АГ — артериальная гипертония

ЖКБ — желчнокаменная болезнь

ЖП — желчный пузырь

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

КТ — компьютерная томография

ЛПЖ — липоматоз поджелудочной железы

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МРТ — магнитно-резонансная томография

МС — метаболический синдром

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ — неалкогольный стеатогепатит

НЖБПЖ— неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы

ОП — острый панкреатит

ПЖ — поджелудочная железа

СЖК — свободные жирные кислоты

ССЗ — сердечно-сосудистых заболеваний

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФП — фиброз печени

ХЖП — холестероз ЖП

ХНСП — хронический неалкогольный стеатопанкреатит

ХС — холестерин

ЦП — цирроз печени

Достигнув значительных успехов в диагностике и лечении многих заболеваний, в XXI веке человечество столкнулось с новой медико-социальной проблемой, которая приобрела к настоящему времени характер неинфекционной «пандемии», — ожирением [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, почти 1/3 населения земного шара (около 17% женщин и 15% мужчин) имеют избыточную массу тела [2]. При этом число таких лиц постоянно растет, каждые 10 лет увеличиваясь на 10% [1, 2]. По прогнозам экспертов, при сохранении существующих темпов роста к 2025 г. в мире будет насчитываться более 500 млн человек с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² [1, 3].

В настоящее время ожирение, а именно абдоминальный тип распределения жира, является главным диагностическим критерием метаболического синдрома (МС), представляющего собой комплекс клинически значимых нарушений, в основе развития которых лежит снижение чувствительности тканей к инсулину [1, 2, 4]. Во многих исследованиях убедительно показано, что висцеральная жировая ткань в большей степени ассоциирована с инсулинорезистентностью (ИР), в то время как подкожный жир метаболически оказывается относительно нейтральным [5].

Пропорционально росту числа лиц с МС увеличивается и количество заболеваний, ассоциированных с ним. Доказана и не подвергается сомнению связь МС с атерогенной дислипидемией, артериальной гипертонией (АГ), неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), нарушениями углеводного обмена (вплоть до развития сахарного диабета), гиперурикемией и/или подагрой [1, 2, 5]. Такая полиморбидность закономерно приводит к повышению смертности среди пациентов с М.С. Средняя продолжительность жизни людей с ИМТ более 30 кг/м² на 8—10 лет меньше, чем в популяции [6, 7]. В мире ежегодно умирают более 2,5 млн человек от заболеваний, патогенетически связанных с ожирением [8].

Накопленные в последние годы клинические и экспериментальные данные позволяют констатировать связь МС с функциональным состоянием желудочно-кишечного тракта. При этом органы пищеварения не только активно участвуют в развитии метаболических нарушений, но и сами становятся органами-мишенями [1, 2, 9].

Известно, что центральная роль в нарушении липидного обмена принадлежит печени [10, 11]. НАЖБП определяется как приобретенное метаболическое заболевание, индуцированное стрессом, ассоциированное с ИР, имеющее сходную с алкогольным поражением гистологическую картину, возникающее в отсутствие злоупотребления алкоголем или других возможных причин развития патологии печени [12]. Данная нозология объединяет спектр характерных патологических изменений, в основе которых лежит избыточное накопление жира, преимущественно в виде триглицеридов, внутри или вне гепатоцитов (стеатоз) с последующей воспалительной инфильтрацией (стеатогепатит), развитием фиброза печени (ФП), а также возможной трансформацией в цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному [11, 13].

В настоящее время НАЖБП занимает одно из лидирующих мест среди всех хронических заболеваний печени во всем мире [13]. Распространенность НАЖБП в общей популяции составляет 23%, а среди людей с избыточной массой тела и ожирением — 74—100% [11, 14]. При этом на долю неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) приходится 18,5—26% случаев, ФП — 20—37%, ЦП — 9—10% [11, 15]. Собственные исследования свидетельствуют, что НАЖБП выявляется у 96,8% лиц с МС [16].

Популяционные исследования позволяют предположить, что 60—80% ЦП, отнесенных ранее к криптогенным (т.е. неясной этиологии), формируются в исходе недиагностируемой НАЖБП [15, 17]. В настоящее время ЦП данной этиологии вышел на первое место среди прочих показаний к трансплантации печени во всем мире [17, 18].

В литературе представлены многочисленные данные о возможных патогенетических звеньях повреждения печени при МС, а также о значении самой печени в возникновении и прогрессировании метаболических нарушений.

У больных с висцеральным типом ожирения происходит усиление липолиза с высвобождением большого количества свободных жирных кислот (СЖК), обладающих потенциалом токсичности и запускающих весь каскад нарушений в органах-мишенях [19]. Избыточное поступление СЖК через систему воротной вены непосредственно к гепатоцитам способствует развитию ИР на уровне печени в результате уменьшения связывания и деградации инсулина в ней [20]. Одновременно с этим тормозится супрессивное действие инсулина на продукцию глюкозы печенью, что приводит к системной гиперинсулинемии и как следствие к периферической ИР [13, 19]. В этих условиях печень начинает синтезировать большое количество липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности, являющихся морфологическим субстратом атеросклероза [21]. Учитывая это, эксперты Национального института здоровья США признали НАЖБП независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [7, 8]. Установлено, что у пациентов с НАЖБП распространенность ССЗ и смертность от них выше, чем у больных без НАЖБП, вне зависимости от наличия других традиционных факторов риска [12].

Важную роль в развитии НАЖБП играет нарушение секреции висцеральной жировой тканью адипоцитокинов и медиаторов воспаления (лептин, адипонектин, α-фактор некроза опухоли, интерлейкины 6, 8 и др.), которые не только способствуют развитию ИР, но также самостоятельно влияют на процессы ангио- и атерогенеза [22]. Имеются сведения о протективном эффекте адипонектина в отношении развития и прогрессирования стеатоза печени. Так, в работе К.А. Комшиловой и соавт. [23] показано, что у пациентов с НАЖБП и ожирением уровень адипонектина значительно ниже, чем у обследованных с аналогичным ИМТ без НАЖБП, и отрицательно коррелирует с содержанием жира в печени, индексом ИР.

Патогенетические звенья НАСГ полностью не раскрыты. «Гипотеза двух ударов» предполагает начальную фазу прогрессирующего отложения жира в печени, за которой следует вторая фаза, характеризующаяся интенсивным окислительным стрессом и развитием воспаления [24]. Обе фазы в значительной степени перекрывают друг друга, что затрудняет дифференциацию первичных специфических реакций от неспецифических компенсаторных механизмов [25]. На фоне существующей жировой дистрофии происходят реакции окисления СЖК, образуются продукты перекисного окисления липидов (альдегиды) и реактивные формы кислорода, что приводит к повреждению мембран клеток печени, развитию стеатогепатита [26]. Последовательно или одновременно с этим происходит активация звездчатых клеток (клеток Ито) — основных продуцентов коллагеновой волокнистой ткани, избыточное накопление которой в перисинусоидном пространстве приводит к формированию ФП [18, 26].

Главная клиническая особенность течения НАЖБП — малосимптомность. Жалобы у пациентов отсутствуют либо они неспецифичны и лишь свидетельствуют о самом факте поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести [11]. Частой составляющей клинической картины пациентов данной когорты является наличие симптомокомплекса дисфункциональных расстройств билиарного тракта (боль и/или дискомфорт в правом подреберье после приема пищи) [11, 13].

По результатам биохимического исследования крови у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза часто определяются признаки нарушения углеводного (гипергликемия натощак или нарушение толерантности к глюкозе) и/или жирового (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия) обмена [10, 12]. Синдром цитолиза свидетельствует о переходе заболевания в стадию стеатогепатита [14, 26]. В ряде случаев у 30—60% больных НАСГ отмечается повышение активности щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы, обычно не более чем в 2 раза выше нормы [11, 18]. По данным собственных исследований, подобные изменения наблюдались у 56% лиц исследуемой когорты [16]. Мезенхимально-воспалительный синдром не характерен для НАСГ, однако в 13—30% случаев выявляется гипергаммаглобулинемия [11, 14]. Печеночно-клеточная недостаточность и гематологические нарушения развиваются лишь на стадии ЦП [15, 17].

НАЖБП чаще всего выявляется случайно при плановом ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости. К основным сонографическим признакам жировой дистрофии печени относятся диффузная гиперэхогенная структура («яркая» печень); усиленная эхоструктура печени по сравнению с почками; нечеткость и сглаженность сосудистого рисунка; дистальное затухание (ослабление) сигнала [12, 13, 27]. Однако с помощью данного метода визуализации не представляется возможным провести различия между стеатозом и НАСГ [26]. Чувствительность и специфичность УЗИ составляет 60—94% и 88—95% соответственно и снижается по мере увеличения ИМТ и степени стеатоза [22, 28].

Компьютерная томография (КТ) печени позволяет лишь косвенно предположить стадию НАЖБП, количественно оценить степень выраженности жировой инфильтрации позволяет магнитно-резонансная томография (МРТ) с внутривенным болюсным контрастированием [22].

Для косвенной оценки стадии ФП у больных НАЖБП предложены различные расчетные формулы (NAS, Bard, ELF, APRI, Fibrotest и др.) [18, 29]. Все эти методы в отдельности не получили широкого распространения в связи с недоступностью некоторых в ряде стран, высокой стоимостью, а также низкой чувствительностью и специфичностью на ранних стадиях ФП.

Из инструментальных методов диагностики для определения стадии ФП может использоваться непрямая ультразвуковая эластография, которая выполняется с помощью аппарата фиброскан (FibroScan). Недостатком является то, что использование данного метода ограничено при наличии у пациента выраженного ожирения [22, 28, 30]. Кроме того, в отсутствие значительного ФП результаты исследования могут сильно искажаться за счет сопутствующих факторов, а именно воспаления, тканевого отека, холестаза, венозной гиперемии, которые часто имеются при НАЖБП [15, 31].

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики ФП и ЦП, по-прежнему, остается пункционная биопсия [12, 13, 27]. Однако применение данного метода в широкой клинической практике ограничено инвазивностью, высокой стоимостью, необходимостью наличия высококвалифицированного персонала, риском развития осложнений в ходе процедуры и возможностью получения ложноположительных результатов [15, 18]. К тому же по гистологической картине невозможно провести различие, например, между алкогольным гепатитом и НАСГ.

Другим заболеванием, развивающимся в рамках МС, является холестероз желчного пузыря (ХЖП), рассматриваемый не как изолированное состояние, а как одно из звеньев в цепи патологических изменений, вызванных нарушением липидного обмена [32]. Установлена общая закономерность развития системного атеросклероза, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей и органов брюшной полости, липогенного панкреатита, ХЖП, жирового гепатоза [1, 2, 7].

Несмотря на то что ХЖП описан R. Wirhov еще в середине XIX века, длительное время эта патология оставалась малоизученной и считалась трудно диагностируемым заболеванием. По современным данным, частота обнаружения ХЖП колеблется от 3—5 до 50% и более [1, 32].

В литературе встречается много различных определений ХЖП. Это и отложение липидов в виде свободного холестерина (ХС), его эфиров и циклических предшественников, в стенке желчного пузыря — ЖП (преимущественно в слизистой оболочке) [32]; и гиперпластический холецистоз, представляющий собой доброкачественные дегенеративные и пролиферативные изменения нормальных тканевых элементов стенки ЖП, не связанные с воспалительным процессом [33]. Объединяя все перечисленное, можно утверждать, что ХЖП — это патология, которая в первую очередь связана с нарушением липидного метаболизма в печени, приводящего к абсорбции и накоплению в стенке ЖП липидов из желчи и сопровождающегося изменением его функции, в первую очередь сократительной [34].

До сих пор нет однозначного ответа на вопросы патогенеза ХЖП. Источником липидов, накапливаемых стенкой ЖП, являются преимущественно модифицированные ЛПНП, что доказано в исследованиях in vitro [35]. Модификация ЛПНП возможна под воздействием различных факторов не только в плазме крови, а также в эндотелиальных и гладких мышечных клетках сосудов. Модифицированные частицы ЛПНП имеют малые размеры по сравнению с другими ЛПНП, поэтому легче и быстрее проникают в ткань ЖП, где интенсивно захватываются макрофагами и участвуют в формировании «пенистых» клеток [36].

Повышенное содержание жира в стенке ЖП приводит к его структурной перестройке и снижению сократительной функции [37]. Необходимо отметить, что, несмотря на прогрессирование патологического процесса при ХЖП, не выявлено заметного снижения абсорбционной способности слизистой оболочки ЖП, этому способствуют уменьшение концентрации желчных кислот и отношения желчные кислоты/фосфолипиды (ЖК/ФЛ), а также увеличение отношения холестерин/фосфолипиды (ХС/ФЛ) в желчи, приводящее к преобладанию везикулярной формы транспорта ХС [36, 37].

Клинические критерии диагноза «холестероз желчного пузыря» у больных с МС не определены, так как симптомы, свойственные этому заболеванию, неспецифичны [38]. Они такие же, как при любой другой патологии гепатобилиарной системы: снижение аппетита, тошнота, горечь во рту, боль и/или тяжесть в правом подреберье, метеоризм, нарушения стула [39].

Наиболее простым и доступным методом диагностики ХЖП является трансабдоминальное УЗИ [40]. Ультразвуковые критерии являются достаточно точными не только для постановки диагноза холестероза, но и проведения дифференциального диагноза с другой патологией ЖП [34, 39]. В настоящее время принято выделять следующие морфологические формы ХЖП: в зависимости от наличия или отсутствия полипов — сетчатую, полипозную, смешанную (полипозно-сетчатую); по распространенности процесса — диффузную (80%), очаговую (5—10%), комбинированную (сочетание диффузного и очагового поражения, 5—10%) [9, 34]. Некоторые авторы описывают внепузырную локализацию холестероза — в пузырном протоке, общем желчном протоке, протоке поджелудочной железы (ПЖ), что может приводить к развитию хронического панкреатита [34, 41].

Сетчатая форма ХЖП при УЗИ определяется в виде участков неравномерного утолщения стенки ЖП с эхопозитивными включениями в виде пунктирной линии [34]. Визуализация участков холестероза улучшается в условиях снижения интенсивности ультразвукового сигнала, при полипозиционном и межреберном сканировании, при сокращении ЖП после желчегонного завтрака [39, 40]. Из всех форм сетчатая встречается чаще всего (71,8%), а реже всего — полипозная (8,6%) [33]. Полипозная форма ХЖП является наиболее легко диагностируемой и характеризуется наличием одиночного или множественных пристеночных не смещаемых образований, без дистальной акустической тени [34, 41].

Макроскопические желтоватые образования на поверхности слизистой оболочки ЖП при гистологическом исследовании оказываются ни чем иным, как вершинами ворсинок, в апикальной части которых находятся скопления «пенистых» клеток, просвечивающих сквозь однослойный эпителий [41]. Аналогичные изменения встречаются и в стенке кровеносных сосудов при атеросклерозе, что еще раз подтверждает патогенетическую связь развития данных заболеваний [1, 2, 41].

Изменение состава желчи с потенциальным увеличением ее литогенности за счет повышенного синтеза и экскреции ХС неизбежно приводит к развитию билиарного сладжа и холелитиаза [33, 42]. При этом количество продуцируемого ХС прямо пропорционально избытку массы тела [43]. Согласно данным статистики среди лиц с ожирением конкременты в полости ЖП встречаются у 12,3—18,7% [34]. Частота сочетания желчнокаменной болезни (ЖКБ) и ХЖП варьирует от 15 до 70% [34, 41]. Некоторые авторы, учитывая общность множества этиологических и патогенетических факторов, рассматривают ХЖП как стадию ЖКБ [35, 39, 43, 44].

Длительное время должное внимание поражению ПЖ при МС не уделялось. Показано, что ожирение является ранним прогностическим признаком тяжести течения и прогноза острого панкреатита (ОП) [45, 46]. Распространенность О.П. у больных гиперлипидемией достигает 12—38% [46]. Возможно, механизм, ведущий к тяжелым формам ОП, заключается в токсическом воздействии на ткань ПЖ чрезвычайно высоких концентраций СЖК, которые не могут быть полностью связаны сывороточными альбуминами в плазме крови [47]. Ряд авторов объясняют повышенный риск развития панкреатита (как острого, так и хронического) у лиц с МС высокой распространенностью патологии билиарного тракта (билиарный сладж, холецистолитиаз) [42, 44, 48]. Однако точные механизмы ассоциативной взаимосвязи ожирения и панкреатитов до сих пор не установлены.

Неалкогольная жировая болезнь ПЖ (НЖБПЖ) относится к новому классу заболеваний этого органа. В настоящее время выделяют два основных морфологических варианта НЖБПЖ — липоматоз ПЖ (ЛПЖ) и хронический неалкогольный стеатопанкреатит (ХНСП), которые представляют собой различные клинико-морфологические стадии (фазы) развития патологического процесса [49, 50]. При этом ЛПЖ является дистрофически-дисметаболическим заболеванием ПЖ, характеризующимся избыточным отложением жира в панкреоцитах и межклеточных структурах, сопровождающееся постепенным нарушением его функции, но без признаков воспаления в органе [51, 52]. Среди диффузных заболеваний ПЖ липоматоз является частым и в то же время одним из наименее изученных патологических состояний [53, 54].

В настоящее время отсутствуют четкие критерии диагностики ЛПЖ, позволяющие выделить данное заболевание в общей структуре других диффузных поражений ПЖ, число которых неуклонно растет в последние годы [51, 52]. При этом многими исследователями отмечается безусловная роль ПЖ в развитии синдрома ИР и в конечном счете МС [49, 55].

В условиях ИР снижается утилизация глюкозы периферическими тканями, повышается продукция глюкозы печенью, способствуя развитию гипергликемии. Именно благодаря способности β-клеток адекватно реагировать на повышение уровня глюкозы в крови и состояние компенсаторной гиперинсулинемии сохраняется нормогликемия [51]. Однако постоянная стимуляция β-клеток и влияние на них высокой концентрации СЖК (феномен липотоксичности) способствуют развитию их секреторной дисфункции, что приводит к нарушению углеводного обмена: от умеренного повышения концентрации глюкозы в плазме крови сначала натощак, затем после пищевой нагрузки и, наконец, — к сахарному диабету 2-го типа [51, 56]. В свою очередь гипергликемия вызывает ухудшение функции β-клеток ПЖ (эффект глюкозотоксичности), тем самым замыкая порочный круг [56, 57].

Повышение активности свободнорадикального перекисного окисления липидов запускает апоптоз клеток. Окислительно-восстановительная клеточная сигнальная система играет важную роль в развитии и прогрессировании повреждающего токсического действия на β-клетки ПЖ [57, 58]. Кроме того, окислительный стресс играет существенную роль в развитии очагового амилоидного перерождения клеток островков, что приводит к нарушениям инкреторной и экскреторной функций ПЖ [45, 57]. При гипергликемии свободные радикалы кислорода образуются непосредственно из глюкозы, что запускает цепь последовательных реакций свободнорадикального окисления липидов и белков. Пероксиды способствуют преобразованию оксида азота в нитропероксид азота, который теряет биологические свойства своего предшественника, обусловливая уменьшение перфузии крови во внутренних органах, в том числе в ПЖ [47, 57].

Как известно, ПЖ обладает большим резервом: достаточно сохранения 10% нормально функционирующей паренхимы, чтобы удовлетворить потребности организма в липазе и других ферментах, участвующих в пищеварении [58]. Поэтому при незначительном или умеренном накоплении жира в ПЖ клиническая симптоматика отсутствует. При резко выраженном липоматозе появляются диспепсический синдром и признаки внешнесекреторной недостаточности ПЖ, прежде всего в виде стеатореи [49, 55]. Болевой синдром различной интенсивности встречается у 18,6—24,3% больных [58, 59].

Выявление ЛПЖ осуществляется инструментальными методами: трансабдоминальное УЗИ, мультиспиральная КТ (МСКТ), МРТ. Ультразвуковыми признаками ЛПЖ являются гиперэхогенность, сочетающаяся с тотальным или сегментарным увеличением органа, вплоть до его псевдогипертрофии; крупноузловая узурация контуров, отсутствие визуализации главного панкреатического протока [60]. Однако информативность трансабдоминального УЗИ для визуализации ПЖ довольно низкая, особенно при сопутствующем абдоминальном ожирении и/или метеоризме [61]. Предпочтительным является использование МСКТ или МРТ органов брюшной полости. Характерными признаками ЛПЖ при КТ служат снижение денситометрических показателей паренхимы (менее 30 ед. по шкале Хаунсфилда), наличие жировых прослоек, нечеткость контуров и структурность перипанкреатической клетчатки [59, 62]. Современная МРТ-техника в состоянии не только определять размеры органа и гомогенные изменения структуры при стеатозе, а при протонной МР-спектроскопии количественно оценить содержание триглицеридов [56, 62]. Несмотря на это, исследований по данной проблеме по-прежнему очень мало, и нет общепринятых критериев МРТ-диагностики стеатоза ПЖ.

Таким образом, ожирение характеризуется активным вовлечением в патологический процесс не только сердечно-сосудистой системы, изучению которой посвящено множество научных работ, но также поражением органов гепатобилиарной системы и ПЖ, характеризующихся длительным бессимптомным течением, что обязательно должно приниматься во внимание врачами при ведении пациентов с избыточной массой тела и ожирением.

Конфликт интересов отсутствует.