Беляева М.И.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Современные взгляды на причины развития и прогрессирования микроваскулярных осложнений при сахарном диабете 2-го типа и особенности их лечения

Журнал: Вестник офтальмологии. 2013;129(4): 70-75

Просмотров : 8

Загрузок :

Как цитировать

Беляева М. И. Современные взгляды на причины развития и прогрессирования микроваскулярных осложнений при сахарном диабете 2-го типа и особенности их лечения. Вестник офтальмологии. 2013;129(4):70-75.

Авторы:

Беляева М.И.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Все авторы (1)

По данным Международной диабетической федерации (IDF), в настоящее время в мире насчитывается более 194 млн больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Специальные расчеты экспертов IDF показывают, что к 2025 г. количество больных СД2 в мире увеличится в 1,5 раза и превысит 300 млн человек, при этом вероятно, что 2/3 этих людей погибнут от сосудистых осложнений [1, 21, 25]. По данным комитета экспертов по сахарному диабету при ВОЗ, диабет и его сосудистые осложнения будут постоянно увеличивающимся бременем здравоохранения и приведут его к кризису в XXI веке [26, 31].

Одним из тяжелейших сосудистых осложнений СД2 является диабетическая ретинопатия (ДР) — ведущая причина слепоты у больных, потерявших зрение. По оценкам экспертов, ежедневно до 700 тыс. больных СД теряют зрение [9, 21]. Основной причиной снижения зрения при СД2 является макулярный отек и реже — пролиферативная ДР (ПДР) [8, 19, 36, 37, 39].

Использование лазеркоагуляции сетчатки (ЛКС) явилось мощным прорывом в лечении ДР. Первые сообщения [50, 51] об использовании аргонового лазера в лечении сосудистых заболеваний глаз, в частности ДР, датированы 1965—1969 гг.

В 90-х годах группой ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group) были систематизированы и описаны основные показания и методики ЛКС при ДР, использующиеся и в настоящее время [36—39, 54, 61]. В течение последних лет наряду с ЛКС используется введение в стекловидное тело кортикостероидов и ингибиторов ангиогенеза [3, 19].

Следует отметить, что при самом успешном проведении этих видов лечения долговременный эффект чаще всего зависит от степени генерализованного поражения сосудистого русла всего организма пациента, на фоне которого и развивается ДР.

Роль дислипидемии в прогрессировании осложнений при СД2. Многочисленные и независимые исследования последнего десятилетия показали, что при всей важности контроля гликемического профиля в настоящее время учет только его результатов не является полноценным фактором микрососудистой защиты [13, 18, 22, 35]. Безусловно, при СД2 гипергликемия натощак и после пищевой нагрузки остается наиважнейшим фактором риска развития сосудистых нарушений, однако последние исследования доказывают, что в общей структуре факторов риска у этой категории больных преобладают нарушения липидного профиля [4, 35]. Важность этого момента была описана еще в конце 50-х годов [39]. Впоследствии группой PEDCS (Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study) было определено, что прогрессирование ДР у больных СД2 зависит от уровня гликированного гемоглобина, триглицеридов (ТГ), фибриногена, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также диастолического артериального давления [47, 53]. Группа WESDR (Wisconsin Epidemiology Study of Diabetic Retinopathy) еще в 1980—1982 гг. сделала вывод о том, что причинами прогрессирования осложнений СД являются не только нарушения уровня гликемии и артериального давления, но и показатели липидного профиля [19, 57]. Важность нормализации липидного профиля у больных СД оценивали и другие авторы из разных стран, но все они проводили свои исследования на относительно небольших группах пациентов, и сообщения об этих разработках носили разрозненный характер [26, 42].

Основной вклад в исследование липидного обмена у больных СД2 внесли кардиологи и эндокринологи. Так, по данным III Национального исследования здоровья и питания США, у 69% больных СД2 выявлены нарушения липидного обмена, о чем неоднократно сообщалось в специальных изданиях [1, 10—13]. В исследовании с участием 5000 больных СД2, посвященном воздействию на множественные факторы риска (MRFIT) было установлено, что риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) прямо пропорционально связан с повышением уровня не только общего холестерина, но и ЛПНП в крови, что свидетельствует об их прогностической значимости [14—16]. В связи с этим фактом исследователи выделили ЛПНП как наиболее атерогенный липопротеин у больных СД2, сохраняющий свое патогенное влияние на развитие осложнений даже при коррекции уровня глюкозы в крови [1, 10, 13, 22]. В подавляющем большинстве случаев в этой системе нарушений присутствуют также ТГ, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и ЛПНП. Данный феномен получил название диабетической дислипидемии (ДЛДП), или метаболического синдрома [15, 18]. ДЛДП включает в себя так называемую атерогенную триаду диабета, а именно: повышение уровня ТГ, которое у больных СД2 лежит в основе двух других атерогенных компонентов: увеличения процентного содержания «малых плотных» ЛПНП и снижения концентрации ЛПВП. Все эти факторы взаимосвязаны между собой. Так, повышение уровня ТГ в крови возникает под влиянием гиперинсулинемии, что носит название «липогенез» и ведет к избыточному синтезу жиров из углеводов [13, 22, 26]. При высоком содержании ТГ формируются особо атерогенные «малые, плотные» ЛПНП [1, 22]. Их содержание резко повышено у больных СД2, несмотря на отсутствие при этом значительного повышения уровня общих ЛПНП, и связано с изменением обмена липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). У больных СД2 повышение уровня этих фракций в крови тесно связано с нарушением обмена в рецепторах печеночных клеток, а именно недостатком фермента липопротеинлипазы, разрушающей этот порочный круг. Преобладание в спектре ЛПНП подфракции «малых плотных» ЛПНП (small dense LDL) увеличивает атерогенность в 3 раза. «Малые плотные» ЛПНП электростатически связываются с протеогликанами экстрацеллюлярного матрикса, что удлиняет время их пребывания в тканях [18, 22, 34, 52]. Повышенная окисляемость «малых, плотных» ЛПНП является особенно токсичной в условиях окислительного стресса, характерного для СД2. Феномен окислительного стресса выражается в избыточном накоплении свободных радикалов и снижении активности собственных антиоксидантных систем организма. Значительное накопление свободных радикалов обусловлено несколькими процессами, инициированными избытком глюкозы: ее аутоокислением и образованием конечных продуктов избыточного гликозилирования. Снижение при СД2 активности собственных антиоксидантов, а именно глутатиона, каталазы, супероксиддисмутазы, может быть обусловлено как истощением их мощности в условиях лавинообразного нарастания количества свободных радикалов, так и генетически детерминированной патологией обмена [10, 18, 22]. В клинических исследованиях индикатором выраженности окислительного стресса служит уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ). Содержание малонового диальдегида — промежуточного продукта ПОЛ существенно повышается в плазме и мембранах эритроцитов у больных с СД2, свидетельствуя о выраженности окислительного стресса [1, 4, 14, 33]. Окисленные «плотные» ЛПНП захватываются рецепторами макрофагов, способствуя их превращению в обогащенные холестерином «пенистые» клетки, количество которых нарастает вследствие активизации макрофагов этими же «малыми плотными» ЛПНП. Увеличение количества «пенистых» клеток играет важную роль в дестабилизации и разрушении атеросклеротических бляшек, так как они активизируют процессы апоптоза гладкомышечных клеток, уменьшая их содержание в составе бляшки. «Пенистые» клетки вырабатывают протеолитические ферменты, разрушающие фиброзную капсулу бляшки, выделяют вещества, нарушающие функцию эндотелия, увеличивают количество молекул адгезии, привлекающих моноциты в состав бляшки. При СД2 формируются атеросклеротические бляшки особого типа, они перенасыщены липидами, имеют очень тонкое фиброзное покрытие, содержащее много макрофагов, но очень мало сосудистых гладкомышечных клеток, в связи с чем их называют нестабильными атеросклеротическими бляшками [1]. Эти образования, склонные к разрывам, называют «бляшками-убийцами», так как при их разрушении в кровяном русле больного СД2 лавинообразно увеличивается количество ЛПНП и их подфракций, в значительной степени усугубляющих патологический процесс. Подобные разрывы бляшек у больных СД2 встречаются в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета [1, 59]. Высокая концентрация в плазме крови и повышенная атерогенная активность ЛПНП и их подфракций также напрямую связаны с их длительной циркуляцией в крови, откуда они, благодаря малым размерам, просачиваются через слой эндотелия сосудистых стенок, нарушая их структуру. Это, в свою очередь, способствует прогрессированию осложнений в виде отложения липидов на стенках сосудов, провоцируя порозность сосудов и экссудацию липидов непосредственно в ткани [13, 22, 60]. В участках поврежденных сосудистых стенок происходит оседание кровяных пластинок, вызывая или усиливая их агрегацию с последующим тромбообразованием, развитием ишемических зон, геморрагических осложнений, вовлекая в патологический процесс как капилляры, так и крупные сосуды [13, 34, 60]. При этом диффузный характер эндотелиального повреждения сосудов при СД2 определяет масштабы сопутствующего повреждения как макро-, так и микрососудов, в результате чего больные СД2 страдают одновременно множеством сосудистых заболеваний, вызванных указанными выше причинами [1, 12, 13, 32].

Исследования «FIELD» — новая эра в лечении СД2. В 2005 г. закончилось продолжавшееся 5 лет крупнейшее международное исследование по сахарному диабету — FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes studi). В нем участвовало 9795 пациентов с СД2, которые принимали препарат фенофибрат (ФФБ). В отчетных документах исследования имеются данные о группах плацебо, подтверждающих эффективность ФФБ. Результат исследования показал замедление прогрессирования ДР на 79%, снижение числа ЛКС на 31%, числа ампутаций нижних конечностей — на 47%, а также значительное уменьшение числа случаев нефропатий, инфарктов и инсультов у данной категории больных. В рамках дополнительного исследования у 1012 пациентов были получены стандартные фотографии глазного дна, с помощью которых определяли наличие и степень изменений в сетчатке по шкале ETDR (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). Таким способом оценивали частоту ДР и ее отдельных проявлений, а также анализировали результаты в зависимости от назначенного лечения. Данное исследование было внесено в регистр как Международное стандартное рандомизированное клиническое исследование №ISRCTN64783481 [8, 48].

Фибраты — дериваты фиброевой кислоты — использовались при лечении дислипидемий с конца 50-х годов (мисклерон, гемфиброзил, ципрофибрат, клофибрат, безафибрат и др.) [10, 11, 42, 44]. Они традиционно назначались пациентам с гипертриглицеридемией и сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца. Утрата интереса к фибратам произошла после проведения исследования HPS (Heart Protection Study), которое было основано на сравнительном использовании симвастатина и фибратов в течение 5,5 года у 20 536 пациентов с высоким риском ИБС, не страдающих СД2. Результаты исследования показали, что статины в лечении пациентов с высоким риском заболевания сердечно-сосудистой системы более эффективны, чем фибраты [13, 59, 60]. Известно, что фибраты осуществляют преимущественно микрососудистую защиту и только частично влияют на атеросклеротические изменения крупных сосудов при ИБС [55, 56]. Применяемый в настоящее время ФФБ является препаратом уже 3-го поколения, и на данный момент он наиболее изучен, безопасен, его эффективность доказана использованием в отечественной и зарубежной клинической практике [7, 8, 20, 21, 43]. В России препарат появился в сентябре 2008 г. в виде специальной формы наночастиц, полученных методом технологий Nano Crystal в ирландском городе Корк под контролем FDA. Пока это единственный препарат, полученный таким способом. Его достоинства таковы: минимальные дозы приема, максимальные биодоступность и безопасность, полная абсорбция из желудочно-кишечного тракта, независимость от приема пищи, прием 1 таблетки в сутки в любое время дня, отсутствие необходимости подбора доз. ФФБ назначается в одной дозировке 145 мг 1 раз в день всем пациентам независимо от возраста, длительности заболевания и выраженности осложнений. ФФБ хорошо переносится пациентами, что подтверждено большим клиническим опытом его применения за рубежом, где его принимают более 36 млн больных СД2 [8, 9, 11, 15, 17].

Механизм действия. ФФБ способствует стимуляции определенной фракции α-рецепторов — PPAR-α (Peroxisome Proliferator Activate Receptor α — рецепторы α, активируемые пролифератором пероксисом), которые в клетках печени отвечают за обмен липидов. Эти рецепторы играют доминирующую роль во внутриклеточной регуляции переноса и переписывания геномов ДНК, ответственных за уровни липидного метаболизма и воспалительных цитокинов [1, 41, 47]. ФФБ является антагонистом рецепторов, активируемых PPAR-α. Активация рецепторов PPAR-α происходит в результате связывания с ФФБ путем сложных биохимических процессов, приводящих к возбуждению липазную ферментную систему. Этот процесс сопровождается уменьшением концентрации ТГ, нормализацией размеров частиц ЛПНП — от мелких, плотных и атерогенных к более крупным, плавучим и менее атерогенным частицам, повышению уровней холестерина ЛПВП, что суммарно манифестируется уменьшением атерогенности липидного спектра крови [45, 46, 49]. Активация PPAR-α также приводит к подавлению процесса формирования «пенистых» клеток посредством увеличения количественных значений обратного транспорта холестерина. Это происходит за счет возбуждения ряда генов, кодирующих белки, которые принимают участие в апоА1-опосредованном удалении холестерина из макрофагов (начальной стадии обратного транспорта холестерина). Вследствие этих взаимодействий в сетчатке больных ДР усиливается интраретинальный транспорт липидов, снижая их накопление и предотвращая обусловленные ими токсические эффекты [1, 53, 57].

Лечебное воздействие. ФФБ воздействует на микроциркуляцию больного СД2 путем нормализации липидного профиля и уменьшения тем самым проявления метаболического синдрома. Лечение ФФБ приводит к снижению уровня ТГ, повышению уровня ЛПВП-холестерина и снижению концентрации мелких частиц ЛПНП-холестерина и аполипопротеина В. ФФБ особенно эффективно снижает концентрации ЛПОНП и ЛПНП-частиц, а также уровень окислительного стресса и воспалительного ответа, развивающихся после приема жирной пищи [4, 16, 19, 35, 40].

Кроме того, ФФБ оказывает нелипидное плейотропное воздействие, опосредуемое PPAR-α. Этот феномен выражается в позитивном воздействии на микрососудистую систему, проявляющемся даже при нормальных показателях липидограммы, что объясняет положительное действие ФФБ на больных СД2 с нормальным липидным профилем. Данный эффект способствует не только замедлению прогрессирования атеросклероза и сердечно-сосудистых событий, в большей степени его положительное влияние распространяется на микрососудистые осложнения СД2 [13, 15, 21]. ФФБ усиливает эффект воздействия ЛКС у больных ДР при СД2. Препарат гармонично дополняет эффекты ЛКС в связи с его антиапоптозным, противовоспалительным и антиоксидантным воздействием, а также снижением сосудистой реактивности [2, 4, 8, 19].

Фибраты и статины. В связи с множеством сопутствующих СД2 сердечно-сосудистых заболеваний кардиологи и эндокринологи часто используют в схемах лечения этой категории больных статины. Ведущими специалистами в этих областях медицины признано, что назначение статинов при СД2 безусловно оправданно, но их основная цель состоит в снижении уровня общего холестерина и ЛПНП. Однако статины не влияют на всю атерогенную триаду диабета, следовательно, не оказывают лечебного воздействия на микрососудистую патологию, что доказано исследованиями CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) [13, 24, 25, 29, 62]. Значит, назначение только одних статинов не обеспечивает полной нормализации липидного спектра при СД2, так как в данном случае механизм сосудистых нарушений зависит от инсулинового обмена, которые корректируются назначением ФФБ. Воздействуя на дислипидемию, препарат оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, вызывая уменьшение или устранение сосудистого воспаления, проявляющегося замедлением или прекращением прогрессирования ДР, нефропатии и улучшением состояния стопы при СД2. Эта симптоматика проявляется вне зависимости от того, есть ли у пациентов изменения в липидограмме или ее показатели в норме [13, 19, 22]. С целью уточнения этих наблюдений, а также для подтверждения исследований, полученных FIELD, в 2006 г. было проведено дополнительное исследование под названием ACCORD-EYE, которое включало группу из 2856 пациентов с СД2. В течение 4 лет у них оценивали состояние сердечно-сосудистой системы и сетчатки на фоне приема ФФБ в комбинации с симвастатином, интенсивного контроля глюкозы и артериального давления [23, 26, 27]. В исследовании прогрессирование ДР определялось с помощью фотографирования сетчатки или путем оценки необходимости проведения ЛКС. Интенсивный контроль глюкозы заключался в снижении и поддержании уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) до 6,4%, что было сравнимо с показателями, регистрируемыми у здоровых людей. В контрольной группе, получавшей стандартную сахароснижающую терапию, средние цифры HbA1c составляли 7,5% [28].

Результаты исследования ACCORD-EYE показали, что ДР у больных с СД2 можно остановить на фоне контроля глюкозы и при комбинации статинов с ФФБ в 40% случаев (по данным FIELD — в 37%). Наиважнейшим и практически значимым выводом исследований явилось разочарование в интенсивном снижении глюкозы в крови до 6,4 ммоль. В 22% случаев это привело к достоверному риску смерти от тяжелых сердечно-сосудистых осложнений вследствие развития тяжелых гипогликемий, наблюдаемых в 3 раза чаще, чем в группе пациентов с гликемией около 7,5 ммоль. Гипогликемия также провоцировала резкое ухудшение состояния глазного дна и развитие гемофтальма у пациентов наблюдаемой группы. Во фрагменте исследования по интенсивному снижению артериального давления было отмечено, что этот момент не имеет решающего значения в прогрессировании ДР. Таким образом, исследования ACCORD-EYE и FIELD практически идентичны в своих заключениях, указывающих на значительную роль ФФБ у больных ДР и СД2 [23, 27]. Разница в выводах исследований заключается в акценте на гипогликемию как фактор, провоцирующий тяжелые осложнения СД2, а также комбинированное использование ФФБ и статинов [13, 23]. В свете проведенных исследований был выработан единый подход к лечению больных СД2, страдающих от микро- и макрососудистых нарушений. Он заключается в контроле липидемических, гликемических показателей крови и артериального давления, на фоне которых происходит подбор комбинации фибратов и статинов. Сочетание ФФБ с любым из статинов признано не только безопасным, но и целесообразным, так как при этом осуществляется полноценное воздействие на липидные нарушения у пациентов с СД2. ФФБ защищает пациента от микрососудистых осложнений: агрессии ретинопатии, ампутации конечностей, что не делают статины. Но если для кардиолога микрососудистая защита — это дополнительное средство, то для офтальмолога, эндокринолога и ангиолога данное свойство ФФБ является основным [1, 8, 12, 20, 30, 38]. Проведенные исследования также достоверно показали разочарование ведущих специалистов всего мира в многочисленном перечне сосудистых препаратов, обычно назначаемых больному с СД2 многие годы, вследствие их низкой эффективности. Традиционно выполняемое во многих глазных стационарах консервативное лечение больных, назначаемое без учета индивидуальных потребностей, неспособно качественно и надежно защитить пациента с СД2 от микрососудистых осложнений (ДР, гангрены нижних конечностей, нефропатии). Этот подход к лечению является не только примером нерационального расхода бюджетных средств, но и одной из главных причин позднего обращения больных с ДР для лазеркоагуляции сетчатки [3, 6, 58]. Сосудистая терапия при ДР целесообразна только как ситуационный фактор воздействия при явных показаниях к ней со стороны глазного дна [6]. По мнению ведущих эндокринологов, больным СД2 необходимо назначение антиоксидантной терапии, которая способна снижать агрессивное влияние окислительного стресса, гармонично усиливая эффекты лечения ФФБ при воздействии на нарушения микрососудистой системы [4, 5, 16].

Анализ данных литературы дает основание утверждать, что на настоящий момент ФФБ 3-го поколения является, по сути, единственным препаратом, способным положительно влиять на проявления диабетической дислипидемии, тем самым уменьшая развитие и прогрессирование микроваскулярных осложнений СД2, в числе которых находится и такое тяжелое заболевание, как диабетическая ретинопатия. Это заключение подтверждают не только многолетние международные исследования, но и значительный опыт отечественных ученых, возлагающих на ФФБ большие надежды.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail