БПВП — базисные противовоспалительные препараты
ДЭ — дисфункция эндотелия
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИЛ — интерлейкин
ИМ — инфаркт миокарда
МТ — метотрексат
ОНМК — острые нарушения мозгового кровообращения
ПсА — псориатический артрит
СА — сонная артерия
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ТИМ — толщина комплекса интима—медиа
ФР — фактор риска
α-ФНО — α-фактор некроза опухоли
Псориатический артрит (ПсА) — хроническое иммуноопосредованное заболевание, которое наблюдается у 8—30% больных псориазом и характеризуется системным воспалением не только в различных структурах суставов и позвоночника в виде артрита, энтезита, дактилита, спондилита и сакроилиита, но и в коже (область псориатических бляшек), печени и аорте [1, 2]. К настоящему времени проведены крупные когортные исследования, в рамках которых обследованы более 500 тыс. человек. Цель исследований состояла в оценке риска развития ССЗ у больных псориазом, среди которых были больные ПсА. Доказана ассоциация ПсА и псориаза с высоким риском возникновения ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ) и окклюзирующих заболеваний периферических сосудов [3]. Несмотря на то что вопросам взаимосвязи между ПсА и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) посвящено относительно небольшое количество исследований [4—10], в последнее время растет число наблюдений, посвященных сравнительной оценке риска развития ССЗ при ПсА и псориазе [11, 12]. Установлено, что ПсА и псориаз тесно связаны с высокой распространенностью таких метаболических нарушений, как дислипидемия, абдоминальное ожирение, а также с повышенным риском развития ССЗ, включая фатальные ИМ и острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), что снижает продолжительность жизни больных по сравнению с общей популяцией [13].
Получены данные о возможности снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при лечении больных ПсА и псориазом метотрексатом (МТ) и ингибиторами α-фактора некроза опухоли (α-ФНО) [14, 15], из чего можно сделать вывод, что контроль воспалительного процесса при этих заболеваниях может способствовать уменьшению выраженности клинических проявлений ССЗ. Совокупность таких данных позволила приступить к разработке рекомендаций под эгидой Европейской антиревматической лиги (EULAR), в которых подчеркивается важность профилактики ССЗ при различных хронических воспалительных артритах [16].
Несмотря на появление все большего количества исследований, посвященных связи между ПсА и повышенным риском развития ССЗ, проведенных в Канаде, США, Дании, Израиле, Гонконге с включением от нескольких десятков до 3 тыс. пациентов, целый ряд аспектов этой проблемы остаются невыясненными. Так, согласно недавним обзорам исследователи не могут однозначно определить роль системного воспаления в развитии ССЗ у больных данной категории [6, 10]. Уточняется распространенность традиционных ФР развития ССЗ, ведется поиск новых маркеров риска развития ССЗ, в том числе связанных с воспалением. Исследователи задаются вопросом: является ли системная воспалительная реакция при ПсА независимым ФР развития ССЗ или действует в синергии с традиционными ФР развития ССЗ.
В связи с этим цель настоящей работы — анализ данных о проявлениях ССЗ при ПсА, ФР развития ССЗ и возможностях профилактики и лечения ССО у больных данной категории.
Патогенез атеросклеротических изменений при ПсА. Согласно концепции так называемого псориатического марша псориаз и ПсА в сочетании с такими сопутствующими состояниями, как ожирение и метаболические нарушения, способствуют развитию системного воспаления, которое в свою очередь ведет к инсулинорезистентности и ассоциируется с более тяжелыми проявлениями псориаза. Равновесие между про- и антиатерогенными эффектами инсулина смещается в сторону проатерогенных влияний вследствие нарушений чувствительности тканей к инсулину. Это вызывает дисфункцию эндотелия (ДЭ), что служит патогенетической основой развития атеросклероза и последующих ССО, таких как ИМ и инсульт. Гипотеза о механизмах влияния хронического воспаления на риск развития ССЗ учитывает и роль С-реактивного белка, фибриногена, дислипидемии, ингибитора активатора плазминогена [17, 18].
В ряде исследований, посвященных таким маркерам атеросклероза, как толщина комплекса интима—медиа (ТИМ) сонной артерии (СА) и степени выраженности ДЭ, продемонстрировано, что скорость атерогенеза у пациентов с ПсА повышается [19—22]. Показано, что при ПсА сосудистое воспаление тесно ассоциируется с активным воспалением в суставах, и это подтверждается результатами позитронно-эмиссионной томографии сонных артерий и илеосакральных сочленений у 65 больных [23]. По данным ряда исследований, ССЗ служат одной из основных причин смерти пациентов с ПсА [12, 24—26].
ПсА сопровождается развитием системной воспалительной реакции, распространение которой не ограничивается лишь суставами и кожей. На данный момент принято считать, что в развитии атеросклероза — главной причины ССЗ важная роль принадлежит воспалению, при котором иммунные механизмы, накладываясь на метаболические ФР, вызывают возникновение патологических очагов в стенке сосуда и впоследствии усугубляют их. У пациентов с псориазом выявлены нарушения врожденного и приобретенного иммунитета, которые сопровождаются повышенным уровнем провоспалительных цитокинов интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, 8. Эти цитокины стимулируют реакции клеточного иммунитета, вызывая впоследствии миграцию клеток через эндотелий, что приводит к развитию ДЭ, увеличению ТИМ СА и образованию атеросклеротической бляшки [18]. ДЭ — ранняя стадия атерогенеза, признаки которой нередко обнаруживаются у молодых больных с ПсА и в отсутствие традиционных ФР развития ССЗ.
Установлено, что при ПсА повышенное СОЭ и выраженный лейкоцитоз — маркеры системной воспалительной реакции сочетаются с более тяжелыми атеросклеротическими изменениями сосудов, что позволило расценить эти факторы в качестве независимых предикторов ССЗ у этих больных [11]. При этом известно, что лейкоциты и С-реактивный белок играют ключевую роль в развитии воспалительной реакции и атерогенезе, что показано в популяционных исследованиях. Моноциты и Т-клетки проникают в интиму сосудов через слой эндотелиальных клеток и начинают выделять провоспалительные цитокины, которые активируют механизмы клеточного иммунитета и вызывают дисфункцию сосудистого эндотелия, что впоследствии ведет к формированию атеросклеротической бляшки.
Показано, что повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) как общего проявления воспаления при ПсА тесно связано с увеличением скорости прохождения пульсовой волны, а значит с ригидностью артериальной стенки [27].
Результаты исследований взаимосвязи ССЗ и ПсА. В ряде исследований изучались случаи смерти как от всех заболеваний, так и от ССЗ у больных с различными формами псориаза и ПсА; полученные данные носят противоречивый характер, что, по-видимому, связано с различными когортами пациентов — от небольших госпитальных и амбулаторных групп до участников национальных регистров. Большой интерес представляют результаты O. Ahlehoff [12], полученные в ходе крупного датского когортного исследования. Проанализированы данные о 34 371 пациенте с псориазом и 2621 с тяжелым псориазом (из них у 607 больных установлен ПсА) и 4 003 265 человек контрольной группы. Выявлено, что при псориазе как общая, так и смертность в результате ССЗ выше, чем в популяции. Показано, что псориаз ассоциировался со значительным повышением частоты развития стенокардии напряжения и потребности в реваскуляризации миокарда, а также сердечно-сосудистой смертностью от ИМ по сравнению с контролем, причем ФР признаны молодой возраст больных и тяжелое поражение кожи в сочетании с ПсА. Авторы делают вывод о необходимости возможно более раннего выявления и модификации традиционных ФР развития ССЗ, что позволит снизить смертность больных в будущем. При анализе в подгруппы 607 пациентов с ПсА отмечено значительное увеличение в этой когорте риска развития ИМ, инсульта и вмешательств по реваскуляризации на 45, 71 и 77% соответственно по сравнению с контролем [12].
K. Wong и соавт. [25] продемонстрировали увеличение стандартизованного показателя смертности при ПсА, главным образом от ССЗ на 59% у женщин и на 65% у мужчин по сравнению с общей популяцией; эти данные касались 428 пациентов, находящихся под наблюдением в клинике Псориатического артрита в Торонто (Канада) в течение 15 лет.
Анализ исследований, посвященных заболеваемости ССЗ у больных ПсА, свидетельствует, что большинство из этих исследований относились к категории случай—контроль [28—31]. Исследование D. Gladman и соавт. [11] было проспективным наблюдательным с анализом данных о ССЗ в группе из 648 больных ПсА; еще одно исследование проведено по принципу когортного, в нем W. Li и соавт. [26] рассматривали взаимосвязь псориаза, ПсА и риска возникновения нефатальных ССО.
D. Gladman и соавт. [11] сообщили о высокой распространенности у больных ПсА, более 10 лет находящихся под наблюдением в клинике Псориатического артрита, разнообразных ССЗ: у 122 человек наблюдалась АГ, у 38 пациентов — ИМ, у 5 — цереброваскулярные нарушения, у 21 — стенокардия напряжения и у 11 развилась сердечно-сосудистая недостаточность. Интересно, что у 155 больных имелось хотя бы одно из перечисленных заболеваний. Отмечено, что к факторам, которые ассоциировались с риском возникновения ССЗ, относились сахарный диабет, гиперлипидемия и тяжесть псориаза по индексу PASI.
Взаимосвязь псориаза, ПсА и ССЗ обнаружена также в крупной работе W. Li [26] — более 96 тыс. участников (из них более 3500 с подтвержденным псориазом), длительность исследования 18 лет, основные оцениваемые клинические исходы — нефатальный ИМ и нефатальная стенокардия. Следует отметить, что в течение 1 709 069 человеко-лет наблюдения выявлены 713 случаев нефатальных ССЗ. Причем псориаз ассоциировался с риском их возникновения, а при ПсА эта взаимосвязь оказалась почти в 1,5 раза выше даже после стандартизации по полу и возрасту. Отмечено, что женщины с псориазом и ПсА значительно в большей степени подвержены развитию нефатальных ИМ и стенокардии [26].
При ПсА сообщается об увеличении риска развития АГ. У 192 пациентов с ПсА с разной длительностью заболевания M. Khraishi и соавт. [28] отметили высокую распространенность дислипидемии, ожирения и артериальной гипертонии (АГ) — 61,6, 59,7 и 32,7% соответственно, причем распространенность сочетанных ССЗ на ранней стадии ПсА была сопоставима с таковой при длительном ПсА, что позволило авторам сделать вывод о необходимости выявления ССЗ, независимо от длительности заболевания. Известно, что развитие ССЗ связано с накоплением традиционных ФР, а именно с ожирением, особенно абдоминальным, нарушением толерантности к глюкозе и дислипидемией. Эти факторы также свейственны больным ПсА.
C. Mok и соавт. [31] оценивали распространенность метаболического синдрома у больных с хроническими воспалительными заболеваниями суставов — ревматоидный артрит, ПсА, анкилозирующий спондилит; всего 699 человек. Оказалось, что при ПсА после учета пола и возраста больных значимо чаще, чем при других перечисленных заболеваниях и в общей популяции, наблюдаются высокая распространенность дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, что соответствует высокому риску развитию ССЗ при этом заболевании.
Лечение больных ПсА с учетом сопутствующих ССЗ. Полученные в последнее время данные о возможном участии воспаления в повышении риска развития ССЗ при ПсА позволяют предположить, что применение синтетических и биологических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), в частности метотрексата (МТ) и ингибиторов α-ФНО, может способствовать как снижению активности заболевания, так и профилактики фатальных ССО.
Так, активно обсуждается не только противовоспалительное действие МТ, но и его протективное влияние на сердечно-сосудистую систему в целом. В эксперименте показано, что МТ в терапевтических дозах оказывает прямое защитное действие на сосудистый эндотелий через активацию аденозинмонофосфатазкреатинкиназы. Это уменьшает степень воспалительных изменений в стенке аорты, частоту развития ИМ и выраженность васкулопатии в миокарде у трансгенных мышей линии WBF1 [32]. У 370 больных с активным ПсА показано, что применение ингибиторов α-ФНО сопровождается не только снижением активности заболевания, но и уменьшением ТИМ С.А. Отмечено, что у больных псориазом на фоне терапии ингибиторами α-ФНО реже, чем у пациентов, применяющих фототерапию или стероидные мази, развивался ИМ и другие ССЗ [33].
Согласно Дельфийскому консенсусу лечения тяжелых и умеренно тяжелых форм псориаза наиболее выраженным положительным влиянием на риск развития ССЗ обладает комбинация МТ и ингибиторов α-ФНО [34]. Недавно результаты 5-летнего наблюдения за 6902 пациентами с различными проявлениями псориаза подтвердили, что наименьшее число таких тяжелых ССО, как сердечно-сосудистая смерть, ИМ и стенокардия, наблюдали при использовании в терапии этих больных генно-инженерных биологических препаратов и МТ. У 35 пациентов с воспалительными заболевания суставов, включая ПсА, лечение ингибиторами α-ФНО в течение 3 мес снижало ригидность артериальной стенки по параметру скорости распространения пульсовой волны одновременно с уменьшением активности заболевания [35]. Эффекты других биологических препаратов в отношении сердечно-сосудистой системы изучаются. Кроме того, недавно отмечено, что на фоне лечения биологическим препаратом из группы антител к ИЛ 12/23 (устекинумаб) ИМ, стенокардия напряжения, ОНМК, смерть от ССЗ отмечались реже, чем ожидалась в популяции [36, 37].
Следует отметить, что МТ — наиболее часто применяемый препарат для системного лечения как псориаза, так и ПсА. МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре напоминает фолиевую кислоту, которая состоит из птеридиновых групп, связанных с парааминобензойной кислотой, соединенной с остатками глутаминовой кислоты. МТ отличается от фолиевой кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты [38, 39].
Продемонстрировано, что МТ ингибирует пролиферацию лимфоцитов, продукцию α-ФНО, ИЛ-8 и ИЛ-12 и увеличивает секрецию ИЛ-6 и ИЛ-10 путем воздействия на рецептор, связывающий А
Показано, что биологическая активность МТ зависит от его дозы. Так, клинические эффекты высоких доз МТ обусловлены главным образом блокированием дегидрофолатредуктазы, а низких в большей степени связаны с действием глутаминированных производных. В свою очередь накопление в клетке метаболитов, индуцированных МТ, ведет к высвобождению аденозина, который взаимодействует со специфическим аденозиновым рецептором на поверхности нейтрофилов, с чем и связано его существенное противовоспалительное действие. МТ способен влиять на соотношение Т-клеток CD4+/CD8+ [41—43]. Он ингибирует функцию нейтрофилов, а также подавляет синтез большого спектра цитокинов (ИЛ-l, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, α-ФНО). При лечении низкими дозами наблюдается переключение синтеза цитокинов с типа Thl (ИЛ-2) на Тh2 (ИЛ-10), что сопровождается выраженным противовоспалительным и в меньшей степени иммуномодулирующим действием [42—45].
Установлено, что биодоступность инъекционных форм МТ выше, чем таблетированных. Так, при использовании МТ в дозе25 мг/нед в таблетках его биодоступность составляет 0,64 от таковой при парентеральном, в частности подкожном, введении [46]. Доказано существенное снижение биодоступности пероральной формы МТ в дозе более 15 мг/нед. Это следует учитывать при необходимости применения высоких доз МТ или быстрого увеличения дозы [46—50].
В Российской Федерации зарегистрирован МТ в подкожной форме — методжект, который выпускается в шприцах с разной дозировкой лекарственного средства. Внедрение в ежедневную клиническую практику методжекта значительно облегчает пациентам проведение необходимых процедур и снимает нагрузку с медперсонала, потому что данная лекарственная форма готова к применению, проста в использовании, безопасна и не требует специальных условий хранения.
К настоящему времени имеется обширный клинический опыт применения МТ как при псориазе, так и при ПсА, значительно превышающий объем информации об эффективности препарата, полученной в контролируемых клинических исследованиях [40—42]. В то же время продолжается изучение его эффективности при ранних формах ПсА, в частности в рамках стратегии лечения воспалительных артритов «Лечение до достижения цели». Учитывая, что ССО являются одной из самых распространенных причин смерти пациентов с ПсА или тяжелым псориазом [43], считаем важными данные о возможности значительного снижения летальности на фоне лечения МТ [44]. Необходимость длительной активной противовоспалительной терапии у больных ПсА подтверждается результатами недавнего крупного популяционного исследования с участием около 9 тыс. пациентов. Показано, что применение БПВП у этих больных ассоциируется с более низкой частотой возникновения ИМ, стенокардии и ОНМК [45].
Заключение
К настоящему времени накапливаются сведения о повышении риска развития ССЗ и сердечно-сосудистой смертности у больных ПсА по сравнению с популяцией, что обусловлено, по-видимому, синергическим действием традиционных ФР развития ССЗ и хронического системного воспаления, которое приводит к генерализованной васкулопатии различной локализации. При назначении больным ПсА БПВП, в частности МТ, генно-инженерной биологической терапии необходимо помнить, что надежное подавление воспаления будет способствовать не только контролю заболевания, но и снижению риска развития ССЗ. При этом исходный коморбидный фон — курение, метаболические нарушения, атеросклероз артерий и клинические проявления ССЗ влияют на выбор терапии и как показано в последнее время на достижение ремиссии или минимальной активности заболевания на фоне лечения. Поэтому в перспективе в стандартный комплекс лечебных мероприятий при ПсА должны быть включены дополнительные меры, которые помогут модифицировать традиционные ФР развития ССЗ, например, консультации по отказу от курения, диете и здоровому образу жизни, а также при необходимости лечение гиперлипидемии и А.Г. Пока не разработаны междисциплинарные рекомендаций по мониторированию риска развития ССЗ при ПсА, но необходимость этого становится все более очевидной.
Конфликт интересов отсутствует.