АД — артериальное давление
АСК — ацетилсалициловая кислота
ДИ — доверительный интервал
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИМ — инфаркт миокарда
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты
ОА — остеоартроз
ОШ — отношение шансов
ПГ — простагландины
РА — ревматоидный артрит
ССС — сердечно-сосудистая система
ЦОГ — циклооксигеназа
В настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) чрезвычайно широко используются в различных областях медицины и особенно в ревматологии. Основными показаниями к назначению НПВП служат воспалительные процессы различного генеза, боль, лихорадка, профилактика тромбозов. В связи с тем что НПВП не только купируют воспаление, но и влияют на патогенез болевого синдрома, они получили широкое применение в ревматологии. Терапия остеоартроза (ОА), которым страдает каждый 6-й человек на планете, спондилоартроза, ревматоидного артрита (РА), ревматических синдромов на фоне заболеваний внутренних органов, невозможна без назначения НПВП. Ежегодно в странах Западной Европы НПВП назначают 10% жителей и более 25% пожилых людей из-за болей в суставах, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных побочных реакций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы (ССС) [1].
Терапевтические и токсические эффекты НПВП связаны с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ), катализирующей процесс синтеза простагландинов, простациклина и тромбоксана. ЦОГ имеет 3 изоформы. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и относится к категории «структурных» ферментов, регулирующих физиологические эффекты простагландинов. ЦОГ-2 обнаруживается в костной ткани, юкстагломерулярном аппарате почек. Уровень ЦОГ-2 существенно увеличивается на фоне воспаления. Подавление активности ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП, а ЦОГ-1 — развития побочных эффектов. ЦОГ-3 является ферментом нервной системы, участвует в процессах регуляции температуры тела, влияя на синтез простагландинов в гипоталамусе. На основании способности блокирования различных форм ЦОГ базируется современная классификация НПВП (см. таблицу).
Клинически наиболее значимыми побочными эффектами НПВП являются поражение ЖКТ — от рефлюксной болезни до развития изъязвлений и перфорации слизистой оболочки желудка и кишечника, гепатотоксичность, нарушение функции почек, сердечно-сосудистые осложнения (ССО) [2].
Механизмы развития нежелательных эффектов НПВП на ССС. Побочные реакции ССС связаны с тем, что подавление ЦОГ вызывает снижение продукции простагландинов (ПГ) с вазодилатирующим эффектом (PGE-2, PGI-2), простациклина и тромбоксана А
Уменьшение синтеза ПГ в почках приводит к снижению клубочковой фильтрации с последующим увеличением уровня мочевины и креатинина в крови, повышению абсорбции хлоридов с задержкой натрия, развитием отеков и артериальной гипертонии (АГ), снижению уровня ренина и альдостерона с задержкой калия и развитием гиперкалиемии, повышению содержания антидиуретического гормона [3]. Таким образом, за счет активации ренин-ангиотензиновой системы, влияния на натрийурез, факторы вазодилатации и вазоконстрикции, включая эндотелин-1 и цитохром P-450, может повышаться артериальное давление (АД) и формироваться периферические отеки [4]. В связи с тем что почечная регуляция АД преимущественно определяется активностью ЦОГ-2, любые НПВП (как селективные, так и неселективные) способны оказывать прогипертензивное действие [5, 6]. Кроме того, возможно непосредственное токсическое воздействие на почки в результате приема НПВП (лекарственная нефропатия). Согласно данным C. Chan и соавт. [8] для некоторых коксибов риск развития АГ оказался выше по сравнению не только с плацебо, но и с другими НПВП [7]. По данным метаанализа, прием НПВП приводит к повышению АД в среднем на 5,4 мм рт.ст. Повышение А.Д. связано также с тем, что НПВП как селективные, так и неселективные, способны снижать эффективность гипотензивных препаратов (β-адреноблокаторов, диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, в меньшей степени антагонистов кальция) [9].
Риск развития ССО и почечных осложнений при применении НПВП находится в сфере особого внимания с момента отзыва рофекоксиба с рынка в 2004 г. в связи с появлением сообщений об увеличении числа ССО у принимавших его пациентов [10]. Согласно данным исследования VIGOR у пациентов с РА, получавших рофекоксиб, высокоселективный в отношении ЦОГ-2 в дозе 50 мг/сут, по сравнению с напроксеном в дозе 1000 мг/сут отмечалась многократно большая частота развития инфаркта миокарда (ИМ) [11]. При приеме рофекоксиба даже в низкой дозе (25 мг/сут) риск развития ИМ увеличивался в 2 раза по сравнению с таковым при использовании плацебо [12].
Причинами протромбогенного действия НПВП может быть подавление синтеза простациклина и их недостаточное влияние на продукцию Тх. При этом может нарушаться равновесие между синтезом Тх, оказывающего протромбогенное действие, и простациклином, антитромбогенным эйкозаноидом, что ведет к усиленной активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования [13].
Важно отметить, что воспалительный процесс в целом и артрит в частности ассоциируются с увеличением частоты развития осложнений и летальности, главным образом за счет ССО [14]. Хорошо известна прямая зависимость между состоянием сосудистой стенки и высоким уровнем С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов — α-фактора некроза опухоли, интерлейкинов-1, -6 и др. [15]. Течение О.А. осложнено такими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, как сахарный диабет, гиперхолестеринемия, почечная недостаточность, что приводит к увеличению числа случаев ИМ и инсульта [16]. С одной стороны, перечисленные заболевания являются общеизвестными факторами риска непереносимости НПВП, с другой стороны, прием НПВП ухудшает течение АГ, уменьшает эффективность антигипертензивной терапии, может усугубить застойную сердечную недостаточность [17].
Таким образом, механизм развития нежелательных эффектов НПВП (кардиальных, сосудистых и почечных) остается во многом неясным, поскольку основное внимание обычно уделяется оценке совокупного риска развития ССО/почечных осложнений [18, 19]. Дифференцированный подход к оценке этих осложнений крайне необходим, так как не все НПВП оказывают одинаковое влияние на различные системы органов.
Влияние мелоксикама на риск развития ССЗ. Настоящая статья посвящена изучению влиянию селективного НПВП мелоксикама (мовалис) на развитие сердечно-сосудистых осложнений.
Мелоксикам, применяемый на российском рынке с 1996 г., характеризуется высокой противовоспалительной и анальгетической активностью, а также отличается высокой безопасностью. Структурно мелоксикам отличается от других ингибиторов ЦОГ-2, например коксибов тем, что связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а не с боковой частью этого фермента, как целекоксиб. Препарат не влияет на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения и этим объясняется его большая безопасность в отношении ССЗ.
Мелоксикам хорошо всасывается в ЖКТ, о чем свидетельствует высокая биодоступность (89%) после приема препарата внутрь. Одновременный прием пищи не изменяет всасывание. Мелоксикам хорошо связывается с белками плазмы (99,5%), достигая максимальной концентрации через 5—6 ч после приема одной дозы.
При использовании препарата внутрь (в дозах 7,5 и 15 мг) его концентрации пропорциональны дозам. Препарат принимают один раз в сутки, максимальная доза составляет 15 мг [20]. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается в пределах 3—5 дней.
W. Asghar и F. Jamali [21] изучено 2422 публикации, из них отобрано 19 обсервационных или рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных в период до апреля 2014 г. и содержащих сведения о кардиальной или общей летальности (длительность приема препарата более 90 дней) и/или сосудистых/почечных осложнениях (любая длительность приема) на фоне применения мелоксикама. Согласно данным 5 исследований прием мелоксикама и напроксена в течение более 90 дней не ассоциировался с повышением риска развития кардиальных осложнений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, остановка сердца, нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность), в то время как прием рофекоксиба и диклофенака сопровождался повышением такого риска.
По результатам 7 исследований, содержащих сведения о влиянии приема мелоксикама любой продолжительности на сосудистую систему, выявлено увеличение отношения шансов (ОШ) на фоне приема мелоксикама. К анализируемым сосудистым осложнениям отнесли развитие острого нарушения мозгового кровообращения, субарахноидальное, внутримозговое кровоизлияние, эмболию и тромбоз артерий. Прием других НПВП также приводит к увеличению ОШ с расположением препаратов в следующем порядке: напроксен, диклофенак, ибупрофен, индометацин и целекоксиб [21].
При анализе всех 19 исследований установлено, что прием мелоксикама ассоциируется с незначительным повышением совокупного риска (ОШ 1,14 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,04 до 1,25), в основном за счет сосудистого компонента (ОШ 1,35 при 95% ДИ 1,18 до 1,55) без отсутствия повышения риска развития кардиальных (ОШ 1,13 при 95% ДИ 0,98 до 1,32) или почечных (ОШ 0,99 при 95% ДИ 0,72 до 1,35) осложнений. По сравнению с мелоксикамом прием других НПВП приводит к зависимому от дозы повышению совокупного риска с расположением препаратов по степени риска в следующем порядке: рофекоксиб>индометацин>диклофенак>целекоксиб>напроксен>ибупрофен. На О.Ш. также влияли тип заболевания, используемый препарат сравнения, а также сочетанный прием аск [21].
Согласно данным метаанализа, проведенного P. Ungprasert и соавт. [22], применение НПВП как единой группы связано с небольшим статистически незначимым риском развития геморрагического инсульта с объединенным отношением рисков 1,09 (при 95% ДИ от 0,98 до 1,22). Однако для групп пациентов, принимающих диклофенак и мелоксикам, выявлено достоверное увеличение риска (отношение рисков 1,27 при 95% ДИ от 1,02 до 1,59 и 1,27 при 95% ДИ от 1,08 до 1,50 соответственно). Отношение рисков для рофекоксиба составило 1,35 (при 95% ДИ от 0,88 до 2,06).
Декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне приема НПВП является редким, но, безусловно, тяжелым состоянием. ХСН чаще развивается при приеме неселективных НПВП у больных, имеющих данную патологию, а также у пациентов с АГ, патологией почек и сахарным диабетом [23]. Риск повышается при применении высоких доз НПВП [24].
Как отмечено ранее, на показатели АД влияют все НПВП, включая селективные. Причем для некоторых коксибов (рофекоксиб, эторикоксиб) риск развития АГ выше по сравнению не только с плацебо, но и с другими НПВП [7]. Данные о влиянии приема мелоксикама на показатели АД противоречивы. Так, в некоторых исследованиях при краткосрочном приеме мелоксикама не отмечено существенного влияния на показатели АД, не зафиксировано побочных реакций, которые могли бы послужить причиной отмены препарата [25, 26]. Однако в исследовании, выполненном у больных с болью в нижней части спины и сопутствующей хронической цереброваскулярной патологией на фоне приема НПВП (диклофенак, мелоксикам, нимесулид) в течение 3 сут, отмечалась дестабилизация АД в последующие 2 нед [27]. Из-за прогипертензивного действия НПВП может возрастать риск развития тяжелых ССО.
Согласно данным C. Varas-Lorenzo и соавт. [28], проанализировавших 3829 статей, наиболее часто используемые в клинической практике НПВП, за исключением напроксена, связаны с повышенным риском развития ИМ в высоких дозах или у лиц с диагностированной ишемической болезнью сердца (ИБС). Так, ОШ было самым низким для напроксена (1,06 при 95% ДИ от 0,94 до 1,20), далее следуют целекоксиб (1,12 при 95% ДИ от 1,00 до 1,24), ибупрофен (1,14 при 95% ДИ от 0,98 до 1,31), мелоксикам (1,25 при 95% ДИ от 1,04 до 1,49), рофекоксиб (1,34 при 95% ДИ от 1,22 до 1,48), диклофенак (1,38 при 95% ДИ от 1,26 до 1,52), индометацин (1,40 при 95% ДИ от 1,21 до 1,62), этодолак (1,55 при 95% ДИ от 1,16 до 2,06) и эторикоксиб (1,97 при 95% ДИ от 1,35 до 2,89) [28]. Особенно высок риск развития ССО (в том числе фатальных) у больных ИБС, перенесших ИМ, а также операции на сердце и сосудах (аортокоронарное шунтирование, стентирование). Так, в исследовании G.H. Gislason и соавт. [29] из 58 432 пациентов, которые прошли успешный курс лечения после первого ИМ за период с 1995 по 2002 г., в дальнейшем 9773 пациента перенесли ИМ повторно, а 16 573 умерли. Как показал анализ, прием любых НПВП ассоциировался с повышением риска смерти пациентов: ОШ для целекоксиба составило 2,57 (при 95% ДИ от 2,15 до 3,08); для диклофенака — 2,40 (при 95% ДИ от 2,09 до 2,80), для ибупрофена — 1,50 (при 95% ДИ от 1,36 до 1,67), для других НПВП 1,29 (при 95% ДИ от 1,16 до 1,43).
В современных российских рекомендациях в случае, если у больного имеется очень высокий риск развития ССО (перенесенный ИМ в анамнезе, ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака, ИБС, сахарный диабет 2-го типа с поражением органов-мишеней, ХСН более II функционального класса согласно Нью-Йоркской классификации), следует избегать назначения любых НПВП, при умеренном/высоком риске — НПВП с наименьшим риском развития ССО [9].
В исследовании, проведенном у больных ОА и РА, выявлено, что относительный риск развития ИМ при сочетанном приеме АСК и мелоксикама составил всего 0,53 (при 95% ДИ от 0,26 до 1,10); это намного ниже, чем при одновременном приеме АСК с другими, особенно неселективными, НПВП [30].
По данным D. Clark и соавт. [31], тромботические осложнения при длительном лечении мелоксикамом наблюдаются у 0,1% больных, целебрексом — у 0,16% и рофекоксибом — у 0,14%, а цереброваскулярные — у 0,27, 0,39 и 0,48% соответственно.
В работе В.И. Мазурова и соавт. [32] при изучении частоты возникновения приступов стенокардии выявлена тенденция к уменьшению частоты возникновения болей у больных РА с ИБС, принимавших селективные ингибиторы ЦОГ-2. У больных РА с ИБС, получавших мовалис, отмечалась тенденция к более редкому возникновению аритмий и уменьшению продолжительности ишемии миокарда по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, принимавших неселективные ингибиторы ЦОГ [32]. Длительность приема и способ применения мелоксикама в группах больных РА и ОА с ИБС не влияли на частоту возникновения ангинозной боли, аритмии, утяжеления функционального класса сердечной недостаточности [33].
Важно отметить, что мелоксикам в отличие от неселективного НПВП (индометацин) существенно не влияет на индуцированную коллагеном или арахидоновой кислотой агрегацию тромбоцитов, таким образом создавая возможные преимущества «частичной» селективности мелоксикама в отношении ЦОГ-2 по сравнению со специфическими ингибиторами ЦОГ-2. Это подтверждают данные исследования, в котором применение мелоксикама по сравнению с целекоксибом приводило к снижению на 30% уровня ТхВ
Сопутствующее применение АСК у больных ИБС оказывает ничтожно малое влияние и без того на небольшой повышенный риск приема мелоксикама [21], что, возможно, связано с отсутствием взаимодействия с рецепторами на тромбоцитах [36]. В противоположность некоторым другим НПВП (ибупрофен, напроксен, индометацин), которые могут конкурировать с АСК за связывание с активным центром ЦОГ-1 и нивелировать его антиагрегантный эффект [37, 38].
Кроме того, имеет большое значение при лечении больных ревматическими заболеваниями и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, что прием мелоксикама не приводит к фармакокинетическим взаимодействиям с фуросемидом [39] и варфарином [40]. В рандомизированном исследовании, включавшем 120 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на электрокардиограмме, показано, что применение мелоксикама в дозе 15 мг/сут парентерально, а затем внутрь в течение 30 дней в сочетании со стандартной антитромботической терапией (АСК и гепарин) приводит к снижению частоты развития тяжелых ССО, чего не наблюдалось у больных, получавших только АСК и гепарин. По сравнению с группой получавших только АСК и гепарин в группе принимавших мелоксикам зарегистрирована значительно более низкая частота приступов стенокардии (15% против 35%; p=0,007), потребности в реваскуляризации миокарда, ИМ и смерти (10% против 26,7%; p=0,034). Это может быть связано с уменьшением под действием препарата сосудистого воспаления, хотя следует учитывать субъективность оценки стенокардии из-за возможности анальгетического действия мелоксикама. Еще один важный результат этой работы — отсутствие, несмотря на параллельный с приемом мелоксикама прием АСК и гепарина, тяжелых осложнений терапии, включая кровотечения [41].
Таким образом, накопление знаний о побочных эффектах НПВП со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, почек заставляет более тщательно оценивать риски, связанные с применением препаратов этой группы и использовать индивидуальный подход к назначению того или иного НПВП. Мелоксикам, являющийся высокоэффективным препаратом при лечении хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата и острых болевых синдромов, — один из наиболее безопасных НПВП в отношении риска развития ССО.