АТ — антитела

БЛС — болезнь Леттерера—Сиве

БХП — болезнь Хашимото—Притцкера

БХШК — болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена

ГКС — глюкокортикостероиды

ИГХИ — иммуногистохимическое исследование

КЛ — клетки Лангерганса

ЛКГ — лангергансоклеточный гистиоцитоз

МЛКГ — мультисистемный ЛКГ

НЛКГ — неонатальный ЛКГ

Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) — редкое клональное пролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией одного или многих органов клетками Лангерганса (КЛ) и другими иммунными эффекторными клетками с образованием гранулем [1, 2].

Самое первое описание ЛКГ — случая эозинофильной гранулемы, сделано T. Smith (1865). Приоритет в русскоязычной литературе об эозинофильной гранулеме принадлежит Н.И. Таратынову (1913). В 1940 г. L. Lichtenstein и H. Jaffe ввели новый термин «гистиоцитоз Х», остававшийся в литературе до настоящего времени [3]. Следующим этапом в изучении проблемы явилась публикация французских патологов C. Nezelovetal (1973) о том, что гистиоцитоз Х — результат пролиферации и диссеминирования патологических гистиоцитарных клеток, идентифицируемых как КЛ, и предложили переименовать его в ЛКГ.

Этиология и патогенез ЛКГ неизвестны. Многие авторы считают, что клональная пролиферация КЛ, прогрессирующее течение, инвазивный рост и диссеминация процесса свидетельствуют о неопластической природе заболевания. Однако некоторые исследователи допускают реактивный характер ЛКГ и объясняют его аберрантной реакцией между КЛ и Т-лимфоцитами. В отдельных случаях в качестве возможного пускового фактора заболевания расценивается предшествующее инфицирование вирусом Эпштейна—Барр. Высказывается мнение, что характерные признаки ЛКГ, такие как лихорадка, истощение, некроз и фиброз пораженных тканей, остеолиз, могут быть объяснены взаимодействием КЛ и Т-клеток, приводящим к каскаду высвобождения цитокинов (IL-15, TNF-α, TGF-β) с последующим рекрутированием эозинофилов и других иммунных эффекторных клеток с формированием гранулем в различных тканях [1].

Анализ литературы позволил идентифицировать ряд семейных случаев ЛКГ, что свидетельствует о хромосомной нестабильности и возможной роли генетических факторов в развитии заболевания [4].

Клинические проявления ЛКГ очень вариабельны и зависят от вовлечения в процесс одного или более органов, тяжести поражений и возраста больных. В связи с этим HistiocyteSociety (2008) выделило 2 группы нарушений — моносистемные и мультисистемные [5].

Большинство случаев заболевания приходится на детский возраст. Статистические данные в разных регионах мира колеблются между 2 и 10 случаями на 1 млн детей в год; в зрелом возрасте ЛКГ регистрируют с частотой 1—2 на 1 млн популяции. Почти любой орган может быть вовлечен в ЛКГ, но пока отсутствуют данные о поражении почек, мочевого пузыря, надпочечников и половых желез.

Моносистемный ЛКГ. Отличается хорошим прогнозом с высокой частотой спонтанных ремиссий.

Поражение костей. ЛКГ костей — одно из самых частых [6]. Излюбленная локализация — кости черепа (рис. 1), реже встречаются очаги деструкции в длинных трубчатых костях, позвоночнике, костях таза и др. [7, 8]. Костная патология нередко протекает бессимптомно. В зонах остеолиза наблюдается болезненный отек разной степени выраженности, у отдельных больных сопровождающийся изъязвлением. Своеобразную симптоматику обусловливает поражение нижней челюсти, в которой происходит разрушение альвеолярных отростков. Отечность и кровоточивость десен, потеря зубов могут быть ранними признаками ЛКГ [9].

Интраорбитальное образование гранулемы (чаще в области латеральной стенки) сопровождается развитием проптоза, периорбитального отека [10, 11].

В зависимости от локализации костной патологии описываются и другие ее проявления (рецидивирующий средний опыт, утрата слуха, судороги, тремор, параличи черепных нервов и др.), которые скорее следует рассматривать в качестве осложнений. Поражения костей протекают непредсказуемо [12]. В большом числе случаев они разрешаются спонтанно или трансформируются в системный процесс [13].

Поражения кожи. Моносистемный ЛКГ кожи и других мягких тканей (эозинофильная гранулема) по частоте занимает второе место после костной патологии. Уни- и мультифокальные поражения только кожи наблюдаются редко. Они встречаются во всех возрастных группах, но наиболее часто у детей [14]. При этом преобладают случаи перианальной и генитальной локализации в виде солитарных узлов или множественных красных папул, язвенно-вегетирующих бляшек. Большинство больных с такой патологией составляют девочки [15]. У взрослых также сохраняется перевес больных женщин [16, 17]. Клинические проявления включают множественные мелкие, красного цвета папулы, солитарные или множественные узлы, эритематозные бляшки, болезненные язвы (рис. 2, а). Описаны случаи распространения такого ЛКГ на стенки влагалища, шейки матки, придатков [18]. Возможно развитие одно- или двустороннего пахового лимфаденита. Примерно в 23% случаев одновременно или последовательно поражаются экстрагенитальные участки (лицо, туловище, конечности, слизистая оболочка рта) (рис. 2, б), а приблизительно в 43% внутренние органы [19].

Гистопатологическая картина не отличается от таковой при других формах ЛКГ — пролиферация КЛ с иммунофенотипом CD1a, S-100, Langerin (+).

Поражения легких. Первичный моносистемный ЛКГ легких у детей встречается редко. Наоборот, у взрослых (преимущественно в интервале между 20 и 40 годами) регистрируют изолированное поражение легких без вовлечения других органов, причем в обеих возрастных группах в 20—25% случаев заболевание протекает бессимптомно и выявляется случайно при рентгенологическом обследовании [20]. В зрелом возрасте частота развития моносистемного ЛКГ легких достигает 20%, при этом от 90 до 100% больных из этой когорты, по данным ряда авторов, курильщики [21].

Наиболее частыми признаками поражения легких служат сухой кашель, одышка при физической нагрузке, плевральные боли в грудной клетке, лихорадка, ночные поты, снижение массы тела, иногда симптомы пневмоторакса [22].

Рентгенологические изменения (рис. 3) на начальных этапах заключаются в развитии усиленного сетчато-тяжистого рисунка с последующим формированием двусторонних «звездчатых узлов» и тонко- и толстостенных кист («сотовые легкие») [23]. Прогноз при легочной форме ЛКГ вариабельный: от регресса или стабилизации до рецидивирующего течения, иногда с летальным исходом [24].

Моносистемный ЛКГ кожи в грудном возрасте. Сообщения о ЛКГ в неонатальном периоде касаются почти исключительно изолированных кожных поражений со спонтанным разрешением. Впервые такой вариант ЛКГ описан K. Hashimoto и M. Pritzker в 1973 г. [25] как врожденный саморазрешающийся ретикулогистиоцитоз.

При неонатальном ЛКГ (НЛКГ) наблюдаются как моноочаговые, так и диссеминированные проявления, обнаруживаемые от момента рождения до 4-недельного возраста, хотя диагностика часто запаздывает. Истинная частота неонатального ЛКГ не поддается определению (1—2 случая на 1 млн новорожденных). В указанной когорте несколько преобладают мальчики [26].

Наиболее характерные проявления — множественные, плотные папулы и/или узлы от красного до коричневого цвета, диаметром 5—15 мм, располагающиеся на любых участках кожного покрова с большей предрасположенностью к локализации на лице, волосистой части головы, верхних отделах туловища и верхних конечностях. Высыпания бессимптомные, нередко изъязвляющиеся, без тенденции к слиянию и группировке (см. рис. 4, а). Описаны случаи возникновения моллюскоподобных элементов, везикулезных и везикуло-буллезных эффлоресценций, геморрагических пузырей и пурпурозных высыпаний, затрудняющих диагностику [27, 28].

Редким вариантом НЛКГ является врожденная солитарная ретикулогистиоцитома, описанная почти одновременно T. Bergeretal (1986) и A. Taïebetal (1986). Она составляет около 25% всех случаев болезни Хашимото—Притцкера (БХП) [29]. Проявляется в виде одиночной папулы или узла, чаще располагающихся на лице и подошвенной поверхности стоп. Окраска элементов (рис. 4, б) может варьировать от телесной до красно-коричневой, нередко отмечают изъязвление [30].

Выделен тип саморазрешающегося ретикулогистиоцитоза с поздним началом (H. Belhadjali и соавт. [31]), который развивается у детей в возрасте от 17 дней до 8 лет, клинические проявления и течение которого не отличаются от классического варианта (БХП) .

У больных с клиническим фенотипом БХП висцеральные поражения отсутствуют. Самопроизвольный регресс дерматологической симптоматики обычно занимает 2—3 мес, иногда растягивается на весь период грудного возраста. Эффлоресценции оставляют после себя гипо- или гиперпигментированные пятна, атрофические рубцы, в одном из сообщений отмечено формирование анетодермии. Рецидивы возникаю тредко [32, 33]. Однако возможность рецидивов и трансформации в мультисистемный процесс обусловливает необходимость длительного наблюдения за этими больными.

Гистологически в дерме обнаруживаются массивные инфильтраты из плеоморфных гистиоцитов с обильной цитоплазмой типа «матового стекла» и почкообразными ядрами. В состав инфильтрата входят эозинофилы, лимфоциты, нейтрофилы, многоядерные гигантские клетки. Часто наблюдающийся эпидермотропизм совпадает с изъязвлением высыпаний. При иммуногистохимическом исследовании (ИГХИ) в большинстве опухолевых клеток обнаруживаются маркеры КЛ — CD1a и S-100. При электронной микроскопии в 10—30% гистиоцитов выявляются гранулы Бирбека, но в меньшем количестве, чем в КЛ [34].

Мультисистемный ЛКГ. Первичный мультисистемный ЛКГ (МЛКГ) может развиться в любой возрастной группе, но наиболее часто регистрируется у детей. При этом особенно тяжело протекающая форма — острый диссеминированный ЛКГ (БЛС) начинается преимущественно в первые 2 года жизни. МЛКГ, развивающийся в возрасте от 2 до 6 лет, отличается хроническим, менее острым течением (БХШК) и тяжесть его определяется вовлечением внутренних органов (особенно печени, легких, селезенки, гемопоэтической системы). Более чем в 50% случаев заболевание начинается с дерматологической симптоматики [35, 36].

Болезнь Леттерера—Сиве (БЛС). Начинается остро или постепенно с лихорадки, принимающей в последующем гектический характер, и/или высыпаний на коже. Реже первым признаком оказываются висцеральные поражения. Дерматологические проявления полиморфные и диссеминированные. На волосистой части головы появляются массивные жирные сквамозно-корковые элементы, напоминающие себорею, и перемежающиеся с пурпурозной сыпью. Такие же явления отмечаются в межлопаточной области и области грудины. На туловище и в складках (подмышечных, паховых, межъягодичных) сыпь состоит из обильных лихеноидных красновато-коричневых, красновато-желтых или телесного цвета папул. В центре их нередко появляются пузырьковые элементы, приводящие к мокнутию. В дальнейшем возможно развитие некроза с образованием мелких язв, при разрешении которых остаются точечные рубчики. В интертригинозных участках может наблюдаться картина мацерации, возможно формирование инфильтратов, опухолевых элементов с аналогичной эволюцией (рис. 5).

Висцеральная патология очень вариабельная, может включать как бессимптомные поражения одного или более органов, так и грубые нарушения их функций.

Вовлечение гемопоэтической системы проявляется гипохромной анемией с анизо- и пойкилоцитозом, тромбоцитопенией, обусловливающими развитие геморрагической сыпи. Возможны лейкопения с нейтрофилезом [37]. В пунктатах костного мозга отмечают увеличение содержания элементов ретикулогистиоцитарного ряда. Клинические проявления легочной и костной патологии аналогичны таковым при моносистемном ЛКГ. Кроме упоминавшейся симптоматики возможны развитие несахарного диабета, отита, ожирения, задержка роста, параличи черепных нервов.

Болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена (БХШК) — хронический вариант ЛКГ, развивающийся преимущественно в раннем и позднем детском возрасте, чаще у мальчиков [38].

Полностью классическая триада, включающая эозинофильную гранулему костей, экзофтальм и несахарный диабет, регистрируется почти у 1/3 больных. Моно- или мультифокальные остеолитические очаги по клинической картине и течению не отличаются от классического описания эозинофильной гранулемы.

Экзофтальм (в 40% случаев односторонний, в 30% двусторонний) возникает в результате формирования гранулем в мягких тканях или костях глазницы.

Несахарный диабет является следствием гипофизарно-питуитарного поражения и выявляется примерно у 50% больных БХШК. При этой форме ЛКГ чаще наблюдаются неврологические нарушения, связанные как с поражением костей черепа, так и с дегенеративными изменениями вещества мозга. У больных могут развиться тремор, судороги, нарушения слуха, атрофия зрительных нервов и т. д.

Другие висцеральные поражения (гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, патология легких, почек, желудочно-кишечного тракта) аналогичны таковым при моносистемном ЛКГ и ЛКГ типа Леттерера—Сиве [39].

Кожная симптоматика также не отличается от БЛС, но встречается реже (у 30—50% больных). На волосистой части головы появляются экссудативные высыпания, напоминающие себорейный дерматит. На лице, туловище и конечностях наблюдаются папулы, узлы и/или бляшки желтовато-коричневого — ярко-красного цвета, покрытые чешуйками или корками, мелкие ксантомы. Возможно появление пурпурозной, чаще петехиальной сыпи. Отдельные элементы разрешаются с образованием рубцов. Описываются случаи с атипичными проявлениями в виде рассеянных, гипопигментированных пятен и папулсолитарного узелка на половом члене.

Ряд авторов отмечают, что развитию МЛКГ иногда предшествуют изменения ногтей (подногтевые гиперкератоз, пустулы, пурпурозные стрии, точечные вдавления на ногтевой пластинке, онихорексис, онихолизис, паронихии) [40, 41].

ЛКГ в зрелом и пожилом возрасте. ЛКГ в зрелом и пожилом возрастах может быть моно- и мультисистемным, но регистрируется заметно реже (1—2 случая на 1 млн в популяции). У взрослых превалирует моносистемный ЛКГ в 69—72% случаев. Средний возраст на момент подтвержденного диагноза составляет 35±14 лет [42], начальными симптомами в этой группе больных являются локальные боли (особенно при поражении костей) у 34% больных. Снижение массы тела и лихорадка наблюдаются у 10—11%. Эозинофильная гранулема наиболее часто локализуется в костях черепа (51%), особенно страдают челюсти (30%), что может вести к расшатыванию и утрате зубов. Реже поражаются другие кости: длинные трубчатые (17%), позвоночника (13%), таза (13%), ребер (6%). Одно из наиболее характерных проявлений — несахарный диабет в результате поражения гипофиза [43].

Дерматологические проявления аналогичны описанным выше, но частота их колеблется около 7%.

Диагностика ЛКГ. Результаты гистопатологического исследования и ИГХИ является решающими в диагностике ЛКГ. Наличие кожных высыпаний и результаты их гистологического исследования облегчают предварительный диагноз. В дерме обнаруживаются массивные инфильтраты из плеоморфных гистиоцитов с обильной цитоплазмой типа матового стекла и почкообразными ядрами. В состав инфильтрата входят эозинофилы, лимфоциты, нейтрофилы, гигантские многоядерные клетки. Часто наблюдающийся эпидермотропизм совпадает с изъязвлениями эффлорисценций (рис. 6).

Хотя «золотым стандартом» для идентификации КЛ считается выявление гранул Бирбека при трансмиссионной электронной микроскопии, эта методика в настоящее время находит ограниченное применение. Наиболее точная верификация КЛ достигается при ИГХИ. Патогномоничным является экспрессия клетками маркеров CD1a и S-100. В последнее время все большее признание находит Langerin (CD207) — относительно новое моноклональное антитело (АТ) против трансмембранного белка 2-го типа, ассоциированного с гранулами Бирбека [34].

Все больные с подозрением на ЛКГ должны подвергаться тщательному общему обследованию, включая оценку массы тела и роста. Лабораторное обследование должно включать полный гематологический спектр с коагулограммой, общий анализ мочи и функциональные печеночные пробы. Необходимо рентгенологическое исследование костей и грудной клетки [44]. После базовой оценки в зависимости от результатов могут потребоваться дальнейшие шаги: функциональные пробы и биопсия легких, панорамная рентгенография зубного ряда, компьютерная и магнитно-резонансная томография черепа, эндокринологическое обследование, консультация отоларинголога с оценкой аудиограммы [44, 45].

Лечение. При солитарных нодулярных поражениях кожи моносистемного ЛКГ могут применяться наружные лекарственные формы с глюкокортикостероидами (ГКС), PUVA-терапия, хирургическое иссечение, если проявления не регрессируют спонтанно в течение первых 6—12 мес жизни или не прогрессируют до мультисистемного процесса. Распространенный ЛКГ кожи у детей требует применения PUVA, увлажняющих кремов или кремов и мазей с ГКС. Имеются сообщения о разной степени эффективности циклоспорина и такролимуса. В зрелом возрасте спектр мероприятий при моносистемной (кожной) патологии расширяется. Кроме хирургического иссечения эозинофильной гранулемы кожи применяют внутриочаговые введения ГКС или интерферона, лучевую терапию в малых дозах, винбластин (иногда в комбинации с ГКС); накапливаются сведения о положительных результатах лечения талидомидом и изотретиноином [26].

При изолированном поражении костей у детей используют кюретаж, изредка дополнительно назначают ГКС и лучевую терапию в низких дозах. У взрослых эта же терапия дополняется применением винбластина, бифосфонатов [47].

При моносистемном ЛКГ центральной нервной системы, по отдельным сообщениям, оказался эффективным кладрибин. При моносистемном ЛКГ легких требуются безусловный отказ от никотина и назначение ГКС и химиотерапия (винбластин и 6-меркаптопурин) или кладрибин.

Для лечения МЛКГ Histiocyte Society предлагает прибегать к полихимиотерапии, специфическим ингибиторам цитокинов и относительно новому препарату — 2-хлородеоксиаденозину, введению аллогенных стволовых клеток [5]. К числу инновационных методов лечения относится использование талидомида и алемтизумаба (моноклонального анти-CD52-АТ) [48].

В резистентных случаях всех типов ЛКГ у детей и взрослых применение кладрибина оказалось эффективным в 64—100% случаев. Положительные результаты отмечены также при лечении рефрактерных кожных форм ацитретином.

Прогноз. Прогноз при ЛКГ зависит от количества вовлеченных органов, степени нарушений их функций и в меньшей степени от возраста, в котором заболевание начало развиваться. Наивысшая летальность регистрируется у больных молодого возраста с диссеминированным процессом и дисфункцией органов. Наиболее благоприятный прогноз отмечают у детей в неонатальном периоде с изолированными кожными проявлениями [6]. В качестве прогностического индикатора также может рассматриваться эффективность химиотерапии. Хорошая реакция на раннем этапе лечения обеспечивала выживаемость 89—91% больных. Напротив, резистентность к терапии в этот же период времени, потребовавшая применение более агрессивных методов, сопровождалась снижением выживаемости до 17—34%.

ЛКГ — редкое гранулематозное поражение кожи и внутренних органов КЛ и другими иммунокомпетентными клетками. Исследования свидетельствуют о многообразии этиологических, патогенетических и пусковых факторов в развитии ЛКГ с ведущей ролью неопластических механизмов и инфекционных возбудителей. Вариабельность клинической картины обусловливает моно- и мультисистемные поражения, различные по тяжести течения и прогнозу. Дебют заболевания больше чем в 50% случаев приходится на кожные поражения, что определяет ведущую роль дерматологов в ранней диагностике ЛКГ. Дальнейшее течение и исходы болезни зависят от компетенций педиатров, гематологов, онкологов, а также других специалистов, которые по роду своей деятельности могут столкнуться со столь сложной полиорганной патологией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.