АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АСА — атеросклероз сонных артерий

АЦЦП — циклический цитруллинированный пептид

БПВП — базисные противовоспалительные препараты

ДД — диастолическая дисфункция

ДИ — доверительный интервал

ДЛП — дислипидемия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

ЛЖ — левый желудочек

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

РА — ревматоидный артрит

РФ — ревматоидный фактор

СРБ — С-реактивный белок

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТИМ — толщина комплекса интима—медиа

ТФР — традиционные факторы риска

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЭхоКГ — эхокардиография

NT-proBNP — N-концевой натрийуретический пептид

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Ревматоидный артрит (РА) — заболевание с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе за счет увеличения частоты развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1, 2]. Диагностика ХСН у больных РА затруднена в виду неспецифичности симптомов ХСН и длительного бессимптомного течения диастолической дисфункции (ДД) левого желудочка (ЛЖ) [3]. ДДЛЖ у больных ранним РА встречается в 48% случаев [4]. Тем не менее целесообразность скрининга ДДЛЖ у больных РА не доказана. Поэтому возникает вопрос о необходимости поиска скринингового метода для ранней диагностики ХСН.

N-концевой натрийуретический пептид (NT-proBNP) — это аминокислотный пептид, который находится в миокарде и высвобождается в кровь в основном в ответ на увеличение объема и давления в ЛЖ и правом желудочке [5]. По данным метаанализа (40 исследований, n=87 474) даже незначительное повышение его уровня является предиктором ССЗ (ишемическая болезнь сердца — ИБС, ХСН, острое нарушение мозгового кровообращения, фибрилляция предсердий) и смертности от ССЗ в общей популяции [6]. В клинической практике уровень NT-proBNP более 100 пг/мл является высокочувствительным и специфическим маркером ХСН и может быть использован для выявления больных с высоким риском развития ХСН [7]. Уровень NT-proBNP также тесно связан с уровнем провоспалительных цитокинов, таких как α-фактор некроза опухоли (α-ФНО) и интерлейкин-6, играющих важную роль в патогенезе РА [8]. Однако в литературе представлено мало данных о взаимосвязи уровня NT-proBNP и ДДЛЖ у больных ранним Р.А. Имеется только два исследования EURIDISS и NOAR, посвященных прогностической роли уровня NT-proBNP у пациентов с РА и неспецифическими артритами на развитие ССЗ и смертность [9, 10]. Определено, что высокий уровень NT-proBNP является независимым предиктором смерти от ССЗ даже при введении поправки на традиционные факторы риска (ТФР) развития ССЗ [10].

Цель работы — определить уровень NT-proBNP у больных ранним РА до назначения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), сопоставить уровень NT-proBNP с ТФР, ССЗ, маркерами воспаления и ДД миокарда.

В рамках исследования РЕМАРКА за период с февраля 2012 г. по апрель 2013 г. в исследование включили 74 пациента с ранним Р.А. Критерии включения: достоверный диагноз РА, длительность заболевания менее 1 года, позитивность по ревматоидному фактору (РФ) и/или циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), умеренная и высокая воспалительная активность заболевания, отсутствие опыта приема БПВП и глюкокортикостероидов. Представлены данные 73 пациентов. Группу контроля составили 27 сотрудников ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Группы были сопоставимы по возрасту, 72% составили женщины среднего возраста 56 (46; 61) лет с длительностью заболевания 7 (4; 8) мес, серопозитивные по IgM РФ (87%) и/или антителам к АЦЦП (100%), с умеренной и высокой активностью воспалительного процесса: DAS28 — 5,3 (5,0; 6,2). На момент включения в исследование нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) принимали 46 (63%) больных ранним РА (табл. 1). Кардиопротективные препараты регулярно принимали 34 (46%) больных. Все пациенты осмотрены кардиологом, выполнены суточное мониторирование электрокардиограммы и артериального давления (АД), эхокардиография (ЭхоКГ), дуплексное сканирование сонных артерий, по показаниям выполнены нагрузочная ЭхоКГ и коронарография. Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества проводилась оценка ТФР (артериальная гипертония — АГ, курение, избыточная масса тела, семейный анамнез ССЗ, менопауза, дислипидемия — ДЛП, гиподинамия) с определением суммарного риска смерти от ССЗ по шкале SCORE [11]. ЭхоКГ выполняли согласно рекомендациям Американского общества по ЭхоКГ [12—14] в М-, В- и допплеровском режимах на аппарате Vivid 7 (США) с помощью датчика частотой 3,5 МГц. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали согласно рекомендациям РКО и общества специалистов по сердечной недостаточности с выделением трех видов наполнения ЛЖ по данным трансмитрального кровотока (Е — ранний трансмитральный поток, А — поздний трансмитральный поток): I вид — при Е/А <1, II вид — при Е/А=1—2, III вид — при Е/А >2 [15]. Для дифференциальной диагностики псевдонормализации трансмитрального кровотока и нормальной диастолической функции проводили тканевую допплерографию. Продольную функцию миокарда ЛЖ оценивали из 4-камерной позиции в импульсно-волновом режиме по движению боковой части фиброзного кольца митрального клапана. Оценивали пиковые скорости систолического (S’), раннего (E’) и позднего диастолического (A’) движения миокарда, отношение E’/A’. Кроме того, рассчитывали комбинированный показатель Е/E’ как отношение пиковых скоростей раннего диастолического наполнения ЛЖ и раннего диастолического движения фиброзного кольца митрального клапана по данным тканевой допплерографии.

Концентрацию NT-proBNP определяли методом электрохемилюминесценции с использованием тест-системы Elecsys proBNP II («Roche Diagnostics», Швейцария). Нормальный диапазон уровня NT-proBNP составляет менее 125 пг/мл (согласно инструкции фирмы-изготовителя).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS 18.0. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для сравнения двух независимых групп применяли непараметрический критерий Манна—Уитни. Анализ взаимосвязи двух признаков проводили с использованием непараметрического корреляционного анализа Спирмена. Поиск предикторов повышения уровня NT-proBNP проводили при помощи метода многомерного линейного регрессионного анализа (многофакторного анализа). Статистическую значимость полученного прогностического правила определяли при помощи множественного коэффициента детерминации R². Оптимальные уровни NT-proBNP в отношении риска развития ДД и ХСН определяли с помощью построениям ROC-кривой, отражающей зависимость частоты истинно положительных результатов (чувствительность) от частоты ложноположительных результатов (1–специфичность). Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.

Концентрация NT-proBNP у больных ранним РА составила 128,7 (65,1; 215,8) пг/мл и была выше, чем в группе контроля, — 52 (40,5; 69,1) пг/мл (р<0,0001). У 36 (49%) больных РА уровень NT-proBNP превышал норму (≥125 пг/мл), в группе контроля оставался в пределах нормы.

Пациентов с ранним РА разделили на 2 группы: 1-я — 36 больных с повышенным уровнем NT-proBNP, 2-я — 37 лиц с нормальным уровнем NT-proBNP (табл. 2). Пациенты 1-й группы были старше и имели более высокий индекс массы тела (ИМТ), чем пациенты 2-й группы. По уровню АД, ДЛП, уровню глюкозы в крови различия отсутствовали. У больных 1-й группы чаще, чем у пациентов 2-й группы, выявлялись атеросклероз сонных артерий (АСА) (85 и 43%), кальциноз коронарных артерий (ККА) (69 и 22%), ИБС (28 и 5%), ХСН (20 и 0%) (р<0,05, во всех случаях соответственно). Кроме того, у пациентов 1-й группы были выше показатели максимальной толщины комплекса интима—медиа (ТИМ) слева 0,93 (0,87; 1,04) мм и 0,84 (0,69; 0,93) мм и справа 0,92 (0,85; 0,98) мм и 0,74 (0,67; 0,87) мм (р<0,05, во всех случаях соответственно). При сопоставлении уровня NT-proBNP с клинико-лабораторными показателями РА получено, что группы сопоставимы по уровню АЦЦП, РФ, DAS28, но в 1-й группе выше уровень СРБ — 33,8 (18,5; 55,8) и 14 (3,3; 41,0) мг/л (р<0,05). Выявлены корреляции между уровнем NT-proBNP и СОЭ (r=0,6; р<0,01), СРБ (r=0,4; р<0,01), SDAI (r=0,4; р<0,05), CDAI (r=0,3; р<0,05).

Отобраны показатели (пол, возраст, маркеры воспаления, индексы активности, ТФР, ССЗ). В результате пошагового множественного регрессионного анализа получена модель факторов, которые коррелируют с уровнем NT-proBNP. Множественный коэффициент детерминации (R²) составил 53%. В модель вошли следующие показатели: наличие ХСН, уровень СРБ, наличие АСА, уровень ЛПНП, ИМТ (табл. 3).

В 1-й группе больных отмечалось достоверно более выраженное изменение эхокардиографических показателей, отражающих диастолическую функцию ЛЖ (табл. 4). ДДЛЖ выявлена у 35 (48%) пациентов с ранним Р.А. Уровень NT-proBNP у больных с ДД выше, чем у пациентов без ДД, — 159,5 (114,4;236,9) и 77 (41,3;191,8) пг/мл соответственно (р<0,05). У 23 (65%) с ДДЛЖ и у 12 (32%) больных без ДДЛЖ уровень NT-proBNP превышал норму (р<0,05).

Для определения оптимального уровня NT-proBNP в отношении риска развития ХСН и ДД (см. рисунок) построены ROC-кривые. В целях выявления ХСН наиболее оптимальный уровень NT-proBNP равен 237,4 пг/мл (чувствительность 86%, специфичность 85%), площадь под ROC-кривой 0,879 (при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,77 до 0,99; р=0,005). Стандартный уровень NT-proBNP, равный 125 пг/мл для общей популяции, у больных ранним РА продемонстрировал меньшую специфичность (54,5%).

Оптимальный уровень NT-proBNP для выявления ДД составил 121,1 пг/мл (чувствительность 71%, специфичность 68%), площадь под ROC-кривой 0,689 (при 95% ДИ от 0,558 до 0,814; р=0,007).

В нашем исследовании впервые показано значительное увеличение уровня NT-proBNP и частоты его повышенных значений (49%) у больных ранним РА до назначения противоревматической терапии по сравнению с группой контроля.

До настоящего времени изучение распространенности высоких концентраций NT-proBNP проводились только у больных с длительным РА, полученные данные противоречивы. Кроме того, отличием нашего исследования является то, что мы включали больных ранним РА с высокой активностью независимо от наличия ССЗ.

По данным ряда исследований, уровень NT-proBNP у больных длительным РА выше, чем у здоровых лиц, и распространенность повышенных уровней NT-proBNP достигает 11—39% [10, 16]. С. Crowson и соавт. [7] отметили, что уровень NT-proBNP у больных РА несколько выше нормы (110 пг/мл), но сопоставим с контролем. Различия могут быть обусловлены разной выборкой пациентов с РА по длительности течения и активности РА.

В нашей работе показана взаимосвязь возраста и уровня NT-proBNP. В большинстве работ, посвященных изучению уровня NT-proBNP у больных РА, также выявили влияние возраста на уровень NT-proBNP [18—20]. NT-proBNP может играть значительную роль в модуляции иммунной и эндокринной систем. Натрийуретические рецепторы находятся на мембранах иммунных клеток, таких как макрофаги, дендритные клетки и Т-лимфоциты. Изменения в иммунной и эндокринной системах влияют на процесс старения [21]. Эти данные, а также взаимосвязь уровня NT-proBNP и возраста приводят к гипотезе, что более высокие уровни NT-proBNP у пациентов с РА могут быть связаны с ускоренным старением [22, 23].

В нашем исследовании пациенты с повышенным уровнем NT-proBNP отличались более высоким ИМТ. В 9-летнем проспективном исследовании BARFOT показано увеличение ИМТ у больных ранним РА с 25,4 до 26 кг/м². ИМТ >28 кг/м² являлся независимым фактором риска тяжелого течения РА (высокой активности, короткой ремиссии заболевания, высокого HAQ, ВАШ), ускоренного развития ССЗ и СД [24]. По данным ряда авторов, ожирение может приводить к развитию ХСН с помощью различных механизмов (увеличение объема циркулирующей крови, увеличение сердечного выброса, ГЛЖ, ДДЛЖ, ожирение сердца) [25—27].

Нами также впервые показано, что у больных ранним РА с повышенным уровнем NT-proBNP достоверно чаще встречались ССЗ (ИБС, ХСН, АСА, ККА).

Мы выявили достоверное увеличение ТИМ сонных артерий у больных РА с повышенным уровнем NT-proBNP. B. Targonsca-Stepniak и соавт. [28] также обнаружили увеличение ТИМ у больных РА с повышенным уровнем NT-proBNP по сравнению с таковым у больных РА с нормальным уровнем NT-proBNP (0,79±0,11 и 0,73±0,16 мм соответственно; р<0,04). В то же время высокая активность заболевания может приводить к одновременному повышению уровня NT-proBNP и увеличению ТИМ. Возможно, поэтому С. Crowson и соавт. [7] не получили различий по ТИМ у больных РА с нормальным и повышенным уровнем NT-proBNP, что, вероятно, связано с низкой активностью РА. С другой стороны, имеются данные о взаимосвязи уровня NT-proBNP и распространенности коронарного атеросклероза при остром коронарном синдроме, а не только тяжести ХСН [29]. В некоторых исследованиях указывается на выделение NT-proBNP эндотелием сосудов, что может объяснить зависимость его концентрации от тяжести атеросклероза [30]. В исследовании A. Sahinarislan и соавт. [31] выявлена связь концентрации NТ-proBNP с количеством и степенью сужения пораженных атеросклерозом коронарных артерий. О.Л. Барбараш и соавт. [32] показали, что с увеличением количества пораженных атеросклерозом некоронарных бассейнов возрастают средние уровни NТ-proBNP. После уравнивания пациентов по проявлениям ХСН, дисфункции миокарда и возрасту различия уровней NТ-proBNP сохранились в зависимости от выраженности мультифокального атеросклероза [32].

Известно, что повышенный уровень NТ-proBNP ассоциируется с наличием ХСН у больных в общей популяции [33]. С учетом данных общей популяции ожидаемо, что высокие уровни NT-proBNP выявлены у всех больных с ранним РА и ХСН.

В нашей когорте больных РА с повышенным уровнем NT-proBNP отмечались более высокие концентрации СРБ. Н. Maradit-Kremers и соавт. [34] выявили, что развитие ХСН у больных РА связано с увеличением СОЭ. Они предположили, что воспаление приводит к нарушению функции сердечной мышцы так же, как развивается дисфункция миокарда при остром сепсисе [35]. Значительную роль воспаления в повышении уровня NT-proBNP доказывает и то, что у пациентов, получающих ингибиторы α-ФНО, отмечалось закономерное снижение СОЭ и уровня NT-proBNP [36]. Эти данные подтверждают, что существенную роль в поражении сердечной мышцы у больных РА играет воспаление.

По данным эпидемиологического анализа выявлено взаимное модифицирующее влияние воспаления и липидов крови, сформулировано понятие о «липидном парадоксе» у пациентов с РА, показано, что более низкие уровни ОХС и ЛПНП сопряжены с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений при высокой воспалительной активности РА [37]. Это подтверждают и наши данные, когда высокие уровни СРБ у больных ранним РА приводят к более низким значениям ОХС и ЛПНП.

При выполнении пошаговой множественной регрессии повышенный уровень NT-proBNP коррелировал с наличием ХСН, АСА, повышенным уровнем СРБ, ИМТ и низкими концентрациями ЛПНП.

Мы впервые продемонстрировали, что уровень NT-proBNP и распространенность его повышенных уровней выше у больных ранним РА с ДДЛЖ, чем без ДДЛЖ. Сходные результаты получены у больных с длительным течением РА в нескольких других исследованиях [38, 39]. У пациентов с РА длительно протекающее хроническое воспаление приводит к развитию фиброза, что способствует развитию ДДЛЖ. Ее отличительными признаками являются замедленное расслабление, повышенное диастолическое давление в ЛЖ, сниженные скорость развития давления и сердечный выброс, что приводит к повышенной секреции NT-proBNP [40].

В общей популяции для выявления стабильной ХСН диагностически значимый уровень NT-proBNP составляет более 125 пг/мл с чувствительностью 88% и специфичностью 92% [41]. В нашей когорте больных ранним РА уровень NT-proBNP 125 пг/мл продемонстрировал низкую специфичность (54%). Для больных ранним РА оптимальной чувствительностью и специфичностью обладает более высокий уровень NT-proBNP, равный 237 пг/мл (с чувствительностью 86% и специфичностью 85%).

Кроме того, в общей популяции уровень NT-proBNP для выявления ДДЛЖ составляет 110 пг/мл с чувствительностью 72% и специфичностью 97% [42]. По данным нашего исследования, у больных ранним РА уровень NT-proBNP для выявления ДДЛЖ составил 121 пг/мг (с чувствительностью 71% и специфичностью 68%). Вопрос о том, чем обусловлены более высокие значения уровня NT-proBNP для ХСН и ДДЛЖ у больных РА, требует дальнейшего изучения, так как на повышение уровня NT-proBNP у больных РА влияют как поражение сердечной мышцы на фоне ХСН, так и воспаление при РА.

У пациентов с РА уже на ранней стадии заболевания отмечается высокая распространенность повышенных уровней NT-proBNP в крови по сравнению с группой контроля. Факторы, ассоциирующиеся с увеличением уровня NT-proBNP, — увеличение ИМТ, низкий уровень ЛПНП, АСА, ХСН, высокий уровень СРБ. У пациентов с ранним РА диагностически значимый уровень NT-proBNP для выявления ХСН выше (237 пг/мл), чем у пациентов без РА (125 пг/мл). У пациентов с РА необходимо на ранней стадии заболевания проводить скрининг ДДЛЖ, определять уровень NT-proBNP и проводить коррекцию факторов, влияющих на развитие ХСН: ТФР ССЗ, достижение ремиссии активности заболевания, лечение атеросклероза.

Конфликт интересов отсутствует.