АСБ — атеросклеротическая бляшка

БЦА — брахиоцефальные артерии

КТ — компьютерная томография

КЭА — каротидная эндартерэктомия

ЛСК — линейная скорость кровотока

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОР — относительный риск

СА — сонные (каротидные) артерии

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЦДГ — цветовая допплерография

Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК; инсульт) — одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидности в мире. Частота развития инсультов колеблется в различных регионах мира от 1 до 4 случаев на 1000 населения в год, значительно нарастая с увеличением возраста. В России ежегодно регистрируется более 400 тыс. инсультов, из них ишемические инсульты (церебральные инфаркты) составляют 70—85%, кровоизлияние в мозг — 15—20%, субарахноидальное кровоизлияние — 3—5% [1].

Атеросклероз брахиоцефальных артерий (БЦА) в 20—30% является причиной ишемического инсульта [2]. Атеросклероз обычно поражает каротидный синус ввиду уникальной формы последнего и сложного тока крови в нем. Существуют 2 основных механизма развития ишемии мозга у пациентов с атеросклерозом БЦА: тромбоэмболии и гемодинамическая гипоперфузия. Атеросклероз БЦА развивается постепенно и долго остается бессимптомным. Часто инсульт служит первым и единственным проявлением атеросклероза БЦА.

Традиционно выделяют 2 типа стенозов БЦА: симптомные и бессимптомные. Атеросклероз БЦА у пациентов, перенесших преходящий или постоянный неврологический дефицит, связанный с пораженной артерией, относится к разряду симптомного. Риск развития инсульта у пациентов с бессимптомным и симптомным атеросклерозом сонных (каротидных) артерий (СА) различен и составляет 5 и 15% соответственно [3].

Распространенность бессимптомного атеросклероза БЦА. На основании анализа 40 исследований в 2009 г. проведен метаанализ [4] для выявления распространенности бессимптомного атеросклероза БЦА. Суммарно в анализ включены более 23 тыс. пациентов. Выявлено, что в общей когорте пациентов (средний возраст 61 год) частота развития бессимптомного атеросклероза БЦА более 50% составляет 4,2%. Среди пациентов моложе 70 лет частота выявления умеренного стеноза БЦА (более 50%) составила 4,8% у мужчин и 2,2% у женщин. Среди больных старшей возрастной группы (старше 70 лет) частота выявления умеренного стеноза БЦА (более 50%) возрастала до 12,5% у мужчин и до 6,9% у женщин. Регрессионный анализ показал достоверное влияние возраста и пола на частоту выявления умеренных стенозов БЦА. Частота выявления тяжелых стенозов БЦА (более 70%) составила 1,7%.

В России в рамках многоцентрового наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология Сердечно-Сосудистых заболеваний в рЕгионах Российской Федерации) изучена распространенность бессимптомного атеросклероза БЦА в случайной выборке неорганизованной популяции 25—64 лет среднеурбанизированного города Западной Сибири [5]. В исследование включили 1600 пациентов. Распространенность стенозов БЦА составила 36,4% у мужчин и 24,4% у женщин, частота выявления умеренного стеноза БЦА (более 50%) — 0,9%.

Последующие исследования [6] показали, что возраст, пол, курение, сахарный диабет, наличие сосудистых заболеваний в анамнезе, повышенные систолическое и диастолическое артериальное давление, уровень общего холестерина липопротеидов высокой плотности служат независимыми предикторами атеросклероза БЦА в общей популяции.

Риск развития сердечно-сосудистых осложнения (ССО) у пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА. Показано, что пациенты с бессимптомным атеросклерозом БЦА подвержены большему, чем общая популяция, риску развития ССО [7]. Так, метаанализ [8], включивший 17 исследований и более 11 тыс. пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА (стенозы более 50%), показал, что 5-летняя смертность от всех причин в изученных исследованиях составила 23,6%. В 12 исследованиях получены данные не только о смертности от всех причин, но и отдельно от ССО в течение 2 лет наблюдения (4072 пациента). В среднем смертность от ССО у пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА составила 2,9% в год.

Диагностика бессимптомного атеросклероза БЦА. В настоящее время существует несколько методов для визуализации БЦА —ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и ангиография БЦА.

УЗИ БЦА — наиболее простой метод, используемый для скринингового обследования пациентов. Степень стеноза БЦА измеряется непрямым методом и основывается на локальном ускорении кровотока вследствие сужения просвета сосуда. В 2003 г. приняты рекомендации по оценке стеноза СА с использованием УЗИ [9, 10]. Рекомендовано осматривать внутреннюю сонную артерию, используя серую шкалу, цветовую допплерографию (ЦДГ) и спектральную допплерографию.

На основании полученных данных рекомендовано использовать следующую классификацию:

— норма — линейная скорость кровотока (ЛСК) менее 125 см/с, нет атеросклеротических бляшек (АСБ) или утолщения интимы;

— стеноз менее 50% — ЛСК менее 125 см/с, определяются АСБ или утолщения интимы;

— стеноз 50—69% — ЛСК 125—230 см/с, определяется АСБ;

— стеноз 70—99% — ЛСК более 230 см/с; определяется АСБ, сужающая просвет сосуда;

— субокклюзия (99% стеноз) — определяется значительно суженный просвет при использовании ЦДГ;

— окклюзия — просвет не определяется в серой шкале, кровоток не определяется при использовании спектральной и ЦДГ.

Показано, что чувствительность и специфичность УЗИ в выявлении стенозов БЦА (более 70%) составляет 99 и 86% соответственно.

К преимуществам УЗИ БЦА следует отнести относительную дешевизну исследования, неинвазивность и отсутствие потребности в контрастном препарате. Наиболее важным недостатком метода является то, что его чувствительность напрямую зависит от специалиста, проводившего исследование; кроме того, осмотру поддаются только внечерепные отделы БЦА.

КТ, МРТ и ангиография БЦА дают возможность прямой визуализации стенозов как вне-, так и внутричерепных отделов БЦА. Для определения степени стеноза в настоящее время используют метод, полученный по результатам исследования NASCET (TheNorthAmericanSymptomaticCarotidStenosisTrial), — сравнивают диаметр просвета в наиболее узкой части стеноза с диаметром сосуда в постстенотической части.

КТ является самым быстрым способом визуализировать анатомию СА. С помощью КТ можно оценить степень стеноза БЦА, без дополнительного увеличения риска развития инсульта (характерно для ангиографии БЦА). КТ — оптимальный метод у пациентов с гемодинамически значимыми извитостями, диссекцией СА, псевдоаневризмами и тяжелыми стенозами (близкими к окклюзии), которые могут быть не видны при УЗИ и МРТ. Выявление тандемных внутричерепных стенозов в основании черепа может быть затруднено, так как просвет сосуда может быть скрыт окружающей костью. Методы удаления костной ткани из изображения обсуждаются в заключительном разделе.

Метаанализ, опубликованный в 2009 г. [11], показал практически одинаковую чувствительность КТ и ангиографии БЦА в определении степени стеноза БЦА. Чувствительность и специфичность КТ в определении стенозов БЦА (70—99%) составляет 77 и 94% соответственно. Недостатки К.Т. широко известны: риск развития нефропатии, индуцированной контрастным веществом, и лучевая нагрузка.

МРТ является идеальным тестом у пациентов с внутричерепными стенозами БЦА, при которых чувствительность КТ снижается. Чувствительность МРТ в определении окклюзии и субокклюзии СА сравнима с таковой при КТ. К тому же в упомянутом метаанализе [11] показано, что чувствительность и специфичность МРТ с контрастным усилением в определении окклюзий и тяжелых стенозов БЦА составляет 94 и 93% соответственно и выше таковых показателей для УЗИ, КТ и МРТ без контрастного усиления. Кроме того, с помощью аксиальных изображений в режиме Т1 можно идентифицировать периваскулярные гематомы при диссекции СА. К ограничениям метода относятся его высокая стоимость и длительность исследования.

Ангиография СА остается «золотым стандартом» для оценки анатомии СА и мозговой гемодинамики. С помощью ангиографии можно оценить морфологию АСБ, выявить тандемные внутричерепные стенозы и определить коллатеральное кровообращение.

Главным недостатком ангиографии является небольшое повышение периоперационного риска развития инсульта, в том числе летального. В проспективном анализе церебральных ангиографий (2899 процедур) показано, что риск развития неврологических осложнений составил 1,3% (из них 0,7% транзиторные; 0,2% обратимые и 0,5% не регрессировали) [12]. Риск развития неврологических осложнений возрастал у пациентов из старшей возрастной группы, при повышении уровня креатинина в крови, наличии артериальной гипертонии, сахарного диабета или атеросклероза периферических артерий.

Лечение пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА. Медикаментозная терапия является ключевым звеном в профилактике прогрессирования атеросклероза БЦА и рестенозов после реваскуляризации. АСБ чаще всего развиваются в бифуркации общей СА вследствие воздействия на эндотелий атерогенных факторов. Тяжесть этого повреждения зависит от различных факторов риска, таких как курение, артериальная гипертония, дислипидемия, сахарный диабет.

Изменения в «оптимальной медикаментозной терапии» атеросклероза БЦА отчетливо видны в результатах исследования ACST (AsymptomaticCarotidSurgeryTrial) [13]: 90% пациентов получали антиагреганты в течение всего времени исследования, 70% больных — гипотензивную терапию к концу исследования в 2003 г. Кроме того, наблюдалось прогрессивное увеличение доли пациентов, принимающих статины, с 17% в начале исследования до 70% к концу 2003 г. Вероятнее всего, эти изменения в медикаментозной терапии послужили причиной уменьшения относительного риска (ОР) развития инсульта на 33% в исследовании ACST (2004 г.) по сравнению с более ранним исследованием ACAS (1995 г.) [14], в котором пациенты в качестве медикаментозной терапии принимали только антиагреганты.

Каротидная эндартерэктомия (КЭА). Ежегодный риск развития инсульта при бессимптомном атеросклерозе БЦА менее 1% при стенозах менее 50% и повышается до 5% при стенозах более 80% [15]. Этот риск также зависит от прогрессирования стеноза и морфологии АСБ. Как уже отмечалось, скорость прогрессирования атеросклероза СА непредсказуема. В ряде клинических исследований показано, что хирургическое лечение бессимптомных стенозов БЦА приносит небольшую пользу по сравнению с медикаментозной терапией.

Первое исследование, посвященное этому вопросу, опубликовано в 1993 г. В исследование VASC (VeteranAffairsCooperativeStudy) [16] включили 400 мужчин со стенозом СА более 50%. Пациентов рандомизировали на 2 группы: КЭА + аспирин или терапия аспирином. Цель исследования состояла в демонстрации возможности КЭА в комбинации с аспирином снизить риск развития неврологических осложнений (ТИА, ОНМК, преходящая слепота). Необходимо отметить, что только 57% пациентов, рандомизированных в группу аспирина, принимали целевую дозу препарата (650 мг/сут). Через 4 года наблюдения неврологические осложнения на стороне поражения произошли у 8% пациентов из группы интервенции против 20,6% в группе аспирина. В течение 4 лет наблюдения ОНМК на стороне поражения произошли у 4,7% в группе интервенции по сравнению с 9,4% в группе аспирина.

Положительные результаты исследования VASC подтверждены в многоцентровом исследовании ACAS [14]. В него включили 1662 пациента с бессимптомным атеросклерозом БЦА (стенозы более 60%), больных рандомизировали на группы медикаментозной терапии или КЭА. По результатам исследования, 5-летний риск развития ОНМК или смерти в группе медикаментозной терапии составил 11% по сравнению с 5,1% в хирургической группе. Комбинированный риск развития периоперационного инсульта или смерти составил 1,5%. Это исследование продемонстрировало очевидное преимущество хирургического подхода к лечению пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА (стеноз более 60%). Однако абсолютное снижение смертности и частоты развития инсульта составило всего 5,9%. Это значит, что, если 20 пациентов направить на КЭА, удастся предотвратить только 1 инсульт или смерть в течение 5 лет.

Результаты ACAS впоследствии подтвердились данными исследования ACST [13], проводившегося в Европе. Более 3000 пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА (стеноз более 60%) рандомизировали на группы хирургии (КЭА) и медикаментозной терапии (аспирин). Оптимальная медикаментозная терапия изменилась в течение исследования: если вначале основной целью было назначение антиагрегантов, контроль артериального давления и отказ от курения, то впоследствии к терапии добавляли статины. После окончания периода наблюдения (в среднем 3,4 года) периоперативный риск развития неврологических осложнений и смерти составил 3,1%, и 5-летний риск развития любых ОНМК и смерти составил 6,4 и 11,8% в группах хирургического лечения и медикаментозной терапии соответственно. Смертельные и инвалидизирующие ОНМК происходили с частотой 3,5 и 6,1% в группах хирургического лечения и медикаментозной терапии соответственно.

Несмотря на положительные результаты, исследования ACAS и ACST показали, что ежегодное снижение абсолютного риска развития ОНМК с помощью КЭА у пациентов с бессимптомными стенозами БЦА составляет лишь 1%. Таким образом, преимущество хирургического лечения перед медикаментозным сохраняется лишь в случае, если периоперационные осложнения не превышают 2,3%.

При субанализах упомянутых исследований выявлены и другие полезные факты. Так, у мужчин результаты хирургического лечения лучше, чем у женщин. Не отмечено преимущества хирургического лечения у пациентов с более тяжелыми стенозами по сравнению с больными с умеренными стенозами БЦА. Кроме того, не выявлено статистически значимого преимущества хирургического лечения перед медикаментозным у пациентов старше 75 лет.

Подобные исследования проводились и в Российской Федерации. В 2015 г. опубликованы результаты проспективного многоцентрового рандомизированного исследования [17], в котором сравнивались 2 подхода к лечению пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА: КЭА в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией и консервативное лечение. В исследование включили 55 пациентов с 70—79% стенозам БЦА. После рандомизации 31 пациент попал в группу хирургического лечения в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией и 24 — в группу консервативного лечения. Все пациенты принимали антиагреганты, статины и гипотензивные препараты. Средний срок наблюдения составил 3,3 года (максимум 5 лет). Основными изу-чаемыми исходами в исследовании были нефатальный ипсилатеральный инсульт или смерть от любых причин. За время наблюдения такие исходы развилась у 6,5% пациентов из группы хирургического лечения и у 37,5% из группы медикаментозной терапии (ОР 5,06 при 95% доверительном интервале от 1,53 до 16,79; р=0,008).

В настоящее время продолжается несколько рандомизированных исследований, посвященных подходам к лечению пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА. В 2 исследованиях сравниваются две стратегии реваскуляризации (КЭА и стентирование СА) с оптимальной медикаментозной терапией (NCT02 089 217 и ISRCTN 78 592 017). И в одном исследовании сравнивается эффективность добавления ривароксабана к оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА (NCT01 776 424) [18].

Выделение групп риска среди пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА. В связи с противоречивыми данными клинических исследований представляется важным выделить среди пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА группу высокого риска. Несколько методов предложены для идентификации пациентов с высоким риском развития ОНМК: выявление микроэмболов с помощью транскраниальной допплерографии; определение нестабильной АСБ в СА с помощью УЗИ; определение церебрального резерва кровотока; выявление кровоизлияний в АСБ с помощью МРТ; выявление бессимптомных инсультов при помощи КТ и МРТ; прогрессирование степени стеноза БЦА.

Выявление микроэмболов с помощью транскраниального доплеровского исследования. Прогностическая роль выявления микроэмболов для определения риска у пациентов с бессимптомным атеросклерозом показана в 2 независимых исследованиях и в дальнейшем подтверждена результатами метаанализа [19, 20]. Показано, что выявление 2 микроэмболов и более в течение 1 ч характерно для нестабильных бессимптомных АСБ или для АСБ с тромбированной поверхностью. В метаанализе [19] показано, что микроэмболы зафиксированы у 195 (17%) из 1144 пациентов. К концу периода наблюдения среди этих пациентов (группа высокого риска) ежегодная частота развития ОНМК составила 8% — 17 (57%) из 30 зарегистрированных ОНМК.

Полученные результаты свидетельствуют, что транскраниального допплеровского исследования в течение 1 ч может быть недостаточно или что часть АСБ разрывается без предварительного периода микроэмболии.

Выявление нестабильной АСБ в СА. В проспективном исследовании [21] пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА, получавших медикаментозную терапию, показано, что не у всех пациентов риск развития инсульта одинаковый. В исследование включен 1121 пациент с атеросклерозом БЦА (стенозы 50—99%), все пациенты получали оптимальную медикаментозную терапию и наблюдались в течение 6—96 мес (в среднем 48 мес). Исследование показало, что тяжесть стеноза, контралатеральные ТИА в анамнезе и некоторые характеристики АСБ позволяют стратифицировать группы пациентов, различающиеся по ежегодному риску развития ОНМК от менее 1 до более 10%. Кроме того, показано, что наличие внутрипросветной черной зоны более 8 мм² в АСБ (отражает наличие тромба или тонкую/отсутствующую фиброзную покрышку) позволил выделить группу из 245 (21%) пациентов, среди которых ежегодный риск развития ОНМК составляет 4,1%, и включает 42 (86%) всех ОНМК, произошедших за период наблюдения.

Определение церебрального резерва кровотока. Несколько исследований показали, что снижение церебрального резерва кровотока ассоциировано с развитием инсульта у пациентов с бессимптомным атеросклерозом БЦА [22—25].

Увеличение степени стеноза в СА и незамкнутый виллизиев круг или контралатеральная окклюзия приводят к снижению церебрального перфузионного давления. В результате активируется система авторегуляции микроциркуляторного русла: артериолы максимально расширяются, что приводит к поддержанию церебрального кровотока на стабильном уровне. Однако в ситуации, когда резерв авторегуляции исчерпан (артериолы максимально расширены), дальнейшее снижение церебрального перфузионного давления (например, при эпизоде гипотонии) может привести к ТИА или ОНМК.

Резерв церебрального кровотока у пациентов с бессимптомным тяжелым атеросклерозом СА или окклюзией определялся в 4 исследованиях с помощью транскраниальной допплерографии, максимальная вазодилатация достигалась с помощью ацетазоламида или при дыхании 5% СО₂. Период наблюдения составил в среднем 24 мес. Снижение резерва церебрального кровотока выявлено у 183 (75%) пациентов из 244, включенных в исследование. Средний годовой риск развития ОНМК у пациентов со сниженным резервом церебрального кровотока составил 5,7% — 21 (75%) из 28 ОНМК также зарегистрировано в этой группе.

Метаанализ, посвященный ассоциации между снижением резерва церебрального кровотока и ОНМК, позволил выявить 4-кратное увеличение риска развития ОНМК у пациентов бессимптомным атеросклерозом БЦА и сниженным резервом кровотока [26].

Выявление кровоизлияний в АСБ с помощью МРТ. Кровоизлияния в АСБ — одни из маркеров нестабильности АСБ. В гистологическом исследовании 264 каротидных АСБ показано, что кровоизлияние в АСБ и большое липидное ядро ассоциированы с наличием симптомов заболевания [27].

В исследовании [28], включавшем 75 мужчин с бессимптомным атеросклерозом БЦА (стенозы 50—70%), с помощью МРТ выявлено 36 (36,7%) АСБ с кровоизлияниями. В течение 25 мес наблюдения у этих пациентов произошло 2 ОНМК и 4 ТИА, у остальных пациентов аналогичные исходы не зарегистрированы.

Выявление бессимптомных инсультов. Ранние исследования демонстрировали, что наличие бессимптомных инсультов при КТ или МРТ ассоциировано с риском развития ОНМК в общей популяции. В одном из недавних исследований [21] проверялась гипотеза о том, что бессимптомные инсульты позволяют прогнозировать риск развития ОНМК. Эмболические инсульты выявлены у 61 (9,6%) из 633 пациентов с бессимптомными стенозами СА (60—99%). У этих пациентов ежегодный риск развития инсульта составил 3,5%. На основании этих находок можно сделать вывод, что пациенты с бессимптомными инсультами и атеросклерозом БЦА должны быть подвергнуты хирургическому лечению.

Прогрессирование стеноза БЦА. Несколько исследований, оценивавших естественное течение заболевания у пациентов, которые получают медикаментозную терапию, показали, что прогрессирование степени стеноза повышает риск развития ОНМК. Большинство авторов полагают, что прогрессирование стеноза до 80% и более увеличивает риск развития цереброваскулярных осложнений.

В одном из недавних исследований [29] проанализировано 900 СА (794 пациента) с 50—69% стенозами. Прогрессирование АСБ произошло в 262 (29,1%) артериях в течение среднего срока наблюдения 3,6 года. У пациентов с прогрессированием атеросклероза БЦА ежегодный риск развития ОНМК составил 2,1% по сравнению с 1,4% у больных без прогрессирования атеросклероза.

В другом исследовании [30], включавшем 523 пациента с 50—69% стенозами БЦА, прогрессирование АСБ произошло у 129 (24,7%) больных в течение среднего срока наблюдения 3,5 года. У пациентов с прогрессированием атеросклероза ежегодный риск развития ОНМК составил 7,7%, в то время как без прогрессии атеросклероза БЦА — 0,4%.

В исследовании ACSRS [21], включавшем 1121 пациента с 50—99% стенозами БЦА, регрессия АСБ произошла в 43 (3,8%), отсутствие изменений — в 856 (76,4%) и прогрессия — в 222 (19,8%) артериях в течении среднего периода наблюдения 4 года. В группе прогрессирования атеросклероза СА ежегодный риск развития инсульта составил 2%. В отсутствие изменений и регрессии АСБ ежегодный риск развития инсульта составил 1,12 и 0% соответственно. При этом у пациентов со стенозами 80—99% при включении в исследование ежегодный риск развития инсульта составил 1,7% в отсутствие изменений и 3,1% при прогрессии АСБ.

Перспективная роль математического моделирования в диагностике бессимптомного атеросклероза БЦА. Современные математические модели кровотока позволяют проводить анализ церебральной гемодинамики в норме и при различных патологиях, в том числе при многососудистом стенотическом поражении, болезни Альцгеймера, некоторых патологий глаз, временной глобальной амнезии и др. [31]. С помощью локальных моделей трехмерных течений детально рассматривается кровоток на участках СА и их ветвей, в том числе проводится детальный анализ течения в районе бифуркаций [32] и аневризмах [33]. Одномерные сетевые модели позволяют анализировать церебральный кровоток комплексно во всей церебральной сосудистой сети [34, 35]. Современные одномерные сетевые модели позволяют также проводить численный анализ кровотока в виллизиевом круге, оценивать механические факторы, определяющие вероятные условия, которые способствуют развитию аневризм [36].

Математические модели кровотока могут быть использованы для диагностики и прогнозирования бессимптомного атеросклероза БЦА. Для этого необходимы персонализированные модели, опирающиеся на трехмерную реконструкцию основных БЦА пациента и упругие свойства этой части сосудистого русла. Автоматизированные технологии трехмерной реконструкции сосудистого русла [37] используют данные от стандартных инструментов базовых протоколов общеклинических мультиспиральных рентгеновских компьютерных томографов, а также от 3DTOF протоколов ангиографии клинических МР-томографов. Для «удаления» костной ткани, скрывающей сосуды, используется алгоритм мультимасштабного удаления костей [38], который использует два набора данных сканирования: до введения контрастного вещества в сосуды и после.

Таким образом, современный уровень математических моделей и технологий позволяет анализировать кровоток в БЦА у пациентов с бессимптомным атеросклерозом и делать виртуальную оценку церебрального резерва кровотока.

Приведенные данные показывают необходимость постоянного наблюдения за пациентами с бессимптомным атеросклерозом БЦА и целесообразность хирургического лечения при прогрессировании АСБ.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект 14−31−00024).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.