АТФ — аденозинтрифосфат

АФК — активные формы кислорода

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ЛИИ — лейкоцитарный индекс интоксикации

МДА — малоновый диальдегид

МФК I—IV — митохондриальные ферментные комплексы I—IV

НАД-зависимого — зависимый от никотинамидадениндинуклеотида

ОКИ — острые кишечные инфекции

ПОЛ — перекисное окисление липидов

ПСС — препараты, содержащие сукцинат

РАС — ренин-ангиотензиновая система

СДГ — сукцинатдегидрогеназа

СОД — супероксиддисмутаза

СрМ — средние молекулы

ТА — тромбоцитарные агрегаты

ХГВ — хронический гепатит В

ХГС — хронический гепатит С

цАМФ — циклический аденозинмонофосфат

цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат

ЦНС — центральная нервная система

ЦТК — цикл трикарбоновых кислот

ЦХО — цитохромоксидаза

ЯК — янтарная кислота

Использование препаратов, содержащих сукцинат (ПСС), в клинике имеет длительную историю и основывается на биологических эффектах янтарной кислоты (ЯК), в первую очередь способности оказывать антигипоксическое действие за счет влияния на энергопродуцирующую активность клеток.

Инфекционный процесс может запускать различные механизмы формирования тканевой гипоксии — расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции на фоне эндотоксемии. В результате недостаточного поступления кислорода в клетку страдает процесс энергообразования, связанный с дезинтеграцией структуры мембран митохондрий и угнетением процессов окисления в митохондриях. Нарушение образования аденозинтрифосфата (АТФ)—универсального источника энергии клетки, начинается с дезорганизации дыхательных ферментативных систем, которые расположены на внутренней мембране митохондрий и делятся на 4 группы — митохондриальные ферментные комплексы I—IV (МФК I—IV). В результате работы этих комплексов протоны и электроны переносятся от субстратов к молекулярному кислороду [1]. В первую очередь (при начинающейся гипоксии) изменяется функционирование МФК I, что проявляется активацией, а затем подавлением зависимого от никотинамидадениндинуклеотида (НАД-зависимого) окисления субстратов цикла трикарбоновых кислот — ЦТК (цикла Кребса), представляющего собой цепь превращений ди- и трикарбоновых кислот — промежуточных продуктов распада и синтеза белков, жиров и углеводов [1].

Среди компенсаторных реакций, позволяющих сохранить функцию МФК III и IV, на компенсаторной стадии тканевой гипоксии (биоэнергетической гипоксии) особую роль играет активация сукцинатоксидазного пути окисления (МФК II).

Усугубление гипоксии сопровождается угнетением переноса электронов через МФК III (стадия декомпенсации), т. е. страдает участок дыхательной цепи на уровне цитохромов в—с. Критическое снижение парциального давления кислорода (аноксия) приводит к инактивации МФК IV — цитохромоксидазы (ЦХО), сродство которой к кислороду очень велико (терминальная фаза тканевой гипоксии).

Таким образом, согласно современным представлениям самой ранней ответной реакцией на дефицит кислорода признано ингибирование МФК I, а последующее углубление гипоксии приводит в конечном итоге к нарушению активности ЦХО [1]. Включающийся в условиях острой гипоксии сукцинатоксидазный путь окисления имеет ограниченный по времени запас активности и ослабевает при длительном дефиците кислорода [1].

Итогом нарушения митохондриального окисления является недостаток АТФ и как следствие развитие однотипных метаболических и структурных нарушений в различных органах и тканях. Так, снижение концентрации АТФ в клетке приводит к активации гликолиза за счет ослабления подавляющего влияния на фосфофруктокиназу, однако при этом усиливается накопление лактата, развивается ацидоз с последующим аутоингибированием гликолиза. Энергодефицит и интенсификация реакций одноэлектронного переноса в дыхательной цепи в ходе окислительного фосфорилирования инициирует образование свободных радикалов кислорода. Токсическое влияние на клетки оказывают как сами активные формы кислорода (АФК), так и липоперекиси [2, 3], повышающие проницаемость мембран лизосом посредством катионов водорода, образуемых в избытке. Лизосомальные гидролазы покидают пределы органелл и приводят к деструкции окружающих тканей, что индуцирует образование эйкозаноидов и простаноидов — предшественников свободных радикалов [4]. Высокоактивные свободные радикалы, например, оксид азота, супероксид и пероксинитрит, запускают многие процессы, выступая в роли медиаторов воспаления, агентов модификации белков и повреждения нуклеиновых кислот [4]. Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ). Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, в первую очередь супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы.

В результате развивающегося при гипоксии энергодефицита в цитоплазме клетки накапливается Са²⁺. Это связано с блокадой энергозависимых процессов удаления Са²⁺ из клетки и сопровождается активацией фосфолипаз, зависимых от Са²⁺. Компенсаторно усиливается захват Са²⁺ митохондриями, что ведет к повышению их метаболической активности и сопровождается увеличением расхода АТФ. Таким образом, замыкается порочный круг: гипоксия нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, что через активацию свободнорадикальных процессов, повреждение мембран митохондрий и лизосом усугубляет энергодефицит.

Одним из подходов, способствующих сохранению электронтранспортной и сопрягающей функций цитохромного участка, является активация альтернативных НАДН-оксидазному пути метаболических потоков, например сукцинатоксидазного. Энергетическая эффективность окисления ЯК значительно выше, чем других субстратов [5]. К тому же, в условиях «рабочей» гипоксии ЯК становится незаменимым донором ионов водорода для митохондрий, что обусловливает бесперебойное получение АТФ. Активность окисления ЯК зависит от ее концентрации в клетке и наличия прочих субстратов, находящихся на соседних с сукцинатом позициях в ЦТК. При небольшом и среднем содержании ЯК восстанавливается содержание НАД+, при значительном — происходит сукцинатоксидазное окисление, усиливается антиоксидантная функция глутатиона [3]. Таким образом, сукцинатоксидазный путь окисления может определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при наличии в митохондриях субстрата окисления. Однако ускорение окисление сукцината на фоне эндотоксикоза вызывает его дефицит, требующий восполнения извне [6—8]. Согласно принципу Ле-Шателье экзогенное введение ЯК, т. е. добавление в равновесную систему исходных продуктов, приводит к усилению процессов, направленных на компенсацию внешнего воздействия: в случае начинающейся гипоксии — к активации сукцинатоксидазного пути окисления (МФК II) и выводу токсичных недоокисленных продуктов [2, 9].

В норме анион сукцината практически отсутствует в свободном кровотоке, так как образуется в митохондриях и там же используется. Глубокая гипоксия приводит к перебоям в энергопродукции, активации ПОЛ, деструкции мембран, что влечет выход ЯК из клеток. Этим запускается каскад компенсаторных реакций в виде нейроэндокринной стимуляции, улучшения кровотока в капиллярах, увеличения силы сокращений сердечной мышцы, усиления отдачи кислорода оксигемоглобином. Подобный эффект может быть достигнут и с помощью экзогенного введения ЯК, что, вероятно, связано с установленной способностью ЯК выступать в роли лиганда орфанных рецепторов (SUCNR1, GPR91), расположенных на цитоплазматической мембране клеток и сопряженных с G-белками (Gi/Go и Gq). Эти рецепторы обнаружены в различных органах — почках (эпителий проксимальных канальцев, клетки юкстагломерулярного аппарата), печени, селезенке, сосудах. Активация этих рецепторов сукцинатом посредством непрямого увеличения образования ренина повышает артериальное давление, увеличивает реабсорбцию фосфата и глюкозы, стимулирует глюконеогенез [10].

Доказано действие ЯК не только на клеточном уровне, но и через механизмы центральной регуляции (гипоталамические), надпочечниковые структуры [6].

ЯК воздействует на процессы ПОЛ за счет активации СОД, связывания свободных радикалов; она способна модифицировать фосфолипиды и обеспечивать их ресинтез [1]. Описаны гиполипидемическое действие ЯК и ее способность снижать концентрацию медиаторов воспаления, таких как гистамин [11]. Большое значение имеют активация сукцинатом симпатико-адреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которые через ряд последовательных процессов приводят к детоксикации, нормализации микроциркуляторного кровотока, уменьшению астенизации больных (см. рисунок) [12].

В основе антигипоксантного и ряда системных эффектов ЯК может лежать доказанная способность сукцината влиять на белок HIF-1, обеспечивающий индукцию генетического аппарата, ответственного за формирование структурной основы долговременной адаптации к гипоксии. Кроме того, HIF-1 регулирует экспрессию генов, принимающих участие в обмене железа, стабилизации сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза и др. [13]. HIF-1 состоит из двух субъединиц — α и β. Белок HIF-1α получил название «фактор, индуцированный гипоксией», поскольку его активность увеличивается при снижении напряжения кислорода в тканях за счет отсутствия гидроксилирования аминокислотных остатков пролина свободно существующей молекулы HIF-1α [14]. При нормальном содержании кислорода в тканях гидроксилирование HIF-1α приводит к его деградации и HIF-1 не образуется, при гипоксии HIF-1α остается стабильным, объединяется с HIF-1β, формируется белок HIF-1, который поступает в ядро и связывается с особыми последовательностями ДНК в генах [14]. Показано, что увеличение уровня HIF-1α через экспрессию соответствующих генов не только обеспечивает адаптацию к гипоксии, но и стимулирует эритропоэз, ангиогенез, гликолиз [13]. В последние годы установлено, что сукцинат способен активировать HIF-1 посредством подавления активности HIF-пролилгидрооксидазы в цитозоле и стабилизации белка HIF-1α [15]. По мнению В.И. Новикова и О.С. Левченкова [16], антигипоксанты (в том числе препараты ЯК) могут по-разному (в зависимости от дозы, схемы применения) влиять на HIF-1α и проявлять как собственно антигипоксические свойства, так и, выступая в роли гипоксантов, повышать резистентность организма к последующему гипоксическому воздействию.

Таким образом, известно несколько механизмов влияния сукцината и соответственно препаратов на основе ЯК, на энергетический потенциал клетки, ответа на гипоксию, приводящих к активации множества опосредованных, вторичных метаболических процессов, которые обеспечивают гомеостаз организма в условиях различных внешних воздействий, в том числе при развитии инфекционного заболевания.

Благодаря биологическим эффектам ЯК препараты на ее основе — реамберин, цитофлавин, мексидол, ремаксол — нашли широкое применение в реаниматологии, неотложной и плановой хирургии, педиатрии, акушерстве и гинекологии, неотложной неврологии, эндокринологии, токсикологии и наркологии, онкологии, анестезиологическом обеспечении детей [7, 8, 17—22]. В клинике инфекционных болезней прежде всего оказалась востребованной способность ПСС влиять на различные звенья системного воспалительного ответа, что приводит к уменьшению интоксикации, гипоксии и восстановлению функций органов и систем. Огромное значение имеет и стимуляция ЯК естественной антиинфекционной резистентности за счет оптимизации обменных процессов в клетках иммунной системы [6, 23].

К настоящему времени накоплен опыт использования препаратов ЯК при лечении пациентов с различной инфекционной патологией, обусловленной как бактериальными, так и вирусными патогенами.

Так, у больных хроническими вирусными гепатитами, возбудители которых провоцируют окислительный стресс, повреждают мембраны митохондрий, приводя к снижению эффективности ферментных комплексов дыхательной цепи, включение в комплексную терапию ремаксола, содержащего, помимо ЯК, метионин, инозин, никотинамид и электролиты, оказывает положительное влияние на состояние печени. Это связано с реализацией гепатопротекторных потенций препарата, обусловленных восстановлением репаративно-регенерационных процессов и гомеостаза в печени, улучшением резистентности ее в ответ на воздействие патогенетических факторов [21, 24—26]. Показано, что у больных хроническими гепати-тами В и С (ХГВ и ХГС) применение ремаксола приводило к более быстрому купированию клинических и лабораторных проявлений синдромов интоксикации, цитолиза и холестаза [21, 25]. Более выраженное снижение гиперхолестеринемии после терапии с использованием ремаксола авторы связывают с активацией окисления холестерина до желчных кислот. Схожая динамика отмечалась и в отношении гипергликемии [21]. Повышенная концентрация в крови лактатдегидрогеназы (ЛДГ), отражающая выраженность окислительно-восстановительных процессов и гликолиза, у больных, получавших ремаксол, снизилась в 1,5 раза, иллюстрируя переход анаэробных процессов в аэробные за счет восстановления энергетического снабжения гепатоцитов («эффект Пастера» — сдвиг влево конечной реакции гликолиза при достаточном поступлении кислорода [27]). На фоне же традиционной терапии наблюдали даже небольшое повышение активности ЛДГ в крови, что свидетельствует о сохраняющейся в клетках печени гипоксии [21].

Приводятся доказательства способности ремаксола воздействовать на основные механизмы повреждения гепатоцитов — избыточную пероксидацию их мембран из-за выработки свободных радикалов, которая приводит к окислительному стрессу и уменьшению синтеза макроэргов, накоплению промежуточных продуктов обмена и в итоге эндотоксикозу. Так, использование в комплексной терапии больных ХГС минимальной и умеренной активности, не получавших ранее противовирусную терапию, применение ремаксола сопровождалось уменьшением уровня в крови средних молекул (СрМ), диеновых конъюгатов, малонового диальдегида (МДА) и повышением активности СОД, каталазы, уровня витамина Е [26]. Оптимизация метаболической терапии ХВГ за счет включения ремаксола способствует не только более быстрому регрессу клинических проявлений заболевания, но и улучшению качества жизни пациентов в целом [24]. Анкетирование с помощью опросника SF-36 показало, что у больных ХГВ после курса терапии, включавшей ремаксол, достоверно повышались показатели физического функционирования и общего состояния, в то время как традиционная терапия существенно не влияла на качество жизни. Авторы также отмечают хорошую переносимость ремаксола и отсутствие побочных эффектов [24].

Дезинтоксикационные потенции ПСС нашли широкое применение при лечении острых кишечных инфекций (ОКИ) [17, 22, 28—35].

У детей с тяжелыми формами ОКИ включение в комплексную терапию реамберина, содержащего меглумина натрия сукцинат в качестве активного компонента и вспомогательные вещества — натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид, натрия гидроксид, сопровождалось статистически значимым по сравнению с группой пациентов, получавших традиционное лечение, сокращением продолжительности лихорадки, вялости, анорексии, нарушений гемодинамики. Быстрее купировался ацетонемический синдром, восстанавливались до нормальных значений лабораторные показатели синдрома интоксикации, в том числе эндотоксикоза (лейкоцитарный индекс интоксикации — ЛИИ, уровень СрМ и циркулирующих иммунных комплексов). Итогом применения реамберина в лечении детей с тяжелым течением ОКИ стало сокращение сроков пребывания в стационаре на 1 день и уменьшение на 1 сутки длительности инфузионной терапии (p<0,05) [31].

Использование препарата при тяжелом течении дизентерии позволяло добиться быстрого регресса интоксикации, сокращения ее продолжительности на 2 дня, а в ряде случаев и больше, относительно группы сравнения, что сопровождалось нормализацией содержания лейкоцитов в периферической крови у 84% детей к 6-му дню терапии и уменьшением ЛИИ. Авторами показано, что на фоне лечения реамберином устраняется дисбаланс между окислительной и антиокислительной системами, развивающийся, как правило, при тяжелом течении бактериальной дизентерии, о чем свидетельствует снижение активности ПОЛ на 3—5-й день пребывания больного в стационаре [34].

В исследовании А.А. Плоскиревой и соавт. [33] не получено достоверных различий по срокам купирования клинических проявлений интоксикационного синдрома при включении реамберина в инфузионную терапию детей в возрасте от 1 мес до 14 лет с ОКИ, однако авторы отметили его положительное влияние на регресс дегидратации (сухость кожи и слизистых оболочек значительно быстрее исчезали у детей, получавших реамберин) и восстановление кислотно-основного равновесия, что связано со способностью препарата быстро увеличивать буферную емкость крови из-за его оптимальной осмолярности и слабощелочных свойств, находящихся в нормальном диапазоне pH [33]. По данным исследователей, пациенты с тяжелым течением ОКИ, получавшие в составе комплексной терапии реамберин, находились в отделениях реанимации и интенсивной терапии примерно на 0,5 сут меньше (р<0,05). У детей достоверно быстрее восстанавливалась масса тела. На основании более эффективного купирования нарушений диуреза, нормализации показателей мочевины и креатинина, уровня кардиоспецифических ферментов и показателей ЭКГ авторы делают заключение о наличии у реамберина нефро- и кардиопротективной потенции [33].

Наш опыт использования 1,5% раствора реамберина в составе комплексной терапии ОКИ у взрослых свидетельствует о его эффективности в купировании как синдрома интоксикации, так и диарейного синдрома [22]. Установлено, что с 3-го дня пребывания в стационаре становились статистически значимыми различия между больными, получавшими (основная группа) и не получавшими (группа сравнения) реамберин, по частоте выявления основных симптомов ОКИ: нарушения стула и абдоминальных болей (встречались у пациентов основной группы в 1,43 и 1,67 раза реже), рвоты (отсутствовала у госпитализированных, получавших реамберин, и сохранялась у 10% пациентов группы сравнения). На 5-й день терапии у больных основной группы достоверно реже регистрировались слабость, субфебрильная лихорадка и тахикардия. К моменту выписки ЛИИ нормализовался у 40% пациентов основной группы и у 18% больных группы сравнения (р=0,0014) [22].

Необходимо отметить еще один важный эффект реамберина, обнаруженный рядом исследователей при анализе результатов его применения у больных с ОКИ. Речь идет о его влиянии на реологические свойства крови и тромбоцитарный гомеостаз [22, 34—36], изменение которых играет существенную роль в формировании микроциркуляторных нарушений при ОКИ. Показано, что развитие ОКИ сопровождается активацией агрегационной активности тромбоцитов: увеличиваются максимальные размеры тромбоцитарных агрегатов (ТА), максимальная скорость образования наибольших ТА, максимальные степень и скорость агрегации [22, 30, 32]. В функционально активных тромбоцитах возрастает образование МДА, дезагрегация же сопровождается снижением интенсивности его синтеза [32]. Возможно, одним из механизмов снижения выраженности эндотоксикоза и накопления продуктов ПОЛ является действие реамберина на тромбоцитарное звено гомеостаза, заключающееся в уменьшении (до нормы) после курса инфузионной терапии максимального размера образующихся ТА и максимальной скорости образования наибольших ТА [22], что уменьшает риск развития гипоксии.

Комплекс биологических эффектов реамберина оказывается востребованным при лечении больных с сочетанной патологией. Так, при сочетании ОКИ с ишемической болезнью сердца (ИБС), психическими и поведенческими расстройствами на фоне приема алкоголя происходит взаимное отягощение клинического течения, связанное частично с общими патогенетическими процессами — развитие эндотоксикоза, нарушение гемодинамики, микроциркуляторные расстройства, дисбаланс электролитов, нарушения энергетического обмена, тканевая гипоксия и активация ПОЛ [29].

В энергетическом обеспечении миокарда основную роль играют жирные кислоты, на первой стадии окисления теряющие двууглеродные фрагменты (ацетил-СоА). На второй стадии происходит их окисление в ЦТК до углекислого газа и воды. При гипоксии окисление жирных кислот приостанавливается, происходит накопление недоокисленных продуктов, что приводит к метаболическому ацидозу и дефициту макроэргов, усугубляемых наличием хронической ишемии миокарда. У больных ОКИ с сопутствующей ИБС при введении реамберина уже на 3-й день лечения частота выявления головной боли, потери аппетита, тахикардии, бледности кожи снижалась, приближаясь к динамике выздоровления, которая характерна для лиц без сопутствующих заболеваний [29], что подтверждает антигипоксическое действие ПСС.

У больных ОКИ с сопутствующими психическими и поведенческими расстройствами на фоне приема алкоголя использование в составе комплексной терапии реамберина привело к более быстрому купированию синдрома интоксикации, чем при проведении традиционной инфузионной терапии (на 6-й день лечения такие симптомы, как головная боль, потеря аппетита, тахикардия и бледность кожи, а также повышенный ЛИИ, достоверно чаще встречались у пациентов на фоне традиционной терапии). Абстинентный синдром у этой категории госпитализированных развивался в 5,5 раза реже, чем в группе контроля (р=0,04) [29].

ПСС цитофлавин, содержащий, помимо ЯК, инозин (рибоксин), никотинамид и мононуклеотид рибофлавина, оказывает преимущественно антиоксидантное действие. Антигипоксический эффект, даваемый ЯК, поддерживается рибофлавином. Данное вещество, являясь коферментом, повышает активность СДГ и оказывает опосредованное антиоксидантное действие при восстановлении окисленного глутатиона. Рибофлавин является дыхательным ферментом митохондрий, способным обеспечивать регенерацию НАД+, что имеет значение для бесперебойной работы цикла лимонной кислоты. Использование сукцината по метаболическим шунтам также осуществляется с использованием флавиновых ферментов [3].

Никотинамид активирует НАД-зависимые ферментные системы, участвуя тем самым в регуляции ЦТК и окислительного фосфорилирования. Инозин способствует расширению общего количества пуриновых нуклеотидов, которые используются для образования макроэргических АТФ и гуанозинтрифосфат, нуклеиновых кислот и таких вторичных мессенджеров, как циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). В то же время антигипоксическое действие инозина может быть объяснено подавлением активности ксантиноксидазы, чем достигается уменьшение продукции АФК. Особенностью является отсроченность во времени эффектов инозина в отличие от остальных активных компонентов цитофлавина [37].

Все эти механизмы обусловливают широкий спектр оказываемых цитофлавином воздействий: стимуляция дыхания и внутриклеточного энергообразования, улучшение потребления тканями кислорода, восстановление активности антиоксидантных ферментов, стимуляция синтеза белка в клетках и утилизации глюкозы и жирных кислот. Подобные эффекты позволяют добиться улучшения кровотока в коронарных и мозговых сосудах, активации метаболизма в нейронах центральной нервной системы (ЦНС), ликвидировать нарушение чувствительности и интеллектуально-мнестических функций мозга [38]. Доказана возможность ресинтеза эндогенной γ-аминомасляной кислоты с участием ЯК через α-кетоглутаровую кислоту и янтарный полуальдегид (шунт Робертса), что позволяет применять цитофлавин как неконкурентный антагонист НМДА-рецепторов. Это расширяет показания к назначению препарата: его использование будет обоснованным не только в случае острых состояний, но и при хронических дегенеративно-дистрофических процессах (неврологические и сердечно-сосудистые заболевания, астенический и абстинентный синдромы) [3, 38].

Одной из основных областей применения цитофлавина является неврология, где препарат используется при гипоксических и ишемических поражениях ЦНС — ишемическом инсульте, гипоксической и дисциркуляторной энцефалопатии. Метаболические эффекты цитофлавина исследовались при разных видах гипоксии: при экспериментальной ишемии миокарда и интоксикации, вызванной Yersinia pestis и сопровождающейся эндотоксиновым шоком, который приводит к циркуляторной гипоксии [39]. Результаты подтвердили антиоксидантное и антигипоксантное действия цитофлавина. По мнению авторов, такой эффект объясним взаимоиндуцирующими влияниями компонентов препарата: ЯК активирует НАД-зависимые ферменты, рибофлавин и никотинамид увеличивают ее фармакологическую активность [39].

При включении ПСС (в том числе цитофлавина) в схемы лечения больных с деструкцией легочной ткани синдром интоксикации купировался значимо быстрее, чем при традиционной терапии, что позволило сократить сроки лечения на 5 сут [40].

Цитофлавин с успехом применяется в клинике инфекционных болезней для купирования токсической энцефалопатии, ишемии головного мозга, астенического синдрома [37]. Применение препарата при тяжелых интоксикациях позволяет снизить глубину гипоксии тканей благодаря улучшению потребления кислорода клетками. Играет роль и восстановление работы антиоксидантной и антиперекисной систем, снижение интенсивности ПОЛ, купирование эндотоксикоза и на плазменном, и на эритроцитарном уровнях. Быстрее восстанавливают функциональную активность органы детоксикации — печень, почки, легкие [38].

При клинико-инструментальном и лабораторном обследовании больных хроническим бруцеллезом, в терапию которых был включен цитофлавин, установлено ускорение процессов липопероксидации, снижение интенсивности эндотоксикоза и системного воспаления [41].

Использование цитофлавина в составе комплексной терапии гепатита, А сопровождалось нормализацией работы антиоксидантной системы и снижением активности ПОЛ, статистически значимым снижением уровней активного продукта тиобарбитуровой кислоты, каталазы в эритроцитах и сыворотке крови [42].

Ряд исследователей отмечают высокий цитопротективный эффект цитофлавина, в том числе сильное гепатоцитомодулирующее действие, что позволяет отнести препарат к мембранопротекторам [43]. Мембраностабилизирующий эффект цитофлавина показан на модели спонтанного гемолиза эритроцитов как в динамике лечения больных, так и при инкубации эритроцитов с ПСС [38].

Большое клиническое значение имеет также стресс-протективное действие цитофлавина, обусловленное уменьшением концентрации в крови кортизола при введении препарата в организм больных [38].

Таким образом, состав ремаксола, реамберина и цитофлавина обеспечивает широкий спектр биологических эффектов за счет синергизма активных компонентов и многообразия мишеней воздействия соединений ЯК, доказанных в экспериментальных и клинических исследованиях.

Способность ПСС влиять на формирование интоксикации, прежде всего эндогенной, гипоксии, энергодефицита, активность ПОЛ, лежащих в основе развития инфекционного процесса, служит основанием для включения данных лекарственных средств в состав патогенетической терапии инфекционных заболеваний.