БТ — базисная терапия

ДИ — доверительные интервалы

ККИ — контролируемые клинические исследования

ОРВИ — острые респираторно-вирусные инфекции

ОШ — отношение шансов

ПАП — повышение абсолютной пользы

ПОП — повышение относительной пользы

ЦКФ — циклоферон

ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить, чтобы достичь благоприятного исхода или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного

ЧИК — частота исходов в группе контроля

ЧИЛ — частота исходов в группе лечения

IFN — интерферон

Общеизвестны проблемы борьбы с вирусными инфекциями, которые характеризуются трудностями доставки лекарственных веществ к внутриклеточно-расположенным вирусным частицам и развивающимся при длительной инфекции ослаблением иммунитета, повышенной частотой развития суперинфекций и бактериальных осложнений. В России ежегодно регистрируется около 40 млн новых случаев инфекционных заболеваний, более 90% из них приходятся на грипп и респираторные вирусные инфекции, обходящиеся государству в десятки миллиардов рублей [1]. Заболеваемость гриппом и острыми респираторно-вирусными инфекциями (ОРВИ) носит эпидемический характер и зачастую в короткие промежутки времени охватывает значительные массы населения (сначала детей, затем все возрастные группы). Это ложится серьезным социально-экономическим бременем на экономику России. Обилие типов возбудителей гриппа и гриппоподобных инфекций делает перспективы вакцинопрофилактики сомнительными, поскольку прививки десятками вакцин не целесообразны. Между тем можно констатировать определенный патоморфоз гриппа, так как все чаще наблюдаются не острые, а персистентные формы, в том числе с развитием иммунодефицитных состояний [1].

Таким образом, актуальны разработка и совершенствование таких лекарственных веществ, которые мобилизуют резервы систем специфической и неспецифической защиты организма, а также усиливают эффекты этих систем против вирусов-возбудителей, сочетаний возбудителей и сопутствующих патологических проявлений [2].

Известны интерфероны (IFN) 1-го и 2-го типов (INF-α/β и γ), причем их выработка характеризуется индивидуальной специфичностью. О высокой роли IFN для сопротивления макроорганизма инфекциям свидетельствует то, что вирулентность вируса Эбола — возбудителя смертельной геморрагической лихорадки определяется протеином VP35, ингибирующим продукцию INF-α/β через блокаду RIG-I-подобных сигнальных рецепторов [3]. Имеются данные о высокой роли INF-α/β не только в противодействии защитных сил организма вирусным и бактериальным, но и грибковым инфекциям, а также паразитарным инвазиям [4]. IFN оказывают стимулирующее действие на те органы и популяции клеток, которые подверглись атаке патогенного возбудителя, т. е. демонстрируют высокоспецифичную фармакодинамику. Кроме того, им не свойственна антигенность и другие негативные эффекты, присущие экзогенным лекарственным веществам. Внутренняя выработка организмом собственных IFN, как правило, происходит под влиянием контрольно-регуляторных механизмов, сбалансировано и без перенасыщения.

Таким образом, IFN являются мощным средством защиты человеческого организма, что и обусловливает существование разных технологий их использования для лечения и профилактики многих заболеваний. Хотя известны такие высокотехнологические методики, как поликлональная стимуляция иммуноцитов экзогенными IFN, в последние годы все более успешно развивается именно применение индукторов эндогенных IFN [5].

Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов данной группы является циклоферон — ЦКФ (меглумина акридонацетат; ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) [6]. Это низкомолекулярный индуктор эндогенного IFN, по химической структуре относящийся к классу акридонов. ЦКФ индуцирует синтез INF-α [2, 5].

Препарат быстро проникает в кровь, а также через гематоэнцефалический барьер. С альбуминами плазмы крови молекулы ЦКФ почти не связываются, печенью не метаболизируются, и в течение 24 ч 99% введенной дозы препарата выводится почками в неизмененном виде [4]. При этом индукция эндогенного INF организмом начинается уже через 2—3 ч после введения. Через 4 ч после однократного введения наблюдается пик концентрации эндогенного INF в крови, его терапевтические концентрации в крови могут сохраняться до 72 ч [6].

ЦКФ отличается широким спектром профилактического и терапевтического действия при ОРВИ, поскольку прямо действует на репликацию вирусов, а также проявляет интерферониндуцирующее, противовоспалительное и иммуномодулирующее свойства [5]. ЦКФ действует не только на возбудителей гриппа и воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, но и на цитомегаловирус, а также на вирус простого герпеса, тем самым препятствуя обострению хронических латентных инфекций. При этом препарат не отличается аллергенностью, не дает мутагенный, тератогенный, канцерогенный, эмбриотоксический эффекты. Сочетаемость с самыми разнообразными лекарственными средствами у ЦКФ отличная, его можно комбинировать с абсолютным большинством традиционных лекарственных препаратов. ЦКФ является препаратом с высокой безопасностью и может применяться в педиатрической и геронтологической практике [5].

Однако, несмотря на очевидные преимущества ЦКФ как самостоятельного иммуномодулятора, индуктора интерфероногенеза и как компонента базисной терапии, он применяется недостаточно широко. Более того, неоднородность показателей клинической эффективности затрудняет однозначную интерпретацию результатов лечения и оценку преимуществ этого лекарственного средства.

В связи с этим цель настоящей работы состояла в обобщенной количественной оценке клинической эффективности ЦКФ в таблетках при профилактике и лечении вирусных заболеваний органов дыхания у взрослых и детей на основании результатов систематического обзора и последующего метаанализа опубликованных результатов контролируемых клинических исследований (ККИ).

Основную базу данных для систематического обзора составила 531 публикация с 1998 по 2016 г. по оценке клинической эффективности циклоферона при различных заболеваниях, связанных с вирусной инфекцией и иммунодефицитом, у детей и взрослых. Анализ текстов и цифрового материала публикаций, дальнейшая их группировка проведены по соответствию поставленной цели (единство нозологии, популяции пациентов, лекарственная форма ЦКФ — таблетки), корректности и однотипности статистической обработки (рис. 1).

В результате отобрано 48 публикаций по применению ЦКФ в таблетках у детей и 18 — у взрослых (всего 66 публикаций, или 12,4%). На следующем этапе по критериям включения/исключения (см. ниже) в систематический обзор, а затем, в метаанализ [7—10] включили материалы 13 публикаций по применению ЦКФ у детей (6—18 лет) и 3 публикации — у взрослых (19—28 лет), что составило 3% всего массива публикаций [1, 11—25]. Критерии включения опубликованных данных в систематический обзор и метаанализ сформулированы в соответствии с принятыми правилами [8—10, 26, 27]:

— наличие группы сравнения, относительно которой оценивается эффективность ЦКФ (группа, получающая традиционные препараты — базисную терапию, БТ или симптоматическую терапию как активное плацебо). Число пациентов, включенных в клиническое исследование, должно быть не менее 20;

— четкое описание в тексте публикации критериев включения/исключения в группы сравнения клинического исследования;

— рандомизация при включении пациентов в сравниваемые группы, как минимум простое слепое исследование;

— полное отслеживание не менее 80% пациентов (от первоначально включенных) на всем протяжении клинического исследования;

— представление частоты исходов (положительных/полезных или отрицательных/вредных) в сравниваемых группах в виде частот (в процентах) по изучаемым исходам («конечным точкам») для оценки эффективности ЦКФ (заболеваемость ОРВИ, острым респираторным заболеванием — ОРЗ, гриппом, снижение частоты развития осложнений заболевания, повторная заболеваемость в течение 3 мес после окончания лечения, снижение тяжести симптомов заболевания).

К положительным (успешным) исходам отнесены отсутствие новых случаев заболевания ОРЗ, ОРВИ, гриппом и отсутствие тяжелых осложнений в период наблюдения, что однозначно указывалось в публикациях и количественно обозначалось авторами или могло быть вычислено читателем из данных статьи в частотном выражении (процент соответствующих пациентов в сравниваемых группах). К отрицательным (неудачным) исходам относили новые случаи заболевания, наличие тяжелых осложнений в период наблюдения, обозначенных в публикации аналогичным образом. Кроме того, для полной оценки гетерогенности данных и максимального приближения к условиям клинической практики применяли и другие косвенные критерии («суррогатные точки»).

Таким образом, создана формализованная совокупность показателей клинической эффективности ЦКФ в таблетках для поэтапного метаанализа в общепринятом [8—10, 26—32] формате в виде частоты исходов в группе лечения (ЧИЛ) с применением ЦКФ и частоты исходов в группе сравнения только БТ/симптоматической терапии (показатель ЧИК — частоты исходов в группе контроля). Из этих показателей рассчитывали унифицированные показатели эффективности (табл. 1).

При интерпретации результатов метаанализа считали, что медицинское вмешательство обеспечивает достоверные и устойчивые различия между сравниваемыми группами по исследуемому признаку («жесткая точка» или «суррогатная точка»), если ПАП >20%, а его 95% доверительные интервалы (ДИ) не содержат нуля. Значения О.Ш. как отражения повышения шансов позитивного исхода при использовании ЦКФ также должны превышать 1 и их log 95% ДИ не должны содержать значений меньше 1 [10, 26—29]. Результаты медицинского вмешательства считали клинически значимыми, если ПОП >25%, и высоко клинически значимыми, если ПОП >50%. Расчетный показатель ЧБНЛ косвенно характеризует качество медицинского вмешательства и для эффективных медицинских технологий находится в диапазоне 10 ≥ЧБНЛ >1 [27, 29, 33].

Статистическую значимость различий в сравниваемых группах по частотным характеристикам разных параметров-откликов (ЧИЛ и ЧИК) оценивали по критерию χ², который вычисляли по абсолютному числу пациентов с определенным исходом профилактики или лечения («заболели», «не заболели», «осложнения» и др.). Статистически значимыми считали различия при p<0,05. ОШ улучшения исходов и его 95% ДИ вычисляли с помощью калькулятора Effect Size, опубликованного в сети Internet [34]. Для анализа чувствительности определения ОШ [7—9, 26] оценивали внутри- и межгрупповую гетерогенность показателей-откликов (по критерию χ²; p<0,1) с использованием методов фиксированных эффектов по Мантелю—Хензелю и случайных эффектов с учетом гетерогенности выборки [35, 36], реализованных в программе WinPepi [37], доступной в сети Internet.

Статистическую обработку полученных данных проводили поэтапно методами, реализованными в пакете программ Statistica 11,0 [26, 30]. В сравниваемых группах анализировали вид распределения признаков по критериям Колмогорова—Смирнова и Лиллиефорса и Шапиро—Уилка. Поскольку групповые значения используемых показателей-откликов имели незначительные отклонения от нормального распределения, то для анализа чувствительности описательные статистики параметров клинической эффективности представляли в формате М±SD, где М — средняя, SD — среднеквадратичное отклонение.

Основная часть. В систематический обзор включили 16 публикаций для последующего метаанализа по результатам независимых ККИ ЦКФ, проведенных в период с 2000 по 2015 г., с участием 23 693 пациентов (детей и взрослых), из которых в группах ЦКФ в общей сложности участвовали 12 908, а в группах БТ — 9698 (табл. 2).

Одним из подходов к обобщенной количественной оценке изучаемого эффекта конкретного медицинского вмешательства вопреки наличию статистической неоднородности данных (что неминуемо при многоцентровых исследованиях или в рамках систематического обзора) является метаанализ [7, 8, 10] — метод статистической обработки, объединяющий гетерогенные данные, которые содержатся в публикациях результатов независимых клинических исследований. Совокупность опубликованных данных по характеристикам эффективности медицинских вмешательств с участием ЦКФ [1, 11—25] сочетала однотипные верифицированные диагнозы и схемы фармакотерапии. Исследования проводились в разных городах и клиниках, независимо друг от друга, конфликт интересов отсутствовал. В публикациях приводились промежуточные («суррогатные») показатели и их частотные характеристики эффективности медицинского вмешательства, которые, с одной стороны, были подвержены высокой индивидуальной изменчивости, а с другой, в большинстве случаев являлись «конечными точками» (новые случаи заболевания, повторное заболевание в сравниваемых группах, осложнения и тяжесть проявлений основного заболевания), принятыми в системе оценки качества медицинской помощи [32].

Вычисление унифицированных параметров эффективности ЦКФ (табл. 3),

Вопреки широкому спектру колебаний частотных характеристик эффективности профилактики и лечения в сравниваемых группах, значения ЧИЛ во всех публикациях превосходили значения ЧИК — 85,5±1,1 и 49,6±25,7% соответственно. В обобщенной группе взрослых и детей, получавшей ЦКФ (ЧИЛ), отсутствие заболеваний у пациентов наблюдали на 73% (z=5,987; р=0,000…) чаще, чем в группе пациентов, получавших БТ (ЧИК).

ПАП превышало 20 случаев в 78% наблюдений, ПОП — 25 в 76%, что свидетельствовало о клинической и статистической значимости различий эффективности ЦКФ и БТ (или симптоматической терапии). Средние ПАП составили 36±22%, ПОП — 176±314%, что подтверждало высокий уровень клинической значимости межгрупповых различий в сравниваемых группах по совокупности однотипных, но независимых ККИ ЦКФ.

Показатель ЧБНЛ, характеризующий качество медицинской помощи и эффективность ЦКФ, также не превышал значения 10 случаев в 76% наблюдений, при этом его абсолютная усредненная величина составила 7,2±11,8, что также отражало более благоприятный профиль клинической эффективности ЦКФ по сравнению с БТ или симптоматическим лечением.

Сопоставление частотных характеристик успешных и неуспешных исходов в сравниваемых группах (рис. 2)

Согласно данным табл. 3 проведены сравнительный анализ и графическое представление сдвига ОШ (по оси абсцисс) в пользу применения ЦКФ при вирусных заболеваниях органов дыхания у взрослых и детей (график forest plot) [10, 26]. Проводилась оценка внешней и внутренней гетерогенности, а также объединенных значений ОШ с двумя статистическими поправками на неоднородность исследований: а) по Мантелю—Хензелю в модели фиксированных эффектов; б) при допущении случайности эффектов (рис. 3).

Назначение ЦКФ при комплексном медикаментозном сопровождении больных детей уверенно сдвигало обобщенную оценку ОШ (по совокупности гетерогенных оценочных показателей, указанных в табл. 3) вправо по оси абсцисс: ОШ составило 5,3 (при 95% ДИ от 4,8 до 5,9) с незначительным уменьшением за счет поправки на фиксированный эффект по Мантелю—Хензелю до 5,05 (при 95% ДИ от 4,7 до 5,5). При переходе к более «жесткой» поправке на случайность эффектов и с учетом гетерогенности показателей-откликов ОШ позитивных исходов увеличилось, но незначительно до 8,6 (при 95% ДИ от 5,1 до 14,6), коэффициент гетерогенности χ² =249,5; р=0,000…; I² =94,8% (при 95% ДИ от 92,7 до 96,3%), что свидетельствовало о высокой гетерогенности данных.

Аналогичная ситуация проявилась при обобщенной оценке клинической эффективности ЦКФ у взрослых. ОШ позитивных исходов ЦКФ составило 9,7 (при 95% ДИ от 7,0 до 13,0). С поправкой на фиксированный статистический эффект по Мантелю—Хензелю О.Ш. 9,3 (при 95% ДИ от 7,4 до 12,2); с поправкой на случайный эффект — 7,27 (при 95% ДИ от 4,0 до 13,2), т. е. с небольшим смещением в сторону уменьшения. При этом гетерогенность данных была менее значительной, чем в детской популяции, так как коэффициент гетерогенности χ² =7,4; р=0,061…; I² =59,4% (при 95% ДИ от 0 до 86,5%), свидетельствует об относительной гомогенности данных, что косвенно можно наблюдать при сравнительном анализе ЧИЛ и ЧИК (см. рис. 2).

Таким образом, даже в условиях допущения случайности позитивных эффектов ЦКФ с учетом гетерогенности опубликованных данных и возраста пациентов вероятность достижения позитивных клинических эффектов оставалась высокой (более чем в 5 раз) и устойчивой с сохранением статистической значимости (нижние пределы колебаний 95% ДИ значений lgОШ не достигали значений <1,0).

Проведен систематический обзор опубликованных данных о результатах клинического применения ЦКФ при ОРЗ, ОРВИ и гриппе у детей и взрослых в виде сравнительного анализа формализованных параметров клинической эффективности ЦКФ (ЧИЛ, ЧИК, ПАП и ПОП, ОШ, ЧБНЛ) с помощью стандартных методов описательной статистики. Результаты оказались вполне сопоставимы с данными, полученными с помощью специальных статистических методов метаанализа и поправок на фиксированный или случайный эффект. Внутренняя гетерогенность опубликованных значений параметров эффективности существенно различалась в пределах одной публикации (см. табл. 2, 3) и не исчезала при переходе к унифицированным показателям ЧИЛ, ЧИК, ПАП, ПОП, ЧБНЛ и ОШ в рамках однотипных клинических профилей заболеваний (см. рис. 2, 3).

Условный переход на однотипное представление результатов клинических исследований позволил смоделировать реальную клиническую практику во всем ее многообразии и неоднородности и применить две модели оценивания статистической значимости клинических свойств ЦКФ с допущением фиксированного (поправки Мантеля—Хензеля) и случайного эффекта. Сопоставление всех видов оценок эффективности ЦКФ в разных клинических ситуациях (по публикациям) позволило убедиться в устойчивости и воспроизводимости рассчитанных значений, независимо от неоднородности массивов данных.

На основании результатов метаанализа можно утверждать, что применение ЦКФ в качестве профилактического и лечебного средства при ОРЗ, ОРВИ и гриппе у детей и взрослых более чем в 5 раз повышает шансы избежать заболевания и перенести его в более легкой форме.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.