Окислительный стресс у женщин с инсомнией в разных фазах климактерического периода

АД — артериальное давление

Двсв— двойные связи

ДК — диеновые конъюгаты

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИМТ — индекс массы тела

КД — кетодиены

КОС — коэффициент окислительного стресса

КС — климактерический синдром

ЛГ — лютеинизирующий гормон

ММ — миома матки

ММИ — модифицированный менопаузальный индекс

ОП — остеопороз

ОС — окислительный стресс

СОАС — синдром обструктивного апноэ во сне

СОД — супероксиддисмутаза

СТ — сопряженные триены

ТБК — тиобарбитуровая кислота

ТБК-АП — ТБК-активные продукты

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ESS — шкала оценки дневной сонливости Эпворта (Epworth Sleeppiness Scale)

GSH — восстановленный глутатион

GSSG — окисленный глутатион

ISI — индекстяжестиинсомнии (Insomnia Severity Index)

Почти 1/3 жизни женщины проводят в состоянии возрастного эстрогенного дефицита, при котором в большинстве случаев имеется климактерический синдром (КС), включающий проблемы со сном [1], что может быть причиной развития в организме окислительного стресса (ОС) — одного из звеньев патогенеза многих патологических процессов [2—5]. Большинство работ о влиянии депривации сна на свободнорадикальные процессы являются экспериментальными [6, 7]. Основная часть исследований на человеке посвящена ассоциации ОС с синдромом обструктивного апноэ во сне [8] и совсем мало работ, касающихся влияния инсомнии на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) [9—11]. К настоящему времени выявлена связь инсомнии не только с психическими заболеваниями [12], но и ожирением [13], сердечно-сосудистой патологией [14], сахарным диабетом [15], риск развития которых возрастает с наступлением менопаузы. В результате возникает сочетание нескольких патологий и как следствие утяжеление нарушений соматического здоровья женщины. В связи с изложенным изучение процессов ПОЛ при нарушениях сна представляется актуальным и нуждается в пристальном внимании исследователей для разработки рекомендаций профилактических и лечебных мероприятий с целью повышения качества жизни пациенток с КС.

Обследовали 47 женщин в перименопаузе и 71 женщину в постменопаузе. Критериями включения женщин в группу перименопаузы явились возраст 45—55 лет; уровень фолликулостимулирующего гормона ФСГ >20 мЕд/мл; изменение ритма менструаций по типу олигоменореи или отсутствие менструальной функции в течение 12 мес; ультразвуковые критерии (несоответствие структуры и толщины эндометрия, соответствующего 1-й и 2-й фазам менструального цикла, истощение фолликулярного аппарата яичников). Критериями включения женщин в группу постменопаузы явились возраст 56—60 лет; уровень ФСГ >20 мЕд/мл, индекс лютеинизирующий гормон (ЛГ)/ФСГ <1; отсутствие менструальной функции более 24 мес; ультразвуковые критерии (тонкий нефункциональный эндометрий, М-эхо 0,5 см или меньше, отсутствие фолликулярного аппарата яичников). Анкетирование женщин проведено с помощью специальных опросников: специализированный опросник сна (Стэнфордский центр изучения сна, США), тест для оценки субъективной тяжести инсомнии (Insomnia Severity Index — ISI), анкета для скрининга апноэ во время сна для количественной оценки риска наличия синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС), шкала оценки дневной сонливости Эпворта (Epworth Sleeppiness Scale — ESS) для количественной оценки степени дневной сонливости. Для количественной оценки выраженности КС использовали модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) Купермана (1959) в модификации Е.В. Уваровой (1983).

По результатам анкетирования группы разделили на основную (с нарушениями сна) и контрольную (без нарушений сна). В перименопаузе основную группу составили 28 женщин (средний возраст 50,21±3,25 года, индекс массы тела — ИМТ 28,83±5,47 кг/м²), контрольную — 19 (средний возраст 47,73±2,63 года, ИМТ 25,99±4,05 кг/м²); в постменопаузе — 45 (средний возраст 57,41±3,39 года, ИМТ 29,02±4,52 кг/м²) и 26 (средний возраст 56,32±3,68 года, ИМТ 28,0±5,01 кг/м²).

Дополнительными критериями отбора женщин в основную группу служили жалобы на нарушение сна в течение 6 мес и более, повторяющиеся не менее 4 ночей в неделю и более, в виде затрудненного засыпания (более 20 мин от момента выключения света) и частых ночных пробуждений (не менее 2—3 эпизодов за ночь). Критерии исключения пациенток в исследование: применение заместительной гормональной терапии; декомпенсированные психические, неврологические, сердечно-сосудистые заболевания; обострение хронических заболеваний; наличие хронических нарушений сна в анамнезе; применение гипнотиков в течение последних 2 нед; хирургическая менопауза; работа по сменам. Исследование выполнено с информированного согласия испытуемых и соответствуют этическим нормам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.).

Интенсивность ПОЛ и АОЗ оценивали по содержанию их отдельных компонентов в сыворотке крови и гемолизате. Спектрофотометрическими методами определяли содержание субстратов и продуктов ПОЛ — соединений с сопряженными двойными связями (Двсв), диеновых конъюгатов (ДК), кетодиенов и сопряженных триенов (КД и СТ). Содержание активных по тиобарбитуровой кислоте (ТБК) продуктов (ТБК-АП) ПОЛ определяли в реакции с ТБК флюорометрическим методом. Об активности системы АОЗ судили по содержанию α-токоферола и ретинола, восстановленного и окисленного глутатионов (GSH и GSSG). Активность супероксиддисмутазы (СОД) определяли по динамике аутоокисления адреналина. Измерения проводили на спектрофлюорофотометре SHIMADZU RF-1501 (Япония).

Коэффициент окислительного стресса (КОС) рассчитывали по следующей формуле, где все показатели разделены на 2 группы — в одну вошли прооксиданты, а в другую — показатели, характеризующие систему АОЗ [16]:

КОС =

КОС = (ДВ.СВ.i/ДВ.СВ.n)·(ДКi/ДКn)·(КД-СТi/КД-СТn)·(ТБК-АПi/ТБК-АПn)

(СОДi/СОДn)·(GSHi/GSHn)·(Аi/An)·(Еi/En)

где i — показатели обследуемого пациента; n — среднегрупповые показатели контрольной группы.

Значение КОС >1 рассматривается как нарастание степени ОС.

Полученные данные обрабатывали в программе Statistica 6.1 («Stat-Soft Inc», США). При анализе межгрупповых различий для независимых выборок использовали параметрический критерий Стьюдента и непараметрический критерий Манна—Уитни. Критический уровень значимости принимали за 5% (0,05).

При анализе медицинской документации изучен спектр соматических, в том числе гинекологических заболеваний у женщин обследованных групп (см. таблицу).

В группе женщин в перименопаузе наиболее часто выявляли ОП и ММ, а при инсомнии — заболевания ЖКТ, щитовидной железы.

У женщин в постменопаузе чаще встречались заболевания ЖКТ, ОП, заболевания щитовидной железы, ММ, при инсомнии — заболевания мочевыводящих путей.

Сравнение контрольных групп показало, что заболевания ЖКТ в постменопаузе встречаются значительно чаще, чем в перименопаузе (p<0,05). Различия между основной и контрольной группами выявлены только в постменопаузе — у женщин с инсомнией ОП и ММ встречаются чаще, чем в контроле (p>0,05).

При измерении артериального давления (АД) на приеме у врача у обследованных женщин получены следующие результаты: в 1-й группе АД составило 133±3,56/85±1,24 мм рт.ст.; у женщин 2-й группы — 142±1,92/93±1,40 мм рт.ст. (p<0,05); в 3-й группе — 144±3,14/100±1,96 мм рт.ст. и у пациенток 4-й группы средний уровень АД равен 148±3,25/98±3,20 мм рт.ст. Выявлено достоверное повышение АД при измерении на приеме у врача у женщин в перименопаузе, имеющих проблемы со сном, по сравнению с группой женщин без нарушений сна. Тем временем у женщин в постменопаузе статистических различий не получено, но отмечалась выраженная тенденция к более высокому АД у пациенток с инсомнией.

При детальном анализе данных анкетирования пациенток с нарушениями сна в перименопаузе женщины чаще указывали жалобы на трудности засыпания и утренних пробуждений. В постменопаузе аналогичные жалобы встречались значительно реже, при этом чаще возникали жалобы на частые ночные пробуждения (рис. 1).

Учитывая данные по оценке субъективной тяжести инсомнии, определено среднее значение ISI. Так, в группе женщин в перименопаузе данный индекс составил 21,3±0,54, а у женщин в постменопаузе — 24,8±0,31 (p>0,05), что в обоих случаях соответствует выраженным нарушениям сна. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий, наблюдается тенденция роста данного индекса, и соответственно выраженности ИР по мере прогрессирования менопаузы.

По результатам нашего исследования, женщины в постменопаузе чаще предъявляли жалобы на храп и остановки дыхания во время сна — апноэ (со слов окружающих) — 45,5% по сравнению с женщинами в перименопаузе — 33,3% (p<0,05), т. е. набирали 4 балла и более по анкете для первичной диагностики СОАС.

При анализе данных анкетирования по шкале оценки дневной сонливости Epworth выявлено, что суммарная оценка у пациенток с ИР составила 24,8±0,31 балла, а в группе женщин с инсомнией и храпом — 19,93±0,78 балла, что в обоих случаях соответствует выраженным нарушениям сна.

При оценке тяжести КС у обследуемых женщин на основании ММИ выявлено, что женщины в перименопаузе как в контроле, так и в основной группе в большинстве случаев имеют легкую степень КС. В постменопаузе у женщин контрольной группы легкая и средняя степень КС отмечалась в равных долях, у женщин с нарушениями сна чаще диагностировали среднюю степень тяжести КС (рис. 2).

Результаты исследований, характеризующие процессы ПОЛ—АОЗ у женщин исследуемых групп, представлены на рис. 2, 3, 4.

При сравнении показателей системы ПОЛ—АОЗ в контрольных группах отмечено статистически значимое повышение уровня вторичных продуктов ПОЛ — КД-СТ в 2 раза (р<0,05) и более низкое содержание α-токоферола и ретинола в 1,2 раза (р<0,05) и 1,3 раза (р<0,05) соответственно в группе женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами в перименопаузе (см. рис. 3).

При рассмотрении процессов ПОЛ—АОЗ в каждой фазе климактерия у женщин с нарушениями сна в перименопаузе в отличие от контроля выявлено повышенное содержание КД-СТ в 2,3 раза (р<0,05). В группе женщин с нарушениями сна в постменопаузе по сравнению с контрольной группой отмечено повышение субстратного обеспечения процессов ПОЛ в 1,2 раза (р<0,05), первичных продуктов ПОЛ — ДК в 1,3 раза (р<0,05) и высокотоксичных ТБК-АП в 1,2 раза (р<0,05). При оценке показателей системы АОЗ отмечено, что данные значения как в перименопаузе, так и в постменопаузе находятся на контрольном уровне (см. рис. 4).

Значения КОС у женщин в исследуемых группах (в перименопаузе 2,2; в постменопаузе 4,1) указывают на большую интенсивность процессов ПОЛ и пониженную эффективность системы АОЗ, свидетельствующие о развитии ОС у женщин с инсомнией, наиболее выраженного в постменопаузе.

В настоящее время менопауза рассматривается как фактор риска развития ОС, что связывают с гипоэстрогенией, приводящей к атерогенным нарушениям в сыворотке крови, и как следствие этого интенсификации процессов ПОЛ [17]. Показано, что ОС обладает патогенетической значимостью в развитии нарушений и угасания репродуктивной функции женщины и более выражен у женщин в постменопаузе, чем в перименопаузе [18, 19]. При физиологическом течении климактерического периода активность ПОЛ находится в пределах возрастной нормы, благодаря тому, что процессы ПОЛ и система АОЗ уравновешены между собой. При патологическом течении климактерического периода наблюдается значительная активация процессов ПОЛ, являющаяся результатом, с одной стороны, повышения истинного уровня продуктов ПОЛ, а с другой — снижения общей антиоксидантной активности.

Согласно теории E. Reimund [20], свободные радикалы, аккумулирующиеся в организме во время бодрствования, инактивируются во время сна. В связи с этим инсомния, являющаяся одним из наиболее распространенных нарушений у женщин в климактерическом периоде, приводит к накоплению свободных радикалов в организме. Так, результаты исследований M. Gulec и соавт. [9] показали, что у пациентов с инсомнией снижена активность глутатионпероксидазы и повышены уровни конечных продуктов ПОЛ. Увеличение уровня ТБК-АП у пациенток с инсомнией в постменопаузе показано и в работе D. Hachul и соавт. [10]. B. Liang и соавт. [11] в своем исследовании показали снижение общего антиоксидантного статуса и повышение активности оксидантного звена и коэффициента ОС, что по их предположению может быть связано со снижением активности антиоксидантного фермента параоксаназы. В отличие от данной работы их исследованные группы не были разделены по гендерному признаку, хотя в литературе есть данные, свидетельствующие о гендерных различиях в процессах ПОЛ и активности системы АОЗ [21].

Развитие ОС у женщин с нарушениями сна может быть связано и со снижением уровня мелатонина в их организме, который не только дает многообразные биологические регуляторные эффекты, но и обладает антиоксидантной активностью. Помимо прямого действия на свободные радикалы, мелатонин играет важную роль в активации ферментов системы АОЗ, таких как СОД, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, и его недостаток в организме играет важную роль в развитии ОС [22]. Известно, что данный гормон является одним из основных регуляторов суточных биоритмов и нарушение его секреции при наступлении и развитии менопаузы у женщин приводит к изменению метаболических процессов и формированию различных заболеваний, в том числе нарушений сна [23].

Согласно данным литературы, ОС отмечается и при СОАС. Гипоксия, возникающая при данном патологическом состоянии и являющаяся стрессором, вызывает изменения свободнорадикального гомеостаза, проявляющиеся в виде дефицита активных форм кислорода и активации процессов ПОЛ [8]. В данном исследовании 1/3 пациенток в перименопаузе и почти 50% женщин постменопаузы предъявляли жалобы на храп.

Проведенными к настоящему времени исследованиями показана активация процессов ПОЛ с накоплением высокотоксичных продуктов ПОЛ и угнетение ферментативных и неферментативных звеньев системы АОЗ при ММ [24] и ОП [25, 26], выявленных в качестве сопутствующей патологии у 71,1 и 80% пациенток с инсомнией в постменопаузе соответственно, что может быть одной из причин более выраженного ОС в постменопаузе по сравнению с перименопаузой.

Выявленный факт развития ОС у женщин с инсомнией согласуется с гипотезой E. Reimund о защитной функции сна от окислительных повреждений. Учитывая взаимосвязь инсомнии с другими патологическими состояниями, в патогенезе которых наблюдается ОС, необходимо в комплексную терапию нарушениями сна у женщин включать препараты антиоксидантного ряда. На основе полученных результатов пациенткам в перименопаузе рекомендовано назначение жирорастворимых витаминов, участвующих в инактивации свободных радикалов на промежуточных и конечных этапах ПОЛ, а в постменопаузе — препаратов, содержащих глутатион и СОД, принимающих участие в АОЗ на начальных этапах ПОЛ.

Работа выполнена при поддержке Совета по грантам Президента Р.Ф. (МК-3615.2017.4).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.