Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных псориатическим артритом

БПВП — базисные противовоспалительные препараты

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

МТ — метотрексат

ОНМК — острые нарушения мозгового кровообращения

ПсА — псориатический артрит

СА — сонная артерия

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТИМ — толщина комплекса интима—медиа

ФР — фактор риска

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Псориатический артрит (ПсА) — хроническое иммуноопосредованное заболевание, которое наблюдается у 8—30% больных псориазом и характеризуется системным воспалением не только в различных структурах суставов и позвоночника в виде артрита, энтезита, дактилита, спондилита и сакроилиита, но и в коже (область псориатических бляшек), печени и аорте [1, 2]. К настоящему времени проведены крупные когортные исследования, в рамках которых обследованы более 500 тыс. человек. Цель исследований состояла в оценке риска развития ССЗ у больных псориазом, среди которых были больные ПсА. Доказана ассоциация ПсА и псориаза с высоким риском возникновения ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ) и окклюзирующих заболеваний периферических сосудов [3]. Несмотря на то что вопросам взаимосвязи между ПсА и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) посвящено относительно небольшое количество исследований [4—10], в последнее время растет число наблюдений, посвященных сравнительной оценке риска развития ССЗ при ПсА и псориазе [11, 12]. Установлено, что ПсА и псориаз тесно связаны с высокой распространенностью таких метаболических нарушений, как дислипидемия, абдоминальное ожирение, а также с повышенным риском развития ССЗ, включая фатальные ИМ и острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), что снижает продолжительность жизни больных по сравнению с общей популяцией [13].

Получены данные о возможности снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при лечении больных ПсА и псориазом метотрексатом (МТ) и ингибиторами α-фактора некроза опухоли (α-ФНО) [14, 15], из чего можно сделать вывод, что контроль воспалительного процесса при этих заболеваниях может способствовать уменьшению выраженности клинических проявлений ССЗ. Совокупность таких данных позволила приступить к разработке рекомендаций под эгидой Европейской антиревматической лиги (EULAR), в которых подчеркивается важность профилактики ССЗ при различных хронических воспалительных артритах [16].

Несмотря на появление все большего количества исследований, посвященных связи между ПсА и повышенным риском развития ССЗ, проведенных в Канаде, США, Дании, Израиле, Гонконге с включением от нескольких десятков до 3 тыс. пациентов, целый ряд аспектов этой проблемы остаются невыясненными. Так, согласно недавним обзорам исследователи не могут однозначно определить роль системного воспаления в развитии ССЗ у больных данной категории [6, 10]. Уточняется распространенность традиционных ФР развития ССЗ, ведется поиск новых маркеров риска развития ССЗ, в том числе связанных с воспалением. Исследователи задаются вопросом: является ли системная воспалительная реакция при ПсА независимым ФР развития ССЗ или действует в синергии с традиционными ФР развития ССЗ.

В связи с этим цель настоящей работы — анализ данных о проявлениях ССЗ при ПсА, ФР развития ССЗ и возможностях профилактики и лечения ССО у больных данной категории.

Патогенез атеросклеротических изменений при ПсА. Согласно концепции так называемого псориатического марша псориаз и ПсА в сочетании с такими сопутствующими состояниями, как ожирение и метаболические нарушения, способствуют развитию системного воспаления, которое в свою очередь ведет к инсулинорезистентности и ассоциируется с более тяжелыми проявлениями псориаза. Равновесие между про- и антиатерогенными эффектами инсулина смещается в сторону проатерогенных влияний вследствие нарушений чувствительности тканей к инсулину. Это вызывает дисфункцию эндотелия (ДЭ), что служит патогенетической основой развития атеросклероза и последующих ССО, таких как ИМ и инсульт. Гипотеза о механизмах влияния хронического воспаления на риск развития ССЗ учитывает и роль С-реактивного белка, фибриногена, дислипидемии, ингибитора активатора плазминогена [17, 18].

В ряде исследований, посвященных таким маркерам атеросклероза, как толщина комплекса интима—медиа (ТИМ) сонной артерии (СА) и степени выраженности ДЭ, продемонстрировано, что скорость атерогенеза у пациентов с ПсА повышается [19—22]. Показано, что при ПсА сосудистое воспаление тесно ассоциируется с активным воспалением в суставах, и это подтверждается результатами позитронно-эмиссионной томографии сонных артерий и илеосакральных сочленений у 65 больных [23]. По данным ряда исследований, ССЗ служат одной из основных причин смерти пациентов с ПсА [12, 24—26].

ПсА сопровождается развитием системной воспалительной реакции, распространение которой не ограничивается лишь суставами и кожей. На данный момент принято считать, что в развитии атеросклероза — главной причины ССЗ важная роль принадлежит воспалению, при котором иммунные механизмы, накладываясь на метаболические ФР, вызывают возникновение патологических очагов в стенке сосуда и впоследствии усугубляют их. У пациентов с псориазом выявлены нарушения врожденного и приобретенного иммунитета, которые сопровождаются повышенным уровнем провоспалительных цитокинов интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, 8. Эти цитокины стимулируют реакции клеточного иммунитета, вызывая впоследствии миграцию клеток через эндотелий, что приводит к развитию ДЭ, увеличению ТИМ СА и образованию атеросклеротической бляшки [18]. ДЭ — ранняя стадия атерогенеза, признаки которой нередко обнаруживаются у молодых больных с ПсА и в отсутствие традиционных ФР развития ССЗ.

Установлено, что при ПсА повышенное СОЭ и выраженный лейкоцитоз — маркеры системной воспалительной реакции сочетаются с более тяжелыми атеросклеротическими изменениями сосудов, что позволило расценить эти факторы в качестве независимых предикторов ССЗ у этих больных [11]. При этом известно, что лейкоциты и С-реактивный белок играют ключевую роль в развитии воспалительной реакции и атерогенезе, что показано в популяционных исследованиях. Моноциты и Т-клетки проникают в интиму сосудов через слой эндотелиальных клеток и начинают выделять провоспалительные цитокины, которые активируют механизмы клеточного иммунитета и вызывают дисфункцию сосудистого эндотелия, что впоследствии ведет к формированию атеросклеротической бляшки.

Показано, что повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) как общего проявления воспаления при ПсА тесно связано с увеличением скорости прохождения пульсовой волны, а значит с ригидностью артериальной стенки [27].

Результаты исследований взаимосвязи ССЗ и ПсА. В ряде исследований изучались случаи смерти как от всех заболеваний, так и от ССЗ у больных с различными формами псориаза и ПсА; полученные данные носят противоречивый характер, что, по-видимому, связано с различными когортами пациентов — от небольших госпитальных и амбулаторных групп до участников национальных регистров. Большой интерес представляют результаты O. Ahlehoff [12], полученные в ходе крупного датского когортного исследования. Проанализированы данные о 34 371 пациенте с псориазом и 2621 с тяжелым псориазом (из них у 607 больных установлен ПсА) и 4 003 265 человек контрольной группы. Выявлено, что при псориазе как общая, так и смертность в результате ССЗ выше, чем в популяции. Показано, что псориаз ассоциировался со значительным повышением частоты развития стенокардии напряжения и потребности в реваскуляризации миокарда, а также сердечно-сосудистой смертностью от ИМ по сравнению с контролем, причем ФР признаны молодой возраст больных и тяжелое поражение кожи в сочетании с ПсА. Авторы делают вывод о необходимости возможно более раннего выявления и модификации традиционных ФР развития ССЗ, что позволит снизить смертность больных в будущем. При анализе в подгруппы 607 пациентов с ПсА отмечено значительное увеличение в этой когорте риска развития ИМ, инсульта и вмешательств по реваскуляризации на 45, 71 и 77% соответственно по сравнению с контролем [12].

K. Wong и соавт. [25] продемонстрировали увеличение стандартизованного показателя смертности при ПсА, главным образом от ССЗ на 59% у женщин и на 65% у мужчин по сравнению с общей популяцией; эти данные касались 428 пациентов, находящихся под наблюдением в клинике Псориатического артрита в Торонто (Канада) в течение 15 лет.

Анализ исследований, посвященных заболеваемости ССЗ у больных ПсА, свидетельствует, что большинство из этих исследований относились к категории случай—контроль [28—31]. Исследование D. Gladman и соавт. [11] было проспективным наблюдательным с анализом данных о ССЗ в группе из 648 больных ПсА; еще одно исследование проведено по принципу когортного, в нем W. Li и соавт. [26] рассматривали взаимосвязь псориаза, ПсА и риска возникновения нефатальных ССО.

D. Gladman и соавт. [11] сообщили о высокой распространенности у больных ПсА, более 10 лет находящихся под наблюдением в клинике Псориатического артрита, разнообразных ССЗ: у 122 человек наблюдалась АГ, у 38 пациентов — ИМ, у 5 — цереброваскулярные нарушения, у 21 — стенокардия напряжения и у 11 развилась сердечно-сосудистая недостаточность. Интересно, что у 155 больных имелось хотя бы одно из перечисленных заболеваний. Отмечено, что к факторам, которые ассоциировались с риском возникновения ССЗ, относились сахарный диабет, гиперлипидемия и тяжесть псориаза по индексу PASI.

Взаимосвязь псориаза, ПсА и ССЗ обнаружена также в крупной работе W. Li [26] — более 96 тыс. участников (из них более 3500 с подтвержденным псориазом), длительность исследования 18 лет, основные оцениваемые клинические исходы — нефатальный ИМ и нефатальная стенокардия. Следует отметить, что в течение 1 709 069 человеко-лет наблюдения выявлены 713 случаев нефатальных ССЗ. Причем псориаз ассоциировался с риском их возникновения, а при ПсА эта взаимосвязь оказалась почти в 1,5 раза выше даже после стандартизации по полу и возрасту. Отмечено, что женщины с псориазом и ПсА значительно в большей степени подвержены развитию нефатальных ИМ и стенокардии [26].

При ПсА сообщается об увеличении риска развития АГ. У 192 пациентов с ПсА с разной длительностью заболевания M. Khraishi и соавт. [28] отметили высокую распространенность дислипидемии, ожирения и артериальной гипертонии (АГ) — 61,6, 59,7 и 32,7% соответственно, причем распространенность сочетанных ССЗ на ранней стадии ПсА была сопоставима с таковой при длительном ПсА, что позволило авторам сделать вывод о необходимости выявления ССЗ, независимо от длительности заболевания. Известно, что развитие ССЗ связано с накоплением традиционных ФР, а именно с ожирением, особенно абдоминальным, нарушением толерантности к глюкозе и дислипидемией. Эти факторы также свейственны больным ПсА.

C. Mok и соавт. [31] оценивали распространенность метаболического синдрома у больных с хроническими воспалительными заболеваниями суставов — ревматоидный артрит, ПсА, анкилозирующий спондилит; всего 699 человек. Оказалось, что при ПсА после учета пола и возраста больных значимо чаще, чем при других перечисленных заболеваниях и в общей популяции, наблюдаются высокая распространенность дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, что соответствует высокому риску развитию ССЗ при этом заболевании.

Лечение больных ПсА с учетом сопутствующих ССЗ. Полученные в последнее время данные о возможном участии воспаления в повышении риска развития ССЗ при ПсА позволяют предположить, что применение синтетических и биологических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), в частности метотрексата (МТ) и ингибиторов α-ФНО, может способствовать как снижению активности заболевания, так и профилактики фатальных ССО.

Так, активно обсуждается не только противовоспалительное действие МТ, но и его протективное влияние на сердечно-сосудистую систему в целом. В эксперименте показано, что МТ в терапевтических дозах оказывает прямое защитное действие на сосудистый эндотелий через активацию аденозинмонофосфатазкреатинкиназы. Это уменьшает степень воспалительных изменений в стенке аорты, частоту развития ИМ и выраженность васкулопатии в миокарде у трансгенных мышей линии WBF1 [32]. У 370 больных с активным ПсА показано, что применение ингибиторов α-ФНО сопровождается не только снижением активности заболевания, но и уменьшением ТИМ С.А. Отмечено, что у больных псориазом на фоне терапии ингибиторами α-ФНО реже, чем у пациентов, применяющих фототерапию или стероидные мази, развивался ИМ и другие ССЗ [33].

Согласно Дельфийскому консенсусу лечения тяжелых и умеренно тяжелых форм псориаза наиболее выраженным положительным влиянием на риск развития ССЗ обладает комбинация МТ и ингибиторов α-ФНО [34]. Недавно результаты 5-летнего наблюдения за 6902 пациентами с различными проявлениями псориаза подтвердили, что наименьшее число таких тяжелых ССО, как сердечно-сосудистая смерть, ИМ и стенокардия, наблюдали при использовании в терапии этих больных генно-инженерных биологических препаратов и МТ. У 35 пациентов с воспалительными заболевания суставов, включая ПсА, лечение ингибиторами α-ФНО в течение 3 мес снижало ригидность артериальной стенки по параметру скорости распространения пульсовой волны одновременно с уменьшением активности заболевания [35]. Эффекты других биологических препаратов в отношении сердечно-сосудистой системы изучаются. Кроме того, недавно отмечено, что на фоне лечения биологическим препаратом из группы антител к ИЛ 12/23 (устекинумаб) ИМ, стенокардия напряжения, ОНМК, смерть от ССЗ отмечались реже, чем ожидалась в популяции [36, 37].

Следует отметить, что МТ — наиболее часто применяемый препарат для системного лечения как псориаза, так и ПсА. МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре напоминает фолиевую кислоту, которая состоит из птеридиновых групп, связанных с парааминобензойной кислотой, соединенной с остатками глутаминовой кислоты. МТ отличается от фолиевой кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты [38, 39].

Продемонстрировано, что МТ ингибирует пролиферацию лимфоцитов, продукцию α-ФНО, ИЛ-8 и ИЛ-12 и увеличивает секрецию ИЛ-6 и ИЛ-10 путем воздействия на рецептор, связывающий А2 [39]. Эффекты М.Т. определяются также воздействием на синовиальные матриксные металлопротеиназы и снижением экспрессии мРНК некоторых цитокинов, в частности ИЛ-8 [40]. Полагают, что воздействие на клеточный цикл больших доз МТ является первым звеном активации апоптотической последовательности снижения активности клеток. По мнению исследователей, этим объясняются антипролиферативные эффекты лекарственных средств. Кроме того, глутаматные производные участвуют в метаболизме пурина и пиримидина, чем объясняют долгосрочные антипролиферативные эффекты при лечении низкими дозами М.Т. Продемонстрировано, что МТ опосредованно влияет на циклооксигеназу и липооксигеназу, способствуя противовоспалительному действию препарата [40].

Показано, что биологическая активность МТ зависит от его дозы. Так, клинические эффекты высоких доз МТ обусловлены главным образом блокированием дегидрофолатредуктазы, а низких в большей степени связаны с действием глутаминированных производных. В свою очередь накопление в клетке метаболитов, индуцированных МТ, ведет к высвобождению аденозина, который взаимодействует со специфическим аденозиновым рецептором на поверхности нейтрофилов, с чем и связано его существенное противовоспалительное действие. МТ способен влиять на соотношение Т-клеток CD4⁺/CD8⁺ [41—43]. Он ингибирует функцию нейтрофилов, а также подавляет синтез большого спектра цитокинов (ИЛ-l, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, α-ФНО). При лечении низкими дозами наблюдается переключение синтеза цитокинов с типа Thl (ИЛ-2) на Тh2 (ИЛ-10), что сопровождается выраженным противовоспалительным и в меньшей степени иммуномодулирующим действием [42—45].

Установлено, что биодоступность инъекционных форм МТ выше, чем таблетированных. Так, при использовании МТ в дозе25 мг/нед в таблетках его биодоступность составляет 0,64 от таковой при парентеральном, в частности подкожном, введении [46]. Доказано существенное снижение биодоступности пероральной формы МТ в дозе более 15 мг/нед. Это следует учитывать при необходимости применения высоких доз МТ или быстрого увеличения дозы [46—50].

В Российской Федерации зарегистрирован МТ в подкожной форме — методжект, который выпускается в шприцах с разной дозировкой лекарственного средства. Внедрение в ежедневную клиническую практику методжекта значительно облегчает пациентам проведение необходимых процедур и снимает нагрузку с медперсонала, потому что данная лекарственная форма готова к применению, проста в использовании, безопасна и не требует специальных условий хранения.

К настоящему времени имеется обширный клинический опыт применения МТ как при псориазе, так и при ПсА, значительно превышающий объем информации об эффективности препарата, полученной в контролируемых клинических исследованиях [40—42]. В то же время продолжается изучение его эффективности при ранних формах ПсА, в частности в рамках стратегии лечения воспалительных артритов «Лечение до достижения цели». Учитывая, что ССО являются одной из самых распространенных причин смерти пациентов с ПсА или тяжелым псориазом [43], считаем важными данные о возможности значительного снижения летальности на фоне лечения МТ [44]. Необходимость длительной активной противовоспалительной терапии у больных ПсА подтверждается результатами недавнего крупного популяционного исследования с участием около 9 тыс. пациентов. Показано, что применение БПВП у этих больных ассоциируется с более низкой частотой возникновения ИМ, стенокардии и ОНМК [45].

К настоящему времени накапливаются сведения о повышении риска развития ССЗ и сердечно-сосудистой смертности у больных ПсА по сравнению с популяцией, что обусловлено, по-видимому, синергическим действием традиционных ФР развития ССЗ и хронического системного воспаления, которое приводит к генерализованной васкулопатии различной локализации. При назначении больным ПсА БПВП, в частности МТ, генно-инженерной биологической терапии необходимо помнить, что надежное подавление воспаления будет способствовать не только контролю заболевания, но и снижению риска развития ССЗ. При этом исходный коморбидный фон — курение, метаболические нарушения, атеросклероз артерий и клинические проявления ССЗ влияют на выбор терапии и как показано в последнее время на достижение ремиссии или минимальной активности заболевания на фоне лечения. Поэтому в перспективе в стандартный комплекс лечебных мероприятий при ПсА должны быть включены дополнительные меры, которые помогут модифицировать традиционные ФР развития ССЗ, например, консультации по отказу от курения, диете и здоровому образу жизни, а также при необходимости лечение гиперлипидемии и А.Г. Пока не разработаны междисциплинарные рекомендаций по мониторированию риска развития ССЗ при ПсА, но необходимость этого становится все более очевидной.

Конфликт интересов отсутствует.