ЛА — легочная артерия

ЛЖ — левый желудочек

ПЖ — правый желудочек

ПИКС — постинфарктный кардиосклероз

ПП — правое предсердие

СДПЖ — систолическое давление в правом желудочке

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

ФК — функциональный класс

ХВН — хроническая венозная недостаточность

ЭхоКГ — эхокардиография

Развитие тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в большинстве клинических ситуаций характеризуется утяжелением прогноза и нередко летальным исходом. Общеизвестно, что своевременная профилактика тромбоэмболии известными способами значительно снижает риск ее развития [1—4].

Однако при развитии эмболии вероятность летального исхода у конкретного пациента большинство клиницистов связывают прежде всего с объемом поражения русла легочной артерии (ЛА) [5]. Тем не менее в процессе формирования базы данных госпитального Регистра ТЭЛА Томска мы обратили внимание, что в одних случаях даже сегментарный объем тромботического поражения ветвей ЛА приводил к летальному исходу, в то время как в других, несмотря на развитие субмассивного поражения, пациент оставался жив [6]. При этом во всех случаях применялась консервативная тактика ведения, состоящая в назначении антикоагулянтов в дозах, рекомендованных руководящими документами [2, 3, 5]. При анализе данных указанных клинических случаев мы обнаружили, что тяжесть нозологической патологии, при которой развивалась ТЭЛА у этих пациентов, существенно различалась. Пациенты, у которых, согласно патолого-анатомическому заключению ТЭЛА сегментарного объема стала причиной летального исхода, имели большее количество различных заболеваний и в более тяжелой форме, нередко с тяжелыми осложнениями, в стадии выраженной декомпенсации. В то же время лица, которым удалось выжить при субмассивном поражении русла ЛА, имели 1—2 заболевания и в легкой начальной стадии. Это позволило нам сделать вывод, что объем поражения ЛА, хотя и является важнейшим фактором прогноза, не всегда играет решающую роль в танатогенезе. Во многих случаях основополагающее значение в исходе клинической ситуации принадлежит наличию и сочетанию заболеваний, при которых развивалась ТЭЛА у конкретного пациента, а также степени их тяжести.

Цель исследования: выявить предикторы летального исхода у госпитализированных пациентов с факторами риска (ФР) развития ТЭЛА при ее возникновении.

Ретроспективное клинико-патолого-анатомическое исследование проводилось на основании данных 10-летнего городского госпитального Регистра ТЭЛА в группе из 751 больного с диагностированной прижизненно и/или посмертно ТЭЛА и умершего в стационарах Томска за период с 01.01.03 по 31.12.12 [6]. C целью определения предикторов летального исхода при развитии ТЭЛА у госпитализированных лиц учитывали ФР развития ТЭЛА (согласно европейским и российским рекомендациям), жалобы, анамнез, данные лабораторных и инструментальных исследований (в том числе показатели общего и биохимического анализов крови, свертывающей системы крови, результаты эхокардиографии — ЭхоКГ), полученные при обследовании пациентов с ТЭЛА, которые можно определить в общехирургическом или общетерапевтическом стационаре, а также имеющуюся у пациентов нозологическую патологию [1, 3, 5].

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакетов программ SAS.9 и SPSS.21. Характер распределения признаков оценивали с помощью критериев Колмогорова—Смирнова с поправкой Лиллиефорса, Шапиро—Вилка, а также визуальным методом с построением гистограмм. Однородность генеральных дисперсий оценивали с помощью теста Левена. Для разработки вероятностной модели применяли метод логистической регрессии. При оценке уравнений регрессии использовали метод пошагового включения предикторов. Для определения операционных характеристик модели проводили ее апробацию на независимой группе из 159 больных. Для оценки качества построенной модели использовали ROC-анализ. Статистически значимыми считали различия при p<0,05 [7, 8].

Проанализированы материалы аутопсии пациентов с ТЭЛА (использовались данные заключений и протоколов вскрытий всех прозекторских отделений г. Томска с 2003 по 2012 гг.), у которых, согласно патолого-анатомическим данным диагностирована ТЭЛА. Выявлен 751 случай ТЭЛА у пациентов от 26 до 89 лет. Затем по материалам городского Регистра госпитальной ТЭЛА проведен отбор 137 показателей согласно имеющимся в настоящее время знаниям о тромбообразовании, ФР развития ТЭЛА и ее летального исхода, информации о назначенном лечении, а также данным аутопсии. В том числе учитывали пол пациентов, порядок госпитализации (плановая/экстренная), профиль стационара, условия госпитализации (продолжительность постельного режима и пребывания в стационаре в целом), рост и массу тела, степень ожирения, наличие кахексии, назначенное лечение, наличие жидкости в плевральной и брюшной полостях, в перикарде, наличие хронической сердечной недостаточности и степень ее декомпенсации, наличие и степень дыхательной недостаточности, показатели ЭхоКГ по стандартному протоколу, наличие острого или перенесенного в прошлом инфаркта миокарда, его обширность, глубину и локализацию, наличие аневризмы левого желудочка (ЛЖ) и ее локализацию, дефекты клапанов сердца, показатели свертывающей системы крови, достижение целевого международного нормализованного отношения и т. д.

На основании перечисленных данных с помощью логистического регрессионного анализа путем пошагового включения предикторов построена математическая модель — формула для оценки вероятности летального исхода у пациентов с ТЭЛА. В формулу вошли 10 показателей, которые можно определить при госпитальном обследовании: наличие/отсутствие постельного режима; наличие/отсутствие заболеваний легких (хронический необструктивный бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма средней или тяжелой степени); наличие/отсутствие хронической венозной недостаточности (ХВН); систолическое давление в правом желудочке (СДПЖ) >36 мм рт.ст. по данным ЭхоКГ; наличие/отсутствие симптомокомплекса легочного сердца; наличие/отсутствие дилатации правого предсердия (ПП); наличие/отсутствие ожирения; наличие/отсутствие жидкости в перикарде, не связанной с инфекционным процессом; наличие/отсутствие дилатации правого желудочка (ПЖ); наличие/отсутствие постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) левого желудочка (ЛЖ).

Выводы о наличии дилатации ПП и ПЖ, жидкости в перикарде делали на основании данных ЭхоКГ согласно общепринятым критериям [9] и подтверждали при патолого-анатомическом исследовании. Вывод о невоспалительной природе обнаруженной в перикарде жидкости сделан на основании данных аутопсии, отсутствия маркеров воспалительного процесса по клиническим лабораторным данным (общий анализ крови, мочи, С-реактивный белок), а также с учетом имевшейся у пациента декомпенсации ХСН. Выводы о наличии/отсутствии ожирения делали на основании данных расчета индекса массы тела. Решение о наличии/отсутствии у пациента ПИКС ЛЖ принимали на основании данных выписок из стационаров, где пациент лечился по поводу острого инфаркта миокарда, данных электрокардиографии в сопоставлении с результатами аутопсии.

Рассчитанные коэффициенты уравнения логистической регрессии представлены в табл. 1.

На первом этапе определяли значение функции Z (x) по формуле:

Z=a + β₁∙X₁ + β₂∙X₂ + β₃∙X₃ + β₄∙X₄ + β₅∙X₅ + β₆∙X₆ + β₇∙X₇ + β₈∙X₈ + β₉∙X₉ + β₁₀∙X₁₀,

где a — свободный член уравнения, a=14,592; — наличие/отсутствие постельного режима: 1 — есть; 2 — нет; X₁ — наличие/отсутствие заболеваний легких: 1 — есть; 2 — нет; X₂ — наличие/отсутствие ХВН: 1 — есть; 2 — нет; X₃ — наличие/отсутствие СДПЖ >36 мм рт.ст. по данным ЭхоКГ: 1— есть; 2 — нет; X₄ — наличие/отсутствие легочного сердца; X₅ — наличие/отсутствие дилатации ПП по данным ЭхоКГ: 1 — есть; 2 — нет; X₆ — наличие/отсутствие ожирения: 1 — есть; 2 — нет; X₇ — наличие/отсутствие жидкости в перикарде, не связанной с инфекционным процессом: 1 — есть; 2 — нет; X₈ — наличие/отсутствие дилатации ПЖ по данным ЭхоКГ: 1 — есть; 2 — нет; X₁₀ — признаков ПИКС ЛЖ: 1 — есть; 2 — нет. β₁, β₂, β₃, β₄, β₅, β₆, β₇, β₈, β₉, β₁₀ представляют собой коэффициенты переменных X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, X₈, X₉, X₁₀ и имеют значения: β₁=–5,067; β₂=–2,815; β₃=5,439; β₄=5,742; β₅=–2,893; β₆=4,962; β₇=–2,370; β₈=–3,694; β₉=–2,746; β₁₀=–4,995.

Затем оценивали вероятность развития летального исхода у пациента с помощью формулы:

где р — вероятность летального исхода; e — основание натурального логарифма (e=2,7183).

Проверку модели проводили на независимой группе пациентов с диагностированной прижизненно и/или посмертно ТЭЛА (n=159) и умерших в стационарах города Томска за период с 01.01.по 31.01.13 (ретроспективное клинико-патолого-анатомическое исследование с аналогичными критериями включения). Для оценки качества модели использовали ROC-анализ. Площадь под кривой AUC (area under the curve) составило 0,993. Для определения оптимального порога отсечения выбран критерий «максимальной суммарной чувствительности и специфичности». В результате чувствительность (Se) составила 0,95, специфичность (Sp) 0,96 при пороге отсечения р=0,55 (см. рисунок). Таким образом, значения р<0,55 свидетельствовали о низкой вероятности летального исхода у пациента.

Следует подчеркнуть, что для получения всех вошедших в формулу показателей не требуется специализированного обследования больного, их можно определить не только в высокоспециализированных, но и в общетерапевтических, общехирургических стационарах. При этом появляется возможность индивидуального подхода к оценке вероятности летального исхода при развитии ТЭЛА у госпитализированного пациента.

Для практического применения полученной функции приведем клинические примеры.

Пример 1. Пациентка Н., 55 лет, госпитализирована в отделение терапии в экстренном порядке с жалобами на одышку в покое, усиливающуюся при ходьбе на расстояние около 100 м, общую слабость, сухой кашель в течение 1—2 дней. На основании обследования диагностировано комбинированное основное заболевание. Клинический диагноз: основное заболевание: 1) внебольничная пневмония нижней доли правого легкого средней степени тяжести. 2) ИБС. Стенокардия напряжения III функционального класса (ФК). Атеросклероз коронарных артерий. ПИКС. ХСН IIБ стадии, III ФК по классификации NYHA. Сопутствующие заболевания: варикозная болезнь вен нижних конечностей. ХВН II степени. Ожирение III степени.

На фоне указанной патологии у больной развилась ТЭЛА, которая диагностирована только при аутопсии. Показатели, учитываемые при расчете вероятности летального исхода, представлены в табл. 2.

Для больной Н. проведем расчеты с использованием созданной модели. Определяем значение функции Z:

Z=a + β₁∙X₁ + β₂∙X₂ + β₃∙X₃ + β₄∙X₄ + β₅∙X₅ + β₆∙X₆ + β₇∙X₇ + β₈∙X₈ + β₉∙X₉ + β₁₀∙X₁₀,

Затем, подставляя значения в формулу, получаем:

Z=14,592 + (–5,067)∙1 + (–2,815)∙1 + 5,439∙1 + 5,742∙2 + (–2,893)∙2 + 4,962∙2 + (–2,370)∙1 + (–3,694)∙1 + (–2,746)∙2 + (–4,995)∙1=11,22.

Теперь подставляем значение функции Z=11,22 в формулу:

По результатам модели, р=0,9999 больше 0,55, следовательно, у больной Н. высокая вероятность летального исхода при развитии ТЭЛА.

На фоне указанной патологии у пациента развилась ТЭЛА, которая диагностирована клинически и подтверждена данными компьютерной томографии легких с контрастированием Л.А. Показатели, учитываемые при расчете, представлены в табл. 3.

Проведем расчеты для пациента С. с использованием созданной модели. Определяем значение функции Z:

Z=a + β₁∙X₁ + β₂∙X₂ + β₃∙X₃ + β₄∙X₄ + β₅∙X₅ + β₆∙X₆ + β₇∙X₇ + β₈∙X₈ + β₉∙X₉ + β₁₀∙X₁₀. Затем, подставляя значения в формулу, получаем:

Z=14,592 + (–5,067)·2 + (–2,815)·1 + 5,439·1 + 5,742·1 + (–2,893)·1 + 4,962·1 + (–2,370)·1 + (–3,694)·2 + (–2,746)·2 + (–4,995)·1=–5,352.

Теперь подставляем значение функции Z=–5,352 в формулу:

По результатам модели значение р=0,0047 больше 0,55. Следовательно, пациент С. имеет низкую вероятность летального исхода при развитии ТЭЛА.

Разрабатываемые шкалы риска развития неблагоприятных событий становятся в настоящее время основой для оптимизации диагностических и лечебных мероприятий в конкретной клинической ситуации. Алгоритмы действий врача у постели больного должны в достаточной мере учитывать особенности пациентов с точки зрения как течения основного заболевания, так и имеющейся патологии, на фоне которой оно развивается. Такая информация дает возможность быстро и объективно оценить вероятные варианты течения болезни, прогноза и необходимую степень агрессивности лечебных мероприятий. Существуют шкалы оценки риска развития раннего инсульта, инфаркта миокарда, летального исхода при остром коронарном синдроме (шкала ABCD2, шкала SCORE, индекс GRACE, шкала TIMI и др.) [10—14]. ТЭЛА является одной из ведущих причин внезапной смерти больных в стационаре [15], однако единых подходов в отношении прогностических математических моделей для этой патологии пока не выработано. Тем не менее работы в этом направлении ведутся [1]. Так, по материалам Регистра RIETE (2001—2006 гг.) создана прогностическая модель для выявления пациентов с высоким риском развития фатальной ТЭЛА, т. е. случаев, когда ТЭЛА становится непосредственной причиной летального исхода. Выявлены 4 клинических предиктора риска развития фатальной легочной эмболии: особенности венозного тромбоза при поступлении, старческий возраст (75 лет и старше), рак и иммобилизация по поводу неврологической причины [16]. Предложены математические модели для определения риска развития венозных тромбозов и эмболии у нехирургических пациентов в стационарах (индекс прогноза Padua) [17, 18]. Однако единого концептуального алгоритма детальной оценки значения сочетаний ФР и различных нозологических форм в прогнозе венозных тромбоэмболий до настоящего времени не сформировано.

Созданная нами формула позволяет прогнозировать неблагоприятный клинический исход у пациентов с ТЭЛА независимо от причины, т. е. включая ситуации, при которых причиной смерти становится сама легочная эмболия, и когда причиной смерти становится другое заболевание/состояние, а легочная эмболия рассматривается как утяжеляющий состояние фактор. У изучаемой нами группы лиц с ТЭЛА использовалось преимущественно (в 98,4% случаев) консервативное лечение (терапия антикоагулянтами). Следовательно, полученная в исследовании модель позволяет определить, когда, несмотря на тяжесть состояния, оправдана более агрессивная тактика ведения пациентов (варианты хирургической помощи или тромболизис), а использование только антикоагулянтной терапии наиболее вероятно приведет к летальному исходу.

До настоящего времени нет однозначного подхода к определению времени и объема профилактического лечения после эпизода острой ТЭЛА [1]. Согласно руководящим документам во многих случаях длительность и состав профилактических мероприятий как у пациентов с ФР развития ТЭЛА и отсутствием тромбоэмболии в анамнезе, так и после эпизода острой эмболии предлагается определять на усмотрение лечащего врача. Созданная нами формула позволяет выявить группу лиц, у которых оправданы наиболее агрессивные и продолжительные профилактические мероприятия в отношении легочной эмболии ввиду высокого риска летального исхода в случае ее развития.

Таким образом, созданная в исследовании математическая модель дает возможность расчета вероятности летального исхода при развитии ТЭЛА для конкретного больного с учетом его индивидуальных характеристик. Ее можно применять для уточнения объема и продолжительности профилактических мероприятий, обоснования применения антикоагулянтов у лиц с наличием относительных противопоказаний к антикоагулянтной терапии и ФР развития ТЭЛА. Кроме того, модель можно использовать для определения целесообразности назначения тромболитической терапии у лиц с немассивной ТЭЛА. Важным преимуществом модели мы считаем возможность оценки прогноза с учетом общего состояния пациента, независимо от причины возможного летального исхода, а также использование для этой цели показателей, которые можно определить в общетерапевтическом, общехирургическом стационаре.

Конфликт интересов отсутствует.