АГ — артериальная гипертония

ГК — гипертонический криз

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

ККТ — «комбинированная конечная точка»

КПГ — конечные продукты гликирования

КПГаф — КПГ, оцениваемые методом измерения аутофлюоресценции кожи

МДА — малоновый диальдегид

НРС — нарушения ритма сердца

ОИМ — острый инфаркт миокарда

окЛПНП — окисленные липопротеиды низкой плотности

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС — общий холестерин

САД — систолическое артериальное давление

СД-2— сахарный диабет 2-го типа

СМП — скорая медицинская помощь

СОД — супероксиддисмутаза

СПВ — скорость пульсовой волны

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТГ — триглицериды

ЧСС — частота сердечных сокращений

В настоящее время климатические воздействия рассматриваются как один из важных факторов, влияющих на здоровье населения [1]. Значительный вклад в увеличение общей смертности во время температурных волн вносит смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Влияние волн холода на смертность населения изучалось в рамках европейского проекта ВОЗ PHEWE [3]. Полученные данные свидетельствуют, что снижение температуры атмосферного воздуха на 1 °C ниже порогового уровня ассоциируется с увеличением общего числа смертей на 1,35%, смертности от ССЗ на 1,72%, от респираторных заболеваний на 3,3% и от сосудисто-мозговых болезней на 1,25%. Увеличение зимней смертности от ССЗ описано во многих европейских странах [1—5], включая Россию [1, 6], США [7], Китай [8], Японию [9], Австралию [10] и Новую Зеландию [11]. Однако причина этого явления неизвестна. В связи с этим большой интерес представляет изучение изменений, происходящих в организме больных ССЗ во время волн холода, в условиях реальной клинической практики.

Цель настоящего исследования — изучение влияния волн холода на течение заболевания, а также на гемодинамику, липидный и углеводный обмен, окислительный стресс и реологические свойства крови у больных ССЗ.

В исследовании принимали участие 60 пациентов: 24 (40%) мужчины и 36 (60%) женщин. Средний возраст больных, включенных в исследование, составлял 62,9±9,7 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 29,5±5,3 кг/м². При этом ишемическая болезнь сердца (ИБС) выявлена у 40%, артериальная гипертония (АГ) — у 95%, различные клинически значимые нарушения ритма сердца (НРС): экстрасистолия, пароксизмальная или постоянная формы фибрилляции предсердий — у 42,2%. У 10% больных имелся сахарный диабет 2-го типа (СД-2). Больные находились на подобранной гипотензивной и гиполипидемической терапии, которая оставалась неизменной весь период наблюдения. Среднее систолическое артериальное давление (САД) достигало 130,9 мм рт.ст. (126,6; 135,4 мм рт.ст.), диастолическое (ДАД) — 81,4 мм рт.ст. (79,7; 83,1 мм рт.ст.). β-Адреноблокаторы принимали 71,7% больных, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — 46,7%, блокаторы рецепторов к ангиотензину II — 31,7%, антагонисты кальциевых каналов — 38,3%, диуретики — 18,3% Статины получали 71,3% пациентов, антиагреганты (главным образом ацетилсалициловую кислоту) — 60%.

Всем больным проводили комплексное обследование, включающее осмотр, сбор анамнеза, электрокардиографию, измерение АД, биохимический анализ крови, сфигмографию (определение скорости пульсовой волны — СПВ). Больным также предлагали для заполнения опросник, специально разработанный нами для этого исследования. Вопросы, задаваемые в нем, касались местонахождения больного во время волны мороза, его самочувствия, количества гипертонических кризов (ГК), вызовов скорой медицинской помощи (СМП), обращений к врачу, характера терапии и т. п.

Содержание конечных продуктов гликирования (КПГ) оценивали методом измерения аутофлюоресценции кожи (КПГаф) на приборе AGE — reader (DiagnOptic, Голландия) и выражали в условных единицах (усл. ед.).

Для оценки уровня окислительного стресса определяли содержание окисленных липопротеидов низкой плотности (окЛПНП) в плазме крови, используя иммуноферментный набор Mercodia Oxidized LDL ELISA (Швеция), малонового диальдегида (МДА) в плазме крови, используя диагностические тест-наборы («АГАТ», Россия). Активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах определяли, используя диагностические тест-наборы RANSOD («RANDOX», США). На основании результатов анализов рассчитывали отношение МДА/СОД, характеризующее «окислительный потенциал» крови.

Вязкость крови исследовали на реометре Low-Shear 30 (Швейцария). Оценивали следующие реологические показатели крови: гематокрит; η1 — вязкость крови при высоких скоростях сдвига (128,5 с^–1), характеризующую текучесть крови в артериях; η2 — вязкость крови при низких скоростях сдвига (0,95 с^–1), определяющую поведение крови в микроциркуляторном и венозном русле; η2/η1 — отношение, характеризующее устойчивость эритроцитарных агрегатов в сдвиговом потоке; ηpl — вязкость плазмы.

Структура исследования. Исходно: сентябрь — октябрь 2012 г. 1-й визит: запланирован в случае наступления волны холода (волна холода для Москвы — 9 последовательных дней и более с температурой <–14,4 °С) [12]. За период с 01.12.12 по 28.02.13 зафиксирована 1 волна холода с 15.12 по 25.12.12 (минимальная температура –25,3 °C), по данным http://meteoinfo.ru. В этот период (период мороза) осуществляли активный вызов участников исследования и их повторное обследование. 2-й визит: заключительное обследование в марте — апреле 2013 г.

В качестве оцениваемых исходов («конечные точки») рассматривали острый инфаркт миокарда (ОИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), госпитализацию, вызовы СМП, число дней нетрудоспособности, ГК, внеплановые визиты к врачу. Кроме того, оценивали число нежелательных явлений в период мороза и после его окончания («комбинированная конечная точка» — ККТ = ОИМ + ОНМК + госпитализации + внеплановые визиты к врачу + ГК + вызов СМП).

Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistica 8.0 for Windows. Сравнение значений с распределением признаков, отличным от нормального, выполняли с помощью критерия Манна—Уитни. Различия считали статистически значимыми при вероятности абсолютно случайного их характера не превышающей 5% (p<0,05). Для анализа корреляции использовали метод Спирмена. Независимый характер связи изученных показателей оценивали в регрессионной модели с использованием многофакторного пошагового анализа. Сравнение распределения качественных признаков проводили с использованием точного критерия Фишера. Непрерывные переменные, распределение которых отличалось от нормального, представляли в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для оценки динамики показателей проводили однофакторный анализ динамики в группах. Для критерия Ньюмена—Кейса представлены значения p.

Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) во время волны мороза и в период после его окончания. За весь период наблюдения у участников исследования не было ни одного ОИМ или ОНМК и ни одной госпитализации. Количество других нежелательный явлений оказалось небольшим (табл. 1). На «обострение или возникновение явлений сердечной недостаточности (одышка, отеки ног)» во время мороза жаловались 8,5% больных, на сердцебиение и перебои в работе сердца 23,4% (рис. 1). Количество жалоб на НРС в мороз было статистически значимо больше, чем в аналогичные период времени с температурой в пределах климатической нормы (р=0,04) («обычная зима»). Количество ССО: ГК (р=0,05), вызовов СМП (р=0,04), ККТ (р=0,02) во время волны холода было больше, чем после ее окончания.

В то же время доля пациентов, отмечавших субъективное ухудшение состояние здоровья в период мороза, составляет всего 18,3%. ССО во время волны мороза отмечены у 10 (16,7%) участников исследования. Таким образом, большинство пациентов субъективно хорошо адаптировались к морозу и не испытывали связанного с ним дискомфорта.

Выявлена умеренная позитивная корреляция между возрастом и ККТ в мороз (r=0,31; p=0,04). Однако при пошаговом регрессионном многофакторном анализе возраст теряет свое прогностическое значения. Независимыми предикторами ССО в период морозов служили женский пол и наличие у больного ИБС и СД-2 (табл. 2). Кроме того, у больных, перенесших ССО во время мороза, СПВ исходно оказалась статистически значимо выше, чем у лиц без ССО, — 15,2 (12,5; 18,1) и 13,5 (13,0; 14,3) м/c соответственно (р<0,05) (рис. 2).

Таким образом, у больных, участвовавших в нашем исследовании, не зафиксировано ни одного выраженного нежелательного явления. Это объясняется главным образом выборкой больных: находящихся в стабильном состоянии и получающих подобранную терапию. В то же время у 16,7% участников исследования во время волны холода отмечены такие ССО, как ГК, усиление выраженности ХСН и НРС, субъективное ухудшение самочувствия. Эти осложнения могут быть расценены как срыв адаптации, характеризующийся активацией симпатико-адреналовой системы с повышением АД, увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и спазмом периферических сосудов. Эти реакции, по сути физиологические [13], у больных ССЗ могут привести к ГК, развитию аритмий, нарастанию явлений сердечной недостаточности. Количество ССО во время волны холода статистически значимо больше, чем в дни с температурой, соответствующей климатической норме. Риск возникновения ССО ассоциировался с женским полом, наличием у больного ИБС и СД-2, а также с большей жесткостью сосудистой стенки.

Эти данные согласуются с результатами крупных эпидемиологических исследований. Так, выявлено, что самой частой причиной так называемой избыточной зимней смертности в Англии является ИБС, которая дает почти 50% всей избыточной зимней смертности [14]. В исследовании с участием 6462 пациентов доказано, что ССО чаще возникают у больных с СД-2 (53% по сравнению с 39% без СД) [15]. У лиц пожилого возраста нарушены процессы терморегуляции как периферической вазоконстрикции в ответ на воздействие холода, так и недрожательной метаболической терморегуляции [16]. Однако эти возрастные изменения часто нивелируются, особенно у женщин, большей жировой прослойкой, снижающей потерю тепла и облегчающей поддержание постоянной температуры тела [17]. В то же время периферическая вазоконстрикция вследствие дисфункции эндотелия рано нарушается у больных СД-2 и атеросклерозом. В результате возраст не является независимым предиктором ССО во время волн холода.

Изменения гемодинамики, показателей липидного и углеводного обмена во время волны холода и после ее окончания. Статистически значимой динамики САД, ДАД, ЧСС и СПВ в ходе исследования не зафиксировано (табл. 3) за исключение тенденции к снижению ДАД, отмеченной весной (на 2-м визите). Не выявлено также изменения уровня общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) в плазме крови (табл. 4). Во время волны холода отмечался прирост уровня глюкозы в плазме крови на 0,57 ммоль/л (р=0,0001), сохраняющийся весь зимний период. Как отсроченную реакцию на повышение уровня глюкозы можно рассматривать увеличение тканевых КПГаф на 2-м визите (март 2013 г.) с 2,06 до 2,33 (р=0,0001).

В исследовании сезонных вариаций факторов риска развития ССЗ, в котором участвовали более 38 тыс. жителей приарктических территорий [18], выявлены небольшие, но статистически значимые сезонные пики зимой уровня АД, ЧСС, ХС, глюкозы и массы тела. Так, прирост уровня ХС составил 0,26 ммоль/л, САД — 2 мм рт.ст., а ДАД — 1 мм рт.ст. Незначительность изменений авторы исследования объяснили хорошей адаптацией населения к климату, типичному для места их проживания. В нашем исследования климатические влияния, по всей видимости, нивелированы гипотензивной и гиполипидемической терапией. Отмечается статистически значимое увеличение уровня глюкозы в крови на пике холода, сохраняющееся до марта. По всей видимости, это связано с особенностями питания в зимний период и уменьшением двигательной активности. Вследствие этого увеличивается содержание КПГ в тканях. КПГ могут запускать множество аномальных процессов в клетках и тканях, приводящих к морфофункциональным изменениям сосудистой стенки и способствующих ускоренному развитию атеросклероза [19]. Образование КПГ на белках базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфат протеогликан) приводит к ее утолщению, сужению просвета капилляров и нарушению их функции: снижению эластичности сосудистой стенки, изменению ответа на сосудорасширяющее действие оксида азота [20]. Повышение уровня КПГ в зимний период может быть одной из причин сезонного увеличения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Состояние окислительного стресса. Это состояние отражено в табл. 5. В период волны холода у обследуемых пациентов уменьшается уровень продуктов свободнорадикального окисления в плазме крови — окЛПНП (р=0,0001), прочие изучаемые показатели статистически значимо не изменялись. Таким образом, волна холода не привела к развитию окислительного стресса у обследованных пациентов, что свидетельствует об их хорошей адаптации к холоду. На 2-м визите уровень окЛПНП сохранялся на том же уровне, но отмечалась тенденция к увеличению уровня МДА. При этом активность антиоксидантного фермента — эритроцитарной СОД статистически значимо возросла. Отношение МДА/СОД, характеризующее «окислительный потенциал» крови, имело тенденцию к снижению за счет активации антиоксидантных механизмов.

Реологические свойства крови. Вязкость крови определяют следующие факторы [21]: вязкость плазмы, концентрация форменных элементов крови (гематокрит), агрегация эритроцитов, деформация эритроцитов.

Во время волны холода нами выявлено увеличение отношения η2/η1, характеризующего устойчивость эритроцитарных агрегатов, с 3,5 до 5,4. Обратимая агрегация эритроцитов необходима для нормального кислородного питания тканей и удаления из них продуктов метаболизма. Однако избыточная агрегация приводит к ухудшению оксигенации тканей, нарушению микроциркуляции органов и тканей, усилению тромбообразования [22]. Одновременно в этот период уменьшается вязкость плазмы с 3,7 до 1,5 c^–1, являющаяся одной из детерминант перфузии сосудов [21]. Эти изменения сохраняются в течение всего зимнего периода; кроме того, на мартовском визите статистически значимо увеличился показатель η2, определяющего вязкость крови в микроциркуляторном русле.

В литературе имеются данные, что при АГ, атеросклерозе, СД-2 в большей степени страдает клеточное звено реологии крови: повышается агрегация эритроцитов и снижается их деформируемость, что ведет к увеличению вязкости крови преимущественно в микроциркуляторном русле [21]. В опытах in vitro выявлена положительная корреляция между агрегацией эритроцитов и концентрацией глюкозы [22]. Таким образом, увеличение степени агрегации эритроцитов может быть связано с увеличением концентрации глюкозы в плазме крови в зимний период. Имеет значение и непосредственное воздействие холода. В опытах на крысах показано увеличение вязкости крови при острой холодовой пробе. По всей видимости, это связано с повышением уровня адреналина и норадреналина в плазме в ответ на холодовой стресс [23]. Повышенные концентрации катехоламинов в свою очередь стимулируют агрегатообразование эритроцитов [24]. В то же время нами выявлено уменьшение вязкости плазмы. Существует мнение, что именно вязкость плазмы наравне с гематокритом обеспечивает долговременную адаптацию системы транспорта веществ кровью к изменяющимся метаболическим запросам организма. Независимо от концентрации эритроцитов в крови прирост вязкости плазмы приводит к нарастанию вязкости цельной крови и наоборот. Причем потенциальный вклад вязкости плазмы в перестройку текучести цельной крови больше, чем вклад гематокрита. Уменьшение вязкости плазмы, по всей видимости, компенсирует увеличение агрегации эритроцитов. В то же время в экспериментальных исследованиях на здоровых добровольцах описано увеличение уровня фибриногена и как результат вязкости плазмы при острой холодовой пробе [25]. Кроме того, выявлено увеличение гематокрита и вязкости цельной крови как при высоких, так и при низких скоростях сдвига в ответ на холодовое воздействие [25]. Однако по мере адаптации к холоду при повторяющихся холодовых воздействиях уровень фибриногена возвращается к исходному, а вязкость плазмы статистически значимо снижается [25], что мы и наблюдали у наших пациентов.

Роль изменения реологических свойств крови и накопления КПГ во время волны холода в возникновении ССО нуждается в дальнейшем изучении.

Ограничения исследования. Относительно небольшой размер выборки не позволил оценить вклад терапии в изменение изучаемых параметров. Однако то, что терапия была подобрана до начала исследований и оставалась неизменной до его окончания, позволяет предположить, что наблюдаемая динамика определялась именно сезонными влияниями, а не действием принимаемых пациентами препаратов.

Волна холода ассоциируется с увеличение числа ССО у отдельных больных ССЗ на фоне подобранной терапии.

Наличие ИБС, СД-2, женский пол явились независимыми предикторами ССО у больных ССЗ в зимний период.

В зимний период отмечается увеличение уровня глюкозы в плазме крови, КПГаф, агрегации эритроцитов. В то же время отмечается уменьшение вязкости плазмы крови.

Конфликт интересов отсутствует.