Изменение функции нейронов сетчатки и глиальных клеток Мюллера у больных сахарным диабетом 2-го типа при лечении диабетической ретинопатии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента

В патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) большое значение имеют ангиогенные факторы; особое внимание в настоящее время уделяют роли ключевого компонента ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ангиотензина II и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [9, 11, 12, 24]. Предполагается, что в патофизиологии диабетической ретинопатии (ДР) значительную роль играют глиальные клетки Мюллера (МК). Доказано, что МК содержат ренин [10, 19] и синтезируют VEGF [13, 22]. Развитие ретинальной ишемии вызывает выделение нейронами сигналов, стимулирующих образование МК VEGF и других медиаторов ангиогенеза. Вовлечение МК в патологический процесс можно оценивать по степени изменения глиального индекса, рассчитываемого по отношению амплитуды b-волны ЭРГ на одиночные вспышки к амплитуде ритмической ЭРГ (РЭРГ) [1, 2].

В исследованиях с участием больных сахарным диабетом (СД) нами было доказано, что функциональная активность МК специфически изменяется в ранних стадиях ДР при нарастании степени ишемии сетчатки и при переходе заболевания из непролиферативной ДР (НПДР) в ПДР [4, 5].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) сегодня широко используют в качестве гипотензивных препаратов у больных СД с умеренной или тяжелой гипертензией [8, 14] и микроальбуминурией [16, 17, 23]. Известно также, что периндоприл, назначаемый нормотензивным пациентам для предотвращения сердечной недостаточности и инсульта, не вызывал клинически значимого снижения артериального давления (АД) [16]. Периндоприл является иАПФ длительного действия, характеризуется минимальным риском артериальной гипотензии после первой дозы и мягким, градуальным антигипертензивным эффектом. Препарат улучшает функции эндотелия сосудов, повышает чувствительность тканей к инсулину, корректирует функциональные и структурные изменения крупных и малых сосудов. Однако на сегодняшний день целесообразность коррекции нарушений в РАС с помощью иАПФ все еще остается неоднозначной.

Ранее нами было показано, что периндоприл положительно воздействует на зрительные функции, электрогенез сетчатки и состояние внутреннего гематоретинального барьера у больных НПДР [6, 20]. Однако динамика РЭРГ в скотопических и фотопических условиях регистрации, позволяющей селективно оценивать функцию фоторецепторов и биполярных клеток, а также влияние препарата на глионейрональные взаимоотношения в сетчатке специально не изучались. Цель данной работы — определить характер изменения функции нейронов сетчатки и МК у больных СД 2-го типа с ДР после лечения периндоприлом.

С помощью электрофизиологической диагностической системы TOMEY EP-1000 регистрировали палочковый ответ сетчатки, максимальную комбинированную ЭРГ и колбочковую ЭРГ по международным стандартам ISCEV [18], а также РЭРГ на мелькания света частотой 8, 10, 12, 24 и 30 Гц в стандартных условиях темновой и световой адаптации по ранее описанному методу [3]. Выполняли расчет спектра глиальных индексов для всех частот стимуляции по отношению амплитуд b-волны и РЭРГ (Кг=b-волна ЭРГ/РЭРГ) соответственно в фотопических и скотопических условиях.

Всего в исследовании принимали участие 32 пациента (32 глаза) с СД 2-го типа без гипертензии. Исследования проводили в динамике до и после курса лечения периндоприлом (Престариум, «Servier»). Периндоприл применялся в виде таблеток 5 мг ежедневно в течение 2 мес.

Амплитуду ЭРГ, РЭРГ и глиальные индексы для всего спектра частот оценивали в трех группах больных с НПДР средней (11 глаз) и тяжелой (препролиферативная ДР — ППДР, 9 глаз) степени, а также с ПДР (12 глаз). Гликированный гемоглобин у всех пациентов был менее 10%. Группы были сопоставимы по возрасту (в среднем 59,1±5,9 года). Максимально корригированная острота зрения в среднем по группам составляла 0,68±0,1, 0,51±0,09 и 49,5±0,12. В группу контроля были включены 10 человек в возрасте от 42 до 70 лет (средний возраст 57±6,2 года) без СД и артериальной гипертензии, без изменений в сетчатке и грубых нарушений рефракции, острота зрения с коррекцией 0,97±0,04.

Острота зрения у больных с разными стадиями ДР на фоне лечения оставалась стабильной или несколько повышалась. По данным флюоресцентной ангиографии и по клинической картине глазного дна в большинстве случаев признаков прогрессирования патологических изменений в сетчатке не отмечалось на протяжении всего периода наблюдения.

Все исследовательские процедуры выполнены в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрены этическим комитетом ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. Было получено письменное информированное согласие пациентов на участие в исследовании. Статистическую обработку данных проводили в программе Biostat 3.03.

У больных НПДР после курса лечения периндоприлом амплитуды скотопических РЭРГ на все частоты возрастали более значительно, чем амплитуды фотопических ритмических ответов, особенно для частоты стимуляции 12 Гц (на 21,6±4,9 и 12,6±2,6%, M±SD; p<0,001 и p<0,01 соответственно). В группе ППДР, напротив, наиболее выраженным было возрастание фотопических РЭРГ всех частот. Амплитуды РЭРГ на мелькания 8, 10, 12 и 24 Гц возросли в среднем на 50,0±6,9, 36,3±4,6, 34,9±11,7 и 41,3±3,0% (p<0,001, p<0,01, p<0,05 и p<0,001 соответственно).

До лечения в глазах с ПДР амплитуды ритмической ЭРГ в широком спектре частот были значительно снижены, составляя 40—50% от нормальных значений в фотопических условиях и до 30% — в скотопических условиях регистрации, что указывало на генерализованное нарушение ретинальной функции на уровне нейронов наружного и внутреннего ядерного слоя. Угнетение фотопических высокочастотных РЭРГ может также отражать наличие распространенного макулярного отека в большинстве случаев [7]. После курса лечения у больных ПДР амплитуды РЭРГ на 24 и 30 Гц увеличились на 5—15 и 10—17% соответственно в фотопических и скотопических условиях (с большой межиндивидуальной вариабельностью). Наибольшее влияние периндоприла на ритмические ответы сетчатки отмечено в группе ППДР и наименьшее — в группе ПДР.

Известно, что природа генерации ритмической ЭРГ зависит от частоты стимуляции. В РЭРГ на 8—10 Гц доминирует вклад активности фоторецепторов, в то время как РЭРГ на 12—24 Гц отражает главным образом активность биполярных клеток [15, 21, 25]. Таким образом, наши данные указывают на улучшение функции биполярных клеток и в несколько меньшей степени — фоторецепторов.

Изменение функциональной активности МК и глионейрональных взаимоотношений, как известно, является характерным признаком дисфункции сетчатки на всех стадиях ДР [4, 5]. В данной работе с помощью глиальных индексов показано влияние иАПФ на функциональные взаимоотношения мюллеровской нейроглии и нейронов скотопической и фотопической систем сетчатки. До лечения практически во всех глазах скотопические глиальные индексы были существенно выше, чем в группе контроля вследствие компенсаторной активизации МК (табл. 1, рис. 1).

Ежедневный прием иАПФ периндоприла в дозе 5 мг в течение 2 мес оказывает положительное влияние на функцию фоторецепторов и биполярных клеток на всех стадиях ДР при более выраженном эффекте в глазах с ППДР и наименее значимым — для пролиферативной стадии заболевания. Периндоприл вызывает достоверное улучшение глионейрональных взаимодействий в темно-адаптированной сетчатке и слабую положительную динамику глиальных индексов в фотопических условиях.