БА — бронхиальной астмой

ГКС — глюкокортикостероиды

ИЛ — интерлейкин

ИНФ-γ — интерферон-γ

КЖ — качество жизни

ОВФ₁ — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

СРБ — С-реактивный белок

ФВД — функция внешнего дыхания

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Актуальной проблемой современной медицины является оптимизация лечения больных с сочетанной патологией, число которых увеличивается в последние годы [1]. Наличие нескольких заболеваний одновременно влияет на каждое из них, утяжеляя их течение, способствует более раннему формированию осложнений и создает трудности для лечения больных. В ряде исследований показано, что увеличение заболеваемости бронхиальной астмой (БА) происходит одновременно с прогрессирующим ростом числа лиц с избыточной массой тела. Более того, установлено, что ожирение повышает риск развития БА у взрослых в 1,82 раза и у детей в 1,98 раза [2, 3].

При сочетании БА и ожирения чаще встречаются больные с тяжелым течением заболевания, низкими показателями достижения контроля БА, резистентностью к базисной терапии в сочетании с более частым использованием β-агонистов для купирования симптомов, частыми госпитализациями при обострении заболевания [4—8]. Кроме того, ожирение значительно влияет на субъективную переносимость пациентами с БА своего заболевания, что подтверждается снижением качества жизни (КЖ) [9]. Вместе с тем снижение массы тале у больных БА с избыточной массой тела способствует повышению уровня контроля над заболеванием, улучшению КЖ и параметров функции внешнего дыхания (ФВД) [10].

Известны некоторые патогенетические звенья, объясняющие негативное влияния висцерального ожирения на течение БА [11]. К ним относятся изменение механики дыхания, дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, иммунологические и гормональные нарушения. Важно, что наличие именно висцерального типа ожирения усугубляет течение БА [12]. Висцеральный жир, содержащийся вокруг внутренних органов, брыжейке и сальнике, отличается от подкожного по типу адипоцитов, их эндокринной функции, липолитической активности, чувствительности к инсулину и другим гормонам. Висцеральная жировая ткань характеризуется большей васкуляризацией, кровоснабжением и иннервацией по сравнению с подкожным жиром [13]. Даже в отсутствие БА избыточное отложение жировой ткани приводит к физиологическим изменениям функции легких, включая снижение легочных объемов, увеличение ригидности грудной клетки, повышение кислородной стоимости дыхания с формированием диспноэ [14]. Обращая особое внимание на механические факторы расстройства дыхания при ожирении, можно выделить влияние абдоминального (висцерального) ожирения на рестриктивный тип нарушений ФВД, что проявляется снижением остаточного объема легких и жизненной емкости легких [15]. В то же время установлено, что увеличение степени абдоминального ожирения сочетается с более выраженным снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОВФ₁), что свидетельствует об ограничении потока выдыхаемого воздуха у лиц с избыточной массой тела [16]. Причиной отклонения данных показателей является изменение физиологии нормального дыхания. Так, при отложении жира вокруг ребер происходит увеличение массы и снижение податливости стенок грудной клетки, а также связанное с этим затруднение в увеличении объема грудной клетки на вдохе. Отложение жира в средостении ограничивает подвижность легких. Избыточное отложение жира в брюшной полости способствует перерастяжению мышечных волокон диафрагмы и приводит к ограничению ее подвижности [17]. Снижение экскурсии диафрагмы и дыхательного объема уменьшает способность дыхательных путей к нормальной проходимости, приводит к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, уменьшению калибра и сужению просвета дыхательных путей [18]. Для преодоления ригидности грудной клетки и сопротивления дыхательных путей требуется дополнительная энергия, возрастает работа дыхания, развивается утомление и слабость дыхательной мускулатуры, что клинически проявляется одышкой [19].

В последние годы активно обсуждается роль малых дыхательных путей в формировании симптомов Б.А. Малые дыхательные пути представляют собой бронхи малого калибра, диаметром менее 2 мм, без хрящей и желез, но с хорошо развитым мышечным слоем [20]. Воспаление и реконструкция малых дыхательных путей способствуют развитию клинических проявлений БА [21, 22]. Повышенное сопротивление малых дыхательных путей ассоциировано с низким контролем заболевания, выраженной гиперреактивностью бронхов, БА физической нагрузки и поздними аллергическими реакциями [23].

Об изменении проходимости бронхов на уровне мелких дыхательных путей при ожирении свидетельствуют результаты различных исследований. Такие показатели, как резервный объем выдоха (РО_выд) и функциональная резервная емкость легких, играют важную роль в поддержании проходимости дистальных дыхательных путей. У пациентов с абдоминальным типом ожирения данные параметры значительно снижаются. При уменьшении РО_выд ниже объема закрытия происходит коллапс альвеол и развитие микроателектазов. Мелкие дыхательные пути начинают спадаться, поэтому многие альвеолы не вентилируются, развивается внутрилегочное шунтирование и нарушение вентиляционно-перфузионного соотношения [24]. В то же время при снижении массы тела у пациентов с ожирением при оценке проходимости бронхов наиболее позитивная динамика наблюдается на уровне мелких бронхов [25].

Таким образом, интенсивность бронхообструктивного синдрома у пациентов с БА при абдоминальном типе ожирения значительно увеличивается, что проявляется выраженностью клинических симптомов (заложенность в груди, приступы удушья, снижение толерантности к физической нагрузке) и более частыми обострениями. Сочетание Б.А. и ожирения может усугублять нарушения проходимости и влиять на скорость ремоделирования мелких дыхательных путей, формирование воздушных ловушек и перераздувание легких.

В настоящее время не вызывает сомнений роль иммунных нарушений в патогенезе и прогрессировании БА [26]. Сдвиг баланса Т-хелперов в сторону лимфоцитов Th2 сопровождается активацией В-лимфоцитов и повышением уровня IgE [27]. Дисбаланс цитокинов в сторону повышения уровня провоспалительных (интерлейкин — ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, α-фактор некроза опухоли — α-ФНО) и снижению противовоспалительных (интерферон-γ — ИНФ-γ, ИЛ-10, ИЛ-12) способствует хронизации воспаления стенки бронхиального дерева [28]. Увеличение уровней провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка (СРБ) в периферической крови у больных БА служит подтверждением системного воспаления, взаимосвязанного с обструкцией бронхов и гипоксемией [29].

Установлено, что жировая ткань представляет собой эндокринный орган, функциональная активность которого тесно связана с состоянием иммунной системы [30]. Наличие избыточной массы тела изменяет функционирование иммунокомпетентных клеток [31]. По данным недавних исследований, при ожирении на ранней стадии происходит инфильтрация жировой ткани нейтрофилами и Т-лимфоцитами, а затем макрофагами-резидентами [32, 33]. В дальнейшем макрофаги способствуют гипертрофии самих адипоцитов. Гипертрофированные адипоциты активно секретируют цитокины и их рецепторы, которые стимулируют приток новых клеток воспаления, что приводит к дальнейшему прогрессированию ожирения и усилению воспалительной реакции [34].

По результатам многочисленных исследований, пропорционально степени ожирения наблюдается повышение уровня провоспалительных цитокинов (α-ФНО, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-17). Так, содержание ИЛ-6 в жировой ткани прямо коррелирует с массой тела и размером адипоцитов [35, 36]. Известно, что ИЛ-6 обладает способностью стимулировать реакции, контролируемые Т-хелперами типа Th2, которые могут существенно изменяться под воздействием повышенной концентрации данного цитокина у пациентов с ожирением [37, 38].

Уже на ранней стадии развития ожирения, т. е. у лиц с избыточной массой тела, отмечается тенденция к повышению уровня α-ФНО. Кроме того, содержание α-ФНО коррелирует с отношением окружности талии к окружности бедер, индексом массы тела и концентрацией лептина в сыворотке крови [39, 40]. По результатам различных исследований, у пациентов с ожирением уровень СРБ, синтезируемого в печени под влиянием избыточного количества ИЛ-6 и α-ФНО, также взаимосвязан с массой жировой ткани [41, 42].

Одновременно с увеличением объема жировой ткани происходит значительное увеличение общего содержания лейкоцитов крови за счет сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов. Наиболее выражены данные изменения при патологическом ожирении. По результатам некоторых исследований, между содержанием лейкоцитов и уровнем лептина имеется прямая взаимосвязь [43]. У больных БА с ожирением повышение содержания нейтрофилов в периферической крови может быть связано с формированием нейтрофильного воспаления дыхательных путей, рефрактерного к воздействию глюкокортикостероидов (ГКС) [44, 45]. На взаимосвязь между интенсивностью воспаления в дыхательных путях и избыточной массой тела у больных БА указывает повышение выдыхаемого оксида азота пропорционально степени тяжести ожирения [46].

Большое значение в связи ожирения и БА отводится соотношению таких адипокинов, как лептин и адипонектин. Оказывая разнообразные биологические эффекты, они влияют на выраженность процессов в органах через пара- и эндокринные механизмы [47]. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют об участии лептина и адипонектина в воспалении и гиперреактивности бронхов [48].

Лептин синтезируется из жировой ткани и воздействует на гипоталамус, вызывая чувство сытости и усиливая метаболизм. Повышение уровня лептина у людей с повышенной массой тела свидетельствует о лептинорезистентности при ожирении. При Б.А. лептин поддерживает воспалительный процесс, активируя клетки воспаления (эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) через дифференцированные внутриклеточные сигнальные каскады. Кроме того, лептин стимулирует миграцию данных клеточных элементов и способствует повышенному синтезу провоспалительных цитокинов и хемокинов, снижая активность и пролиферацию регуляторных Т-лимфоцитов [49—51].

Специфическая роль лептина именно в отношении БА продемонстрирована в опытах на мышах. При введении антигена животным на фоне предшествовавшей сенсибилизации под действием лептина усиливался бронхоспазм. Это сходно с механизмом развития атопической БА у человека [52, 53]. Кроме того, имеются данные, что эпителий бронхов экспрессирует лептин и лептиновый рецептор, а это может служить причиной снижения чувствительности к ингаляционным ГКС, используемым в терапии БА [1]. О патогенетическом участии лептина в развитии бронхообструктивного синдрома у больных БА также свидетельствует отрицательная взаимосвязь его уровня в плазме крови и ОФВ₁ [54].

Адипонектин участвует в регуляции секреторной функции адипоцитов, подавляя секрецию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, α-ФНО) [55]. Кроме того, данный адипокин предотвращает гипертрофию адипоцитов, аккумуляцию жира [56]. В многочисленных исследованиях показано снижение уровня адипонектина по мере увеличения степени ожирения и объема висцеральной жировой ткани [57]. В то же время при снижении повышенной массы тела у пациентов наблюдались повышение уровня адипонектина и нормализация цитокинового баланса [58].

Последние исследования показывают ключевую роль адипонектина в патофизиологии легочной ткани: рецепторы AdipoR1, AdipoR2 и Т-кадгерин экспрессируются в легких [59]. В результате исследований на лабораторных животных выявлено ингибирующее действие адипонектина на деструктивные изменения стенок альвеол, вызванные действием нейтрофильной эластазы. Рассматривается возможность использования данного адипокина для лечения патологии легких, сопровождающейся фиксированной бронхообструкцией и эмфиземой. Данные о содержании адипонектина при БА и БА, ассоциированной с ожирением, противоречивы. Экспрессия AdipoR2 и Т-кадгерина мРНК клетками бронхиального эпителия у мышей с сочетанием БА и ожирения выше, чем у животных либо только с БА, либо только с ожирением [60]. Эксперименты на лабораторных мышах доказали подавляющее действие адипонектина на индуцированную аллергенами гиперреактивность дыхательных путей, воспаление дыхательных путей и сократимость гладких мышц бронхиального дерева [61, 62].

Имеются данные о протективном влиянии адипонектина при исследовании у пациентов с Б.А. Результаты крупного американского исследования демонстрируют взаимосвязь низкого уровня общего адипонектина (7 мг/л) и повышенного риска развития БА у женщин [63]. У больных БА уровни адипонектина в индуцированной мокроте ниже, чем у практически здоровых лиц, причем отмечается, что данный параметр имеет большее прогностическое значение, чем уровни адипонектина или лептина в плазме крови [63]. В то же время при обострении БА вне зависимости от наличия ожирения содержание адипонектина в сыворотке крови значительно возрастает, что, возможно, также отражает его протективные свойства при данном заболевании.

Учитывая противовоспалительные свойства адипонектина, можно предположить, что его снижение при ожирении может способствовать более выраженному системному воспалению при БА [64]. Кроме того, снижение уровня данного маркера в плазме крови у пациентов, принимающих системные ГКС, может усугублять ожирение у стероидзависимых больных БА [65]. Важно отметить, что адипонектин ингибирует пролиферацию гладких мышечных клеток. Низкий уровень адипонектина ассоциирован с гипертрофией гладкой мускулатуры дыхательных путей, а следовательно, с выраженными бронхообструктивными нарушениями и гиперреактивностью бронхов [66].

Таким образом, адипоцитокины оказывают местное и системное действие. Дисбаланс в системе адипокинов в сторону повышения провоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-6, α-ФНО, лептин) способствует прогрессированию БА у пациентов с избыточной массой тела. Системное воспаление, генерируемое гипертрофированной жировой тканью при ожирении, оказывает прямое влияние на характер течения и симптоматику БА и проявляется усугублением бронхообструктивных нарушений, снижением уровня контроля над заболеванием. Нарушение биомеханики при ожирении с вовлечением в данный процесс мелких дыхательных путей также способствует прогрессированию БА у больных данной категории.

Результаты последних исследований свидетельствуют о тесной взаимосвязи ожирения и БА, которая обеспечивается множеством этиопатогенетических механизмов. Несомненно, что течение БА и ответ на лечение препаратами разных групп у больных с повышенной массой тела и ожирением имеет свои особенности, а это обусловливает необходимость дифференцированного подхода в достижении контроля БА у больных данной категории.

Конфликт интересов отсутствует.