижения рефлективности и уменьшения толщины слоев нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки, снижение макулярного объема на 18% по сравнению с группой контроля при интактной фовеа и истончение СНВС в перипапиллярной зоне, более выраженное в поздний период заболевания, на 44, 25, 19 и 30% соответственно в височном, верхнем, назальном и нижнем секторах. В этом исследовании в связи с ограниченными возможностями прибора проводили оценку общей толщины сетчатки без дифференцирования по слоям и выделения КГК, что не позволило полноценно проанализировать изменения внутренних слоев сетчатки, на уровне которых происходят начальные нарушения при наследственной ОН Лебера.

Структурное исследование макулярной зоны, ганглиозных клеток сетчатки часто проводят при глаукомной ОН [11-13]. В доступной литературе нам не удалось найти работ, свидетельствующих о проведении исследований макулярной зоны сетчатки при наследственной ОН Лебера. Изучению перипапаллярного СНВС с помощью оптического когерентного томографа Stratus посвящено несколько публикаций.

В 2005 г. P. Barboni и соавт. [14] проводили исследование структурных изменений общей толщины перипапиллярного СНВС и отдельно в четырех квадрантах в острой и хронической стадии заболевания у пациентов с наследственной ОН Лебера. Было выявлено увеличение толщины СНВС в верхнем, назальном и нижнем секторах, а также средней толщины СНВС у пациентов в острой/подострой стадии заболевания (в течение 6 мес от начала заболевания) по сравнению с группой контроля. Существенных изменений СНВС в височном секторе не было обнаружено. В атрофической стадии заболевания потери СНВС составили 42,1, 47,7, 38 и 49,8% соответственно в темпоральном, верхнем, носовом и нижнем секторах. Однако исследование СНВС в острой/подострой стадии у каждого пациента выполняли однократно в разные сроки в пределах

6 мес от начала заболевания, суммируя, таким образом, и увеличение показателей СНВС на первых месяцах, и уменьшение показателей в более поздний период до полугода.

В более позднем исследовании эти авторы изучали показатели СНВС у четырех пациентов (6 глаз) с наследственной ОН Лебера в различные периоды заболевания [15]. В предсимптоматическую стадию и вначале развития заболевания авторы выявили увеличение толщины СНВС в темпоральном и нижнем секторах; изменения в назальном и верхнем секторах, а также общая толщина СНВС были статистически незначимы, что согласуется с результатами нашей работы. На 3-м месяце заболевания по сравнению с предсимптоматической стадией было выявлено статистически существенное увеличение общей толщины СНВС, толщины СНВС в верхнем, носовом и нижнем секторах. На 9-м месяце заболевания по сравнению с предсимптоматической стадией было обнаружено выраженное уменьшение толщины СНВС во всех секторах, кроме носового.

В другом исследовании [16] авторы сравнивали структурные изменения СНВС у 23 пациентов

(46 глаз) с мутацией m.11778G>A и у 7 пациентов (14 глаз) с мутацией m.14484T>C в разные сроки, до и после 6 мес от начала заболевания. Было установлено, что толщина СНВС значительно увеличивается на ранних стадиях заболевания у пациентов с мутацией m.11778G>A и значительно уменьшается на поздних стадиях по сравнению с пациентами с мутацией m.14484T>C. В нашем исследовании СНВС в атрофическую стадию также более сохранный у пациентов с мутацией m.14484T>C (см. табл. 3).

В основе наследственной ОН Лебера лежит поражение ганглиозных клеток сетчатки с последующей восходящей атрофией их аксонов. В связи с этим основополагающим при этом заболевании является исследование внутренних слоев сетчатки в макулярной зоне.

Впервые выявленный в нашей работе алгоритм развития изменений данных ОКТ при наследственной ОН Лебера, характеризующийся первоначальным истончением КГК в макулярной зоне в сочетании с отеком перипапиллярного СНВС, а также последовательным развитием выраженных атрофических изменений в центральной зоне сетчатки и лишь отсроченно в перипапиллярной зоне, является специфичным для данного заболевания. Более ранние и значимые структурные изменения возникают в носовом и нижнем секторах парафовеа, а также височном секторе перипапиллярного СНВС, что свидетельствует о повреждении папилломакулярного пучка.

Таким образом, ОКТ, выполненная в разные периоды течения заболевания, демонстрирует определенные структурные изменения макулярной зоны и перипапиллярного СНВС, свойственные наследственной ОН Лебера, и позволяет в сочетании с характерной клинической картиной заболевания обосновывать клинический диагноз.

Подобные структурные изменения, выявленные у пациента в острой стадии даже на этапе монокулярного поражения, дают возможность заподозрить наследственную этиологию ОН среди ОН иной этиологии еще до проведения генетического исследования, а также обосновывают клинический диагноз наследственной ОН Лебера, генетически не верифицированный, в случаях заболеваний с редкими, не исследуемыми мутациями мтДНК. Выявление структурных особенностей сетчатки и ЗН имеет большую ценность также в случаях с нетипичной клинической картиной наследственной ОН Лебера, с которой подчас приходится сталкиваться офтальмологу.