АГ — артериальная гипертония

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДИ — доверительный интервал

ОШ — отношение шансов

ПЦР — полимеразная цепная реакция

САД — систолическое артериальное давление

e-NOS — эндотелиальная NO-синтаза

MTHFR — 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза

В Российской Федерации отмечается рост распространенности артериальной гипертонии (АГ), несмотря на профилактические мероприятия и достижения в области диагностики и лечения данного заболевания [1—3]. Согласно современным представлениям АГ относится к заболеваниям с наследственной предрасположенностью, причины развития которой находятся в сложном взаимодействии генетических и средовых факторов [4—7]. Поиск генетической составляющей мультифакторных заболеваний направлен на выявление полиморфных маркеров в генах-кандидатах, участвующих в патогенезе, и определение степени их взаимосвязи с данной патологией [8, 9]. Ассоциацией полиморфного фактора с заболеванием является достоверно различающаяся распространенность определенного аллеля или генотипа этого маркера у больных и здоровых лиц одной и той же популяции [10, 11].

Многочисленные исследования позволили определить круг генов-кандидатов, вовлеченных в патогенез АГ [12—25]. В то же время выявлено, что сочетание аллелей, которые считаются «неблагоприятными» с точки зрения развития и течения данного заболевания, с различной частотой встречаются среди больных мужского и женского пола в зависимости от национальной принадлежности [12—14]. По всей видимости, в процессе paco- и этногенеза частоты аллелей и генотипов приобрели специфику у разных народов и это могло внести вклад в наследственную составляющую АГ в разных популяциях. Наиболее изученными в этом плане представляются гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ACE) [15—17], гены ключевых симпатических рецепторов (ADRB1, ADRА2В) [18—21], гомоцистеинового обмена (MTHFR) [22—24], эндотелиальной NO-синтазы (e-NOS) [25] и др.

Поэтому изучение молекулярно-генетических основ наследственной предрасположенности к АГ является одним из перспективных направлений современной кардиологии, поскольку верификация генетических маркеров позволит понять механизмы возникновения данного заболевания и в последующем оптимизировать методы первичной и вторичной профилактики. В связи с этим исследование полиморфизмов генов — кандидатов АГ в популяции малочисленных народов Горной Шории представляется актуальным.

Цель исследования: изучить распространенность генотипов генов — кандидатов ACE, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и eNOS, и их ассоциации с АГ в двух этнических группах Горной Шории.

Проведено клинико-эпидемиологическое исследование компактно проживающего населения в труднодоступных районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Кабырза, п. Шерегеш Кемеровской области). Данные регионы среднегорья расположены на юге Западной Сибири. Сплошным методом на основании поименных списков обследованы 1178 жителей указанных поселков (720 представители коренной национальности — шорцы, 458 представители некоренной национальности, из них 90% русские). Выборка состояла из взрослого населения, включая лиц 18 лет и старше, из них 33,5% мужчины, 66,5% женщины. Средний возраст мужчин составил 47,8±1 год у шорцев и 46,9±1,5 года у некоренных жителей (р=0,595); у женщин — 48,5±0,7 и 50,7±0,9 года (р=054) соответственно. В каждой этнической когорте обследованная популяция разделена на 2 группы. Среди шорцев в 1-ю группу вошли 287 (39,9%) человек с АГ, во 2-ю — 433 (60,1%) без АГ; среди некоренных представителей — 211 (46,1%) и 247 (53,9%) соответственно.

Осмотры специалистов (кардиолога, эндокринолога и терапевта) проходили в условиях экспедиции по стандартным методикам (анкетирование, сбор жалоб, клинический осмотр) на базе сельских фельдшерско-акушерских пунктов. Измерение артериального давления проводили по методике ВОЗ/РМОАГ (2010 г.). Диагноз А.Г. устанавливали в соответствии с рекомендациями ВНОК/РМОАГ (2010 г.): систолическое артериальное давление (САД) больше или равно 140 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) больше или равно 90 мм рт.ст. Кроме того, диагноз АГ устанавливали независимо от уровня АД на фоне приема антигипертензивных препаратов.

У 565 человек сплошным методом взяты образцы крови из локтевой вены утром натощак для выполнения генотипирования. В лабораторию материал доставляли в сумках-холодильниках. Выделение ДНК из крови осуществляли методом фенол-хлороформной экстракции. К образцу крови добавляли 2—3 объема буфера, А (10 мМ трис-НСl, pH 7,5; 10 мМ NaCl; 3 мМ MgCl₂) и перемешивали на вортексе. Осадки, полученные центрифугированием при 2500 g, промывали дважды буфером, А и ресуспензировали в 0,5 мл буфера В (10 мМ ЭДТА; 100 мМ NaCl; 50 мМ трис-НСl, pH 8,5). После добавления SDS до 0,5% и протеиназы К до 200 мкг/мл смесь инкубировали в течение ночи при 37 °C. Депротеинацию проводили последовательно водонасыщенным фенолом, смесью фенол-хлороформа (1:1) и, наконец, хлороформом. Потом добавляли изопропиловый спирт, аккуратно перемешивали до образования клубочка, затем охлаждали в морозильнике (–20 °С) в течение 1 ч. Осадок, полученный центрифугированием, промывали 70% этанолом (2 раза), высушивали и растворяли в воде до концентрации ДНК 0,5 мкг/мкл.

Генотипирование выполняли на базе Межинститутского сектора молекулярной эпидемиологии и эволюции человека (Институт цитологии и генетики и НИИ терапии и профилактической медицины, Новосибирск). Полиморфизмы генов ACE (I/D, rs4646994), ADRB1 (Ser49Gly, A/G, rs1801252) ADRA2B (I/D), MTHFR (С677Т, Ala222Val, rs1801133) и eNOS (4b/4a) тестировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) по следующим методикам (A. Snapir, 2003; J.J. Lima, 2007; S. Salimi, 2006).

Генотипирование инсерционного полиморфизма гена АСЕ проводили через синтез соответствующего фрагмента ДНК гена АСЕ методом ПЦР и анализ длины продуктов. Структура праймеров: прямой — 5’-GCCCT-GCAGG-TGTCT-GCAGC-ATGT-3’, обратный — 5’-GGATG-GCTCT-CCCCG-CCTTG-TCTC-3’. Детекцию полиморфизма rs1801252 гена ADRB1 проводили с помощью ПЦР с последующим расщеплением продукта ПЦР рестриктазой HaeIII. Структура праймеров: прямой — 5-ctgct-ggtgc-ccgcg-tcgc-3, обратный — 5-atcac-cagca-cattg-cccgc-ca-3. Генотипирование делеционного полиморфизма гена ADRA2B выполняли через амплификацию соответствующего локуса гена и анализ длины продуктов ПЦР. Структура праймеров: прямой — 5’-AGGGT-GTTTG-TGGGG-CATCT-CC-3’, обратный — 5’-CAAGC-TGAGG-CCGGA-GACAC-TG-3’. Детекцию полиморфизма C677T гена MTHFR осуществляли с помощью ПЦР с последующим расщеплением продукта ПЦР рестриктазой HinfI. Структура праймеров: прямой — 5-TGAAGGAGAAGGTGTCT GCGGGA-3, обратный — 5-AGGACGGTGCGGTGAGAGTG-3. Для детекции полиморфизма (4b/4a) гена NOS3 использовали фланкирующие праймеры: прямой — 5´-AGGCCCTATGGTAGTGCCTT-3´, обратный — 5´-TCTCTTAGTGCTGTGGTCAC-3´.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.1. При оценке статистической значимости различий качественных показателей строили таблицы сопряженности с последующим расчетом критерия χ² Пирсона. Статистически значимыми различия признавались при p<05. При сравнении данных определяли отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ).

Частоты генотипов полиморфизма I/D гена ACE в двух этнических группах Горной Шории находились в равновесии Харди—Вайнберга: в когорте шорцев составили: II (44,6%), ID (45,3%), DD (10,1%), в когорте некоренных представителей: II (27,4%), ID (51,8%), DD (20,8%); гена ADRB1: АА (52,1%), АG (38,5%), GG (9,5%) и АА (71,4%), АG (26,1%), GG (2,5%) соответственно; гена ADRA2B: II (28,5%), ID (47,7%), DD (23,8%) и II (46,3%), ID (38,3%), DD (15,4%) соответственно. Генотипы гена MTHFR распределились следующим образом: в коренной этнической группе — СС (79,2%), СТ (19,8%), ТТ (1%), в некоренной этнической группе — СС (59,6%), СТ (31,7%), ТТ (8,7%); гена eNOS: 4b/4b (76,4%), 4b/4а (21,6%), 4а/4а (2%) и 4b/4b (59,6%), 4b/4а (31,7%), 4а/4а (8,7%) соответственно.

Распространенность генотипа II гена ACE выше в когорте шорцев и составила 44,6% по сравнению с когортой некоренных жителей (27,4%) (р=0001). Доля лиц с гетерозиготным генотипом ID статистически значимо не различалась в двух национальных группах: 45,3 и 51,8% (р=0,161) соответственно. Гомозиготный генотип DD данного гена встречался реже среди коренного этноса, чем среди некоренного: 10,1 и 20,8% (р=0006) соответственно.

Среди обследованных лиц доля носителей гомозиготного генотипа АА гена ADRB1 оказалась меньше среди коренного населения (52,1%) по сравнению с некоренными жителями (71,4%; р=00003). Генотип АG данного гена встречался чаще среди шорцев, чем среди некоренного населения: 38,5 и 26,1% (р=005) соответственно. Доля обследованных с гомозиготным генотипом GG была больше среди лиц коренного этноса (9,5%) по сравнению с представителями некоренной этнической группы (2,5%; р=005).

Генотип II гена ADRA2B выявлен с меньшей частотой у шорцев (28,5%) по сравнению с некоренной популяцией — 46,3% (р=0001). Лица, имеющие генотип ID в когорте коренного населения и составили 47,7%, доля носителей данного генотипа в группе некоренных жителей 38,3% (р=042). Доля лиц с гомозиготным генотипом по делеции гена ADRA2B встречалась чаще среди представителей коренного этноса, чем среди представителей пришлой популяции: 23,8%, против 15,4% (р=030).

Доля гомозиготных лиц по аллелю С гена МTHFR выявлена с большей частотой среди обследованных коренной национальности, чем среди респондентов некоренного этноса: 76,4 и 59,6% (р=0001). Распространенность гетерозиготного генотипа СТ в группе шорцев оказалась ниже и составила 21,6% по сравнению с некоренной группой — 31,7% (р=012). Аналогичная закономерность выявлена и в отношении лиц гомозиготных по аллелю Т: 2 и 8,7% (р=0002) соответственно.

У коренного населения выявлено преобладание лиц с гомозиготным генотипом 4b/4b гена eNOS (77,6%) по сравнению с представителями некоренной этнической группы (64%; р=0009). Частота генотипа 4b/4а ниже среди коренных жителей, чем среди некоренных: 21,1% против 29,9% (р=026). Доля лиц с гомозиготным генотипом 4а/4а данного гена оказалась меньше среди популяции шорцев — 1,3% по сравнению с некоренной популяцией — 6,1% (р=001).

В табл. 1 и 2 представлены частоты генотипов перечисленных генов — кандидатов АГ с учетом гендерных особенностей.

Распространенность АГ среди обследованного населения Горной Шории составила 42,3%. Частота данного заболевания ниже среди шорцев (39,9%) по сравнению с представителями некоренной национальности (46,1%; р=035), что обусловлено статистически значимыми различиями распространенности АГ среди мужчин коренного и некоренного этноса: 33,2 и 45,8% (р=013). Среди женщин данные показатели существенно не различались и составили 43,5 и 46,2% (р=0,450) соответственно. В табл. 3 представлены данные о частоте факторов риска среди пациентов с АГ в зависимости от этнического фактора.

Установлены этнически обусловленные особенности ассоциации полиморфизма I/D гена ACE с А.Г. Среди носителей генотипа ID пациентов с АГ в когорте шорцев выявлено меньше (40,6%), чем в когорте некоренного населения (58,6%; р=006). При этом среди носителей гомозиготного генотипа DD, наоборот, лиц с данным заболеванием оказалось больше в коренной этнической группе, чем в некоренной: 60% против 37,1% (р=048). У представителей коренной национальности гомозиготный генотип II и гетерозиготный генотип ID гена ACE не взаимосвязаны с АГ: число пациентов с повышенным уровнем АД среди лиц с данными генотипами составило 39,6% (ОШ 0,83 при 95% ДИ от 0,55 до 1,24; р=0,362) и 40,6% (ОШ 0,89 при 95% ДИ от 0,60 до 1,33; р=0,579) соответственно. Аллель D данного гена ассоциировался с относительным риском развития А.Г. Среди носителей генотипа DD доля лиц с данным заболеванием составила 60%. ОШ выявить АГ среди респондентов с гомозиготным генотипом DD выше в 2,24 (при 95% ДИ от 1,15 до 4,37; р=015) раза по сравнению с обследованными с гомозиготным генотипом II и гетерозиготным генотипом ID. У представителей некоренной национальности гомозиготные генотипы II и DD гена ACE не ассоциировались с АГ: число больных среди лиц с перечисленными генотипами составило 47,8% (ОШ 0,83 при 95% ДИ от 0,42 до 1,64; р=0,592) и 37,1% (ОШ 0,49 при 95% ДИ от 0,23 до 1,04; р=062) соответственно. ОШ развития АГ среди респондентов с гетерозиготным генотипом ID (58,6%) выше в 1,86 (при 95% ДИ от 1,01 до 3,44; р=049) раза, чем у обследованных с гомозиготными генотипами II и DD.

Национально обусловленных особенностей ассоциаций генотипов гена ADRB1 с АГ не выявлено. У шорцев аллель, А определял риск развития данного заболевания: среди носителей генотипа АА доля лиц с повышенным уровнем АД составила 47,3%. При обследовании когорты коренных жителей различных генотипов гена ADRB1 выявлено увеличение шанса развития АГ у респондентов с гомозиготным генотипом АА по сравнению с обследованными с гомозиготным генотипом GG и гетерозиготным генотипом AG (ОШ 1,54 при 95% ДИ от 1,03 до 2,30; р=034). Среди носителей генотипа АG число пациентов с АГ составило 37,9% (ОШ 0,74 при 95% ДИ от 0,49 до 1,12; р=0,159), среди носителей гомозиготного аллеля G — 32,4% (ОШ 0,63 при 95% ДИ от 0,31 до 1,29; р=0,201). При обследовании когорты некоренного населения ассоциативной связи между генотипами гена ADRB1 и наличием АГ не выявлено. Среди лиц с гомозиготным генотипом АА доля больных составила 49,6% (ОШ 1,28 при 95% ДИ от 0,64 до 2,54; р=0,485); среди лиц с гетерозиготным генотипом AG — 45,2% (ОШ 0,87 при 95% ДИ от 0,43 до 1,76; р=0,696); среди лиц с гомозиготным генотипом GG — 25% (ОШ 0,36 при 95% ДИ от 04 до 3,49; р=0,355) соответственно.

Выявлены этнически обусловленные особенности ассоциации I/D полиморфизма гена ADRA2B с А.Г. Среди носителей генотипа DD пациентов с повышенным уровнем АД в когорте шорцев выявлено меньше (38,3%), чем в когорте некоренного населения (64%; р=021). Независимо от национальной принадлежности взаимосвязи генотипов полиморфизма данного гена с АГ не выявлено. В группе шорцев среди лиц с гомозиготным генотипом II доля больных составила 46,7% (ОШ 0,82 при 95% ДИ от 0,44 до 1,52; р=0,521); среди лиц с гетерозиготным генотипом ID — 46,8% (ОШ 0,84 при 95% ДИ от 0,45 до 1,59; р=0,601); среди лиц с гомозиготным генотипом DD — 64% (ОШ 2,03 при 95% ДИ от 0,84 до 4,90; р=0,112). В группе некоренного населения — 45,1% (ОШ 1,20 при 95% ДИ от 0,77 до 1,87; р=0,413); 41,8% (ОШ 0,99 при 95% ДИ от 0,66 до 1,48; р=0,963); 38,3% (ОШ 0,82 при 95% ДИ от 0,51 до 1,32; р=0,415) соответственно.

В когорте шорцев гетерозиготный генотип СТ гена МTHFR ассоциируется с А.Г. Среди носителей данного генотипа доля лиц с повышенным уровнем АД составила 52,3%. ОШ выявить АГ среди респондентов с гетерозиготным генотипом СТ выше в 1,69 раза (при 95% ДИ от 1,04 до 2,73; р=032) по сравнению с обследованными с гомозиготными генотипами СС и Т.Т. При обследовании коренных жителей, являющихся носителями гомозиготного аллеля С, выявлено снижение шанса развития данного заболевания (39,5%) (ОШ 0,63 при 95% ДИ от 0,39 до 0,99; р=048). Число пациентов с АГ среди лиц с гомозиготным генотипом ТТ составило 37,5% (ОШ 0,82 при 95% ДИ от 0,19 до 3,47; р=0,785). При обследовании когорты некоренного населения ассоциативной связи между генотипами гена МTHFR и наличием АГ не выявлено. Среди лиц с гомозиготным генотипом СС доля больных составила 50% (ОШ 1,10 при 95% ДИ от 0,58 до 2,06; р=0,774); среди лиц с гетерозиготным генотипом СТ — 41,2% (ОШ 0,63 при 95% ДИ от 0,32 до 1,23; р=0,173); среди лиц с гомозиготным генотипом ТТ — 71,4% (ОШ 2,83 при 95% ДИ от 0,85 до 9,42; р=080) соответственно.

Независимо от национальной принадлежности генотипы гена eNOS не ассоциировались с АГ. В коренной этнической группе среди лиц с гомозиготным генотипом 4b/4b доля больных составила 41,1% (ОШ 0,85 при 95% ДИ от 0,53 до 1,37; р=0,517); среди лиц с гетерозиготным генотипом 4b/4а — 44% (ОШ 1,11 при 95% ДИ от 0,69 до 1,81; р=0,662); среди лиц с гомозиготным генотипом 4а/4а — 60% (ОШ 2,09 при 95% ДИ от 0,35 до 12,68; р=0,411) соответственно. В некоренной этнической группе — 49,5% (ОШ 0,95 при 95% ДИ от 0,50 до 1,79; р=0,871); 44,9% (ОШ 0,75 при 95% ДИ от 0,38 до 1,46; р=0,394); 80% (ОШ 4,32 при 95% ДИ от 0,89 до 21,0; р=0,050) соответственно. В табл. 4 представлены данные о распространенности генотипов генов-кандидатов среди здоровых и больных лиц с АГ.

Сложность изучения генетических механизмов мультифакториальных заболеваний заключается в большом количестве генов, которые могут участвовать в формировании наследственной предрасположенности как самостоятельно, так и путем взаимодействия друг с другом и с факторами внешней среды [29, 30]. В последнее время в развитии и прогрессировании ССЗ, в частности АГ, активно изучается роль полиморфизма генов, кодирующих ферменты, гормоны и рецепторы основных нейрогуморальных систем.

Активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является одним из ключевых звеньев ренин-ангиотензиновой системы. Его уровень в организме примерно на 50% находиться под генетическим контролем. Описан ряд полиморфизмов в гене ACE, один из них обусловлен наличием (insertion) или отсутствием (deletion) элемента Alu размером 287 пар оснований в интроне 16. Лица, гомозиготные по делеционному полиморфизму, имеют более высокий уровень АПФ в плазме, высокую активность превращения ангиотензина I в ангиотензин II и разрушения вазопротекторного пептида брадикинина [31, 32]. В связи с этим высказано предположение, что аллель D является фактором риска развития АГ [33, 34]. В настоящем исследовании в коренной этнической группе риск развития АГ увеличивался в 2,24 раза у носителей гомозиготного генотипа DD, в некоренной — в 1,86 раза у носителей гетерозиготного генотипа ID. Аналогичную взаимосвязь между данным заболеванием и аллелем D гена АСЕ у лиц с нормальным АД и больных АГ выявили R. Zee и соавт. [35]. Подобная ассоциация установлена и в китайской популяции среди обследованных с повышенным уровнем АД [36]. Японскими исследователями показано, что у пациентов с АГ, ближайшие родственники которых перенесли острое нарушение мозгового кровообращения, генотип DD гена АСЕ встречался чаще, чем у больных без отягощенного по инсульту анамнеза и здоровых лиц [37]. Изучение роли полиморфизма I/D данного гена при АГ проводилось и в крупных популяционных наблюдениях. Фрамингемское исследование показало, что генетический полиморфизм гена АСЕ влиял на вариабельность АД у мужчин [38]. Однако в литературе имеются и другие данные, отрицающие ассоциацию полиморфного маркера типа I/D с АГ в различных этнических популяциях [39—43].

Первый из изученных нами полиморфизмов генов, ключевых симпатических рецепторов характеризуется заменой серина (аллель А) на глицин (аллель G) в 49-м положении (Ser49Gly). Частота аллеля G гена ADRB1 составляет 14% в европейской популяции [44]. Мы получили сходную распространенность данного аллеля в группе некоренных представителей (13,05%) и значительно большую частоту в группе шорцев (28,75%). Исследования in vitro показали, что гомозиготы по Ser (генотип АА) имеют более низкую функциональную активность аденилатциклазы по сравнению с носителями генотипа GG, но более чувствительны к стимуляции адреналином [45], поэтому аллель G определен как кардиопротективный [46]. В клинических исследованиях носители гомозиготного генотипа GG имеют более низкую ЧСС в покое в различных популяциях [47]. При проведении эпидемиологического исследования среди населения Горной Шории выявлена взаимосвязь аллеля, А гена ADRB1 и АГ в когорте шорцев. Сходные результаты продемонстрированы в работе T. Nieminen и соавт. [48] при обследовании коренного населения Финляндии: полиморфный маркер данного гена оказался ассоциирован с АД.

Активация α₂В-адренергических рецепторов, локализованных в гладких мышечных клетках сосудов, приводит к вазоконстрикции. Исследование 380 здоровых японцев показало, что полиморфизм I/D гена ADRA2B является достаточно распространенным в данной этнической группе, частота редкого аллеля составляет 35% [49]. Распространенность генотипов в коренной этнической группе Горной Шории практически совпадала с данными, полученными у финской популяции — 28, 51 и 21% [50]. Среди представителей некоренной национальности наиболее часто встречался генотип II (46,3%), генотип DD выявлен только у 15,4%. A. Snapir и соавт. [50] и R. Vasudevan и соавт. [51] определили, что носительство аллеля D данного гена может быть важным генетическим маркером развития АГ. H. Zhang и соавт. [52] показали связь данного генотипа с сердечно-сосудистыми осложнениями в китайской популяции. В нашем исследовании взаимосвязи генотипов и аллелей полиморфизма I/D гена ADRA2B с АГ не выявлено. Отсутствие ассоциации между данным полиморфизмом и повышенным уровнем АД получено и в других работах [53, 54].

В патогенезе АГ важную роль играют биохимические процессы, которые представлены тремя основными метаболическими путями: белковым, углеводным и липидным. При рассмотрении белкового обмена обращает внимания полиморфизм гена фермента 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), имеющий большое значение в обмене гомоцистеина. Известны несколько путей участия гомоцистеина в повреждении эндотелия сосудов: усиливается пролиферация гладких мышечных клеток, в мембранах клеток накапливаются липопротеины низкой и очень низкой плотности, снижается эластичность стенки сосудов. Миссенс-мутация С677Т, связанная с замещением цитозина на тимин в положении 677, вызывает замену аланина на валин в каталитическом домене белка-фермента. У гомозигот по полиморфному аллелю активность фермента in vitro снижена на 70%, у гетерозигот — на 35% [55]. Мутантный аллель Т распределен в популяциях с высокой гетерогенностью. Его частота у европейцев варьирует от 19% (у жителей Великобритании) до 55% (у испанцев). В азиатских популяциях мутантный аллель распределяется с частотой от 2% (у индонезийцев) до 38% (у китайцев); на Африканском континенте — от полного отсутствия у представителей племени денди до 9% у народности берба. В Новом Свете аллель встречается с частотой от 11% (у афроамериканцев Южной Каролины) до 45% (у индейцев Бразилии) [56, 57]. В России у жителей московского региона распространенность аллеля Т составляет 29% [58]. В нашем исследовании распространенность данного аллеля составила 24,6% среди некоренного населения и 12,8% среди коренных представителей. Кроме того, в когорте шорцев выявлены ассоциация гетерозиготного генотипа СТ с АГ и снижение риска развития данного заболевания среди носителей гомозиготного генотипа СС. В работе В.Б. Бородулина и соавт. [59] показана высокая распространенность гомозиготного носительства мутантного аллеля Т, детерминирующего сниженную активность 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы у больных АГ, что свидетельствует о нарушении обмена метионина у данной категории пациентов.

По современным данным, дисфункция эндотелия — ключевое звено патогенеза АГ [60]. Одним из наиболее изученных вариантов полиморфизма еNOS являются тандемные повторы в интроне 4 (4b/4a). Вариант аллеля 4b включает 5 повторов (по 27 пар оснований), а редкий вариант 4а связан с делецией одной из 3 первых пар оснований. В европейской популяции аллель 4b встречается значительно чаще, чем аллель с 4 повторами [61]. В результате исследования Т.Н. Баировой и соавт. [62] в популяциях Восточной Сибири выявлено статистически значимое преобладание распространенности гомозиготного генотипа 4а/4а гена еNOS у больных АГ подростков как бурятской, так и славянской национальности. Однако не во всех работах найдена связь между полиморфизмом 4b/4a гена еNOS и риском развития АГ [63, 64]. При обследовании населения Горной Шории ассоциативной связи между полиморфизмом данного гена и АГ не выявлено, поскольку в обследованных этнических группах преобладал генотип 4b/4b (82,5% у коренного населения и 67,7% у некоренного населения).

Прогностически неблагоприятные генотипы DD гена ACE, АА гена ADRB1, ТТ гена MTHFR и 4а/4а гена eNOS чаще встречались среди представителей некоренной этнической группы, генотип DD гена ADRA2B — в популяции коренных жителей. В коренной этнической группе АГ ассоциировалась с генотипами DD гена АСЕ, СТ гена МTHFR и АА гена ADRB1, в некоренной популяции — генотипом ID гена ACE.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.