Коррекция нарушений функционального состояния тонкой кишки как новое направление лечения больных с метаболическим синдромом

АГ — артериальная гипертония

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

КА — коэффициент атерогенности

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

МЭА — миоэлектрическая активность

МС — метаболический синдром

МЭФ — моторно-эвакуаторная функция

ОТ — окружность талии

Т₄ — тироксин

ТГ — триглицериды

ТК — тонкая кишка

ТТГ — тиреотропный гормон

ХС — холестерин

ЭГЭКГ— электрогастроэнтероколография

HOMA-IR — индекс инсулинорезистентности

В последнее время все большее подтверждение получает предположение, что метаболический синдром (МС) в первую очередь является болезнью органов пищеварения, а не сердечно-сосудистой системы. Патология органов пищеварения при МС встречается в 68,5% случаев, патология сердечно-сосудистой системы — в 45,4%, сочетанная патология — в 77,8% [1]. Патология органов пищеварения может играть триггерную роль в патогенезе основных кластеров МС, но нередко и сами они становятся мишенями и конечными этапами проявлений дислипидемии [2]. Пищеварительный тракт можно рассматривать как главную «репетиционную сцену» МС, где уже на ранних стадиях формируются основные патогенетические звенья данного синдрома. Общим же для всех компонентов МС, в том числе относящихся к пищеварительной системе, является хроническое, часто бессимптомное, течение, поздняя диагностика заболеваний и значительные сложности в лечении [3].

Большой интерес вызывает изучение роли тонкой кишки (ТК) в развитии МС — одного из центральных органов в регуляции обмена веществ [4]. При М.С. наблюдаются угнетение мембранного и полостного пищеварения, расстройство моторно-эвакуаторной функции (МЭФ) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [5, 6]. В этой связи актуальной является разработка лечебно-профилактических мероприятий при МС с позиции восстановления функционального состояния ТК.

Цель исследования — обоснование и оценка терапевтической эффективности сочетанного применения панкреатических ферментов и актовегина в составе комплексной терапии у больных с МС на основе комплексных клинико-функциональных исследований кишечника.

Для решения поставленных задач в клинических условиях проведено углубленное обследование 120 больных (66 (55%) женщин и 54 (45%) мужчин) с МС, который подтверждали с помощью критериев диагностики, предложенных Всероссийским научным обществом кардиологов в 2009 г. [7]. Возраст больных составил от 32 до 75 лет. Средний возраст мужчин 49,45±1,55 года, женщин 58,61±1,8 года.

В зависимости от проводимой терапии наблюдаемых больных распределили на две сопоставимые по всем показателям группы. В группу сравнения вошли 60 больных, получавшие стандартное лечение компонентов МС (гипотензивные, антиангинальные препараты, статины или фенофибрат), с заболеваниями органов пищеварения (антисекреторные препараты, ферменты, спазмолитики, прокинетики). В основную группу вошли 60 больных, получавшие в составе комплексной терапии мини-микросферический панкреатин и депротеинизированный гемодериват крови телят актовегин. Основанием для применения предлагаемой медикаментозной комбинации может служить стремление дополнить заместительную ферментную терапию актовегином, повышающим внутриклеточный метаболизм глюкозы и кислорода [8, 9]. Актовегин назначали в дозе 5 мл внутривенно струйно 5—10 дней, затем 200 мг по 1 драже 3 раза в день; минимикросферический панкреатин — по 1 капсуле 3 раза в день в начале еды. Курс лечения 21 день.

Всем больным проводили комплексное обследование, включающее общий осмотр, определение антропометрических показателей — измерение массы тела, роста, окружности талии (ОТ), расчет индекса массы тела — ИМТ (индекс Кетле) по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост² (м). Состояние вегетативного тонуса у больных с МС оценивали по индексу Кердо.

Углеводный обмен изучали с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе. Уровень инсулина в крови исследовали электрохимическим методом иммуноанализа (IMMULITE «Siemens»). Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) рассчитывали по формуле: инсулин натощак (в мкМЕ/мл) · глюкоза натощак (в ммоль/л): 22,5.

Оценку липидного обмена проводили по содержанию в плазме крови общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) на анализаторе FP-901 (M) фирмы «Labsystems» (Финляндия), полученные результаты выражали в ммоль/л. В соответствии с полученными данными определяли коэффициент атерогенности (КА) по формуле КА = (ХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП, при этом КА от 3 до 4 соответствовал умеренному риску, КА >4 — высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений.

Для изолированного исследования резорбтивных процессов использованы вещества, не подвергающиеся ферментативной обработке в кишке: глюкоза, D-ксилоза. Концентрацию глюкозы в крови натощак и прирост ее в течение 2 ч после нагрузки углеводами определяли глюкооксидантным ферментативным методом. Содержание D-ксилозы определяли после приема ее внутрь в количестве 5 г в 5-часовой порции мочи по методу Roe и Rice. Состояние пристеночного пищеварения оценивали по результатам усвоения в ТК дисахарида сахарозы. Для характеристики полостного пищеварения в ТК использовали пробу с растворимым крахмалом. Последовательное применение указанных нагрузочных проб позволяет оценить процессы гидролиза и абсорбцию.

Для оценки МЭФ ТК применяли периферическую электрогастроэнтероколографию (ЭГЭКГ), позволяющую достоверно оценить биоэлектрическую активность кишечной трубки [10]. Для записи сигнала периферической ЭГЭКГ использовали прибор гастроэнтеромонитор ГЭМ-01 «Гастроскан-ГЭМ» (НПП «Исток-Система», Фрязино, Россия). Исследование проводили в два этапа: 1-й этап — утром натощак — 40 мин; 2-й этап — после стандартного завтрака (200 мл теплого чая, 4 г сахара, 100 г белого хлеба) — 40 мин. Проведение 2 этапов исследования позволяет оценивать функциональную и органическую патологию ЖКТ, особенно его верхних отделов — желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки [11, 12].

Изучение базального уровня гормонов (гастрина, инсулина, кортизола, тироксина — Т₄, тиреотропного гормона — ТТГ) проведено методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа с помощью анализатора IMMULITE фирмы «Siemens».

Результаты специальных лабораторно-инструментальных исследований сравнивали с показателями контрольной группы, которую составили 45 практически здоровых лиц.

Результаты исследования представлены в международных единицах СИ и подвергнуты статистической обработке с использованием программы Microsoft Office Excel. Вычисляли относительные (P), средние величины (М) и их ошибки (±m). Оценка достоверности различий показателей проведена с помощью параметрических (критерий t Стьюдента) и непараметрических критериев (критерий U Вилкоксона—Манна—Уитни, критерий согласия χ² Пирсона). Достоверными считали различия при уровне p<0,05. Для определения степени взаимосвязи изучаемых параметров использовали коэффициент парной корреляции Пирсона (r).

Обязательный критерий МС — центральный тип ожирения (ОТ более 94 см у мужчин, более 80 см у женщин), наблюдался у всех обследуемых больных. При этом избыточную массу тела (ИМТ 25—29,9 кг/м²) имели 23 (18,9%) пациента, ожирение I степени (ИМТ 30—34,9 кг/м²) — 63 (52,8%), ожирение II степени (ИМТ 35—39,9 кг/м²) — 23 (18,9%), ожирение III степени (ИМТ 40 кг/м² и более) — 11 (9,4%).

Помимо ожирения у всех больных с МС выявлена артериальная гипертония (АГ): 1-й степени у 36 (30%), 2-й степени у 62 (51,7%), 3-й степени у 22 (18,3%) больных.

Нарушения углеводного обмена носили различный характер: нарушенная гликемия натощак выявлена у 21 (17,5%) больного, у остальных 99 (82,5%) наблюдалось нарушение толерантности к глюкозе. У 3 пациентов в ходе обследований установлен сахарный диабет 2-го типа, что явилось поводом для исключения их из исследования.

У всех больных с МС выявлены заболевания органов пищеварения в стадии ремиссии: хронический панкреатит у 89%, жировой гепатоз у 42%, хронический некалькулезный холецистит у 39%, желчнокаменная болезнь у 27%, постхолецистэктомический синдром у 17,5%, хронический гастрит у 63%, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у 57%, язвенная болезнь в стадии ремиссии у 11%, дивертикулез толстой кишки у 10%. При этом у 85 (70,8%) больных отмечено сочетание 2 — 4 сопутствующих заболеваний. Полученные данные свидетельствуют о широком вовлечении в патологический процесс органов пищеварения при МС и согласуются с результатами других авторов [1, 13].

Основными клиническими симптомами поражения кишечника при МС явились вздутие живота (82,9%), чувство тяжести в животе после еды (43%) и нарушение стула (63%) в виде запора (29%), полифекалии (47%), диареи (32%), чередования запоров и поносов (18%). В 66,5% случаев отмечен болевой синдром в околопупочной области, характерный для поражения Т.К. При физическом обследовании выявлены симптомы полигиповитаминоза и качественных расстройств трофики как проявления общего энтерального поражения (ломкость ногтей, выпадение волос, сухость кожи, фолликулярный кератоз, ангулярный стоматит, кровоточивость десен, глоссит) у 48% больных. Обложенность языка желтовато-белым налетом выявлена в 96,7% случаев, болезненность в точке Поргеса и околопупочной области — в 62%, болезненность при пальпации отделов ТК — в 35%. Применение панкреатического фермента в сочетании с актовегином при МС чаще устраняло боли в околопупочной области, метеоризм и урчание в животе, нарушение стула. У больных основной группы болевой синдром уменьшался на 4—6-й день лечения, а купировался на 8—10-й день. В группе сравнения данные изменения происходили на 7—9-й и 10—14-й дни соответственно. В основной группе пальпаторная болезненность в околопупочной области и точке Поргеса исчезла в 93,3% случаев, в то время как в группе сравнения — в 43%.

Изучение динамики показателей миоэлектрической активности (МЭА) ТК в процессе лечения выявило усиление сократительной функции ТК после приема пищи у пациентов основной группы. В группе сравнения терапия практически не влияла на МЭФ ТК (табл. 1, 2). Так, в основной группе после курса терапии наблюдалось достоверно большее число лиц с нормокинезией ТК до и после приема пищи. В группе сравнения доминирующим типом сократительной активности ТК в постпрандиальном периоде оставался брадикинетический.

Благоприятным является повышение коэффициента отношения амплитуды сигнала, соответствующей доминирующей частоте, после стандартного завтрака к амплитуде сигнала натощак у пациентов основной группы (1,7±0,1) и приближение его значения к соответствующему показателю контрольной группы (1,9±0,1). В группе сравнения данный коэффициент остался на том же уровне (0,7±0,05), что и до лечения (0,7±0,1). Повышение данного показателя в основной группе можно расценивать как восстановление нормальной сократительной реакции ТК на прием пищи. Таким образом, в основной группе в процессе лечения наблюдается улучшение МЭФ ТК: усиление МЭА и восстановление нормальной сократительной реакции ТК на прием пищи. В группе сравнения эти изменения практически не отличаются от исходных показателей. Благоприятное влияние лечения на двигательную функцию ТК достигается посредством улучшения переваривания и всасывания в кишечнике, а также, возможно, нормализацией автономной иннервации ТК на фоне приема актовегина [9, 14—16].

Анализ индекса Кердо показал, что у 86% больных с МС преобладает симпатический тонус. Симпатические нервные волокна, выходящие из сегментов Т_IX—T_X спинного мозга и из синапсов чревного и брыжеечного ганглиев, угнетают двигательную активность ТК [17, 18]. Полученные данные свидетельствуют, что на фоне гипомоторной дискинезии ТК после приема пищи создаются условия для более длительной экспозиции питательных веществ в энтеральной среде. Это способствует, по-видимому, повышению липидемии и гликемии (преимущественно за счет моносахаридов) у больных с МС.

У больных с МС имеются нарушения мембранного и полостного этапов пищеварения (табл. 3). После курса лечения в основной группе улучшился гидролиз сахарозы и крахмала в Т.К. Улучшение процессов пристеночного и полостного пищеварения у больных с МС мы связываем с эффективностью заместительной терапии ферментными препаратами (экзогенное поступление ферментов), согласующейся с данными других исследователей [4, 19].

При исследовании резорбционной функции ТК (табл. 4) с помощью нагрузочной пробы с глюкозой в течение 30 мин прирост гликемии стал сопоставимым с таковым в контрольной группе (2,68±0,12 и 2,71±0,21 ммоль/л соответственно; р>0,05), а через 60 мин — более выраженным, чем в контроле (3,09±0,15 и 2,87±0,44 ммоль/л соответственно; р>0,05). Прирост гликемии через 60 мин после нагрузки глюкозой в основной группе после лечения уменьшился, в то время как в группе сравнения достоверных изменений не отмечено. Уровень глюкозы в крови через 2 ч у больных основной группы до лечения был достоверно выше, чем в группе контроля, но после лечения актовегином и микрокристаллическим панкреатином уменьшился. В динамике лечения снижение прироста гликемии в первые 60 мин мы связываем с восстановлением сократительной деятельности ТК, а через 2 ч — с улучшением депонирования глюкозы клетками за счет уменьшения инсулинорезистентности (ИР). У больных с МС отмечено повышение резорбции D-ксилозы в ТК по сравнению с контролем. В процессе лечения в основной группе отмечено восстановление резорбции D-ксилозы в тонкой кишке. В группе сравнения уровень резорбции D-ксилозы существенно в ходе лечения не изменялся.

На фоне лечения уровень липидов крови в группе сравнения существенно не изменился. В основной группе отмечается достоверное снижение уровня ТГ по сравнению с исходным с 2,85±0,34 до 1,53±0,18 ммоль/л (p<0,01), что, вероятно, связано с влиянием депротеинизированного гемодеривата на основные патогенетические звенья ИР и синтез ТГ в печени [15]. При этом отмечена тенденция к повышению концентрации ХС ЛПВП (с 0,86±0,14 до 1,26±0,17 ммоль/л; p<0,05) и снижению общего ХС (с 6,08+0,16 до 5,19±0,21 ммоль/л; p<0,05) и коэффициента атерогенности сыворотки крови (с 5,21±0,28 до 2,93±0,34; p<0,05).

После проведенного курса лечения отмечено достоверное снижение уровня кортизола в обеих группах больных (табл. 5). Снижение уровня кортизола в крови можно связать с повышением иммунных сил организма и снижением выраженности общего адаптационного синдрома, а также с улучшением анаболических процессов в слизистой оболочке желудка и кишечника. Понижение глюкокортикоидной функции надпочечников следует расценивать как положительную реакцию, направленную на подавление активности пептического фактора и стимуляцию репаративных процессов [20]. Уровень гастрина в процессе терапии в основной группе достоверно снизился по сравнению с контролем, но в группе сравнения, напротив, имел тенденцию к увеличению. Понижение уровня гастрина косвенно может свидетельствовать о восстановлении агрессивно-протективного баланса и нормализации секреторной функции желудка, ТК, поджелудочной железы, эвакуаторной функции ЖКТ, так как в условиях гипергастринемии эвакуация химуса замедляется [21]. В обеих группах больных отмечена тенденцию к снижению уровня ТТГ, а Т₄ — к повышению. Важно отметить сохранение в ходе лечения реципрокных связей гипофиза с гормонами щитовидной железы, что обусловливает повышение активности Т₄ в крови у обследованных больных.

Уровень инсулина в процессе терапии достоверно снизился в группе наблюдения. Уменьшение уровня иммунореактивного инсулина на фоне лечения актовегином и панкреатином сочеталось с достоверным снижением HOMA-IR по сравнению с исходным. Средний индекс НОМА-IR в основной группе до лечения составил 4,22±0,8, после лечения снизился до 2,12±0,8 и стал сопоставим с таковым в контрольной группе — 2,05±0,07. В группе сравнения уровень инсулина и HOMA-IR на фоне лечения существенно не изменились. Уменьшение уровней инсулина и HOMA-IR у больных с МС группы наблюдения мы связываем с воздействием актовегина, нормализующего утилизацию глюкозы клетками и влияющего на основные патогенетические звенья ИР [15], а также минимикросферического панкреатина, улучшающего функциональное состояние инкреторного аппарата поджелудочной железы [22]. Таким образом, применение панкреатических ферментов в сочетании с актовегином в составе комплексной терапии больных с МС положительно влияет и на гормональную систему, выражающееся в снижении уровня гормонов катаболического действия (кортизол) и нормализации секреции гормонов анаболического действия (гастрин, инсулин).

Проведенные нами исследования выявили положительное влияние сочетанного применения микрокристаллического панкреатина и актовегина на функциональное состояние ТК, выражающееся в восстановлении нарушенных процессов гидролиза и абсорбции, а также МЭФ ТК у больных М.С. Важным следствием терапии является восстановление углеводного и липидного обмена, снижение тканевой И.Р. Сочетанная фармакотерапия таким образом подобранными препаратами является патогенетически обоснованной в коррекции нарушений функций ТК и может явиться одним из эффективных направлений в лечении больных с МС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.