Введение

В силу физиологических особенностей организма мужчин и женщин заболеваемость и смертность имеют половую специфику, в частности, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) у женщин возникают на 7—10 лет позднее, чем у мужчин. Именно эти заболевания являются главной причиной смерти женщин старше 65 лет [1—3].

Половая специфика отмечена и в распространенности факторов риска (ФР) развития ССЗ, таких как курение, ожирение, повышенный уровень артериального давления (АД), показатели липидного спектра и другие биологические маркеры [4—6], которые по-разному изменяют риск развития ССЗ. Кроме того, анализ официальной статистики заболеваемости и смертности в различных регионах России демонстрирует значительную вариабельность региональных показателей [7—9]. Факторы риска могут по-разному влиять на сердечно-сосудистый риск [10] и исходы у мужчин и женщин. На это указывают, в частности, данные исследований Национального агентства здравоохранения и питания (NHANES) и отчета Европейского кардиологического общества [11], в которых показано, что за последние два десятилетия распространенность инфаркта миокарда (ИМ) у пожилых женщин, в отличие от мужчин, увеличилась.

Частота эпидемиологического диагноза ишемических болезней сердца (ИБС) также различается у мужчин и женщин [2, 12]. В предыдущей работе [13] мы провели анализ соответствия эпидемиологического диагноза ИБС в выборке ЭССЕ-РФ по сравнению со старой версией классификации от 1997 г. Анализ показал, что предложенная модифицированная классификация ИБС более специфична в отношении определенных и возможных форм заболеваний.

Цель исследования — изучить половую специфику модифицированной классификации ИБС при оценке риска неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода.

Материалы и методы

Оценка эпидемиологических критериев ИБС выполнена на материале многоцентрового проспективного эпидемиологического исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ). Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации по единому протоколу [14]. Протокол исследования одобрен этическими комитетами трех курирующих федеральных центров. Все участники подписали информированное добровольное согласие на обследование и обработку результатов. Отклик на обследование составил около 80%. Материалом для анализа служили результаты обследования 13 745 мужчин и женщин возрастной группы 25—64 года из случайных выборок населения Приморского и Красноярского краев, Кемеровской, Томской, Тюменской, Вологодской, Ивановской и Воронежской областей, Санкт-Петербурга. Средний возраст в популяции составил 46,3±11,6 года, мужчины были несколько моложе, чем женщины: 44,7±11,8 и 47,4±11,3 года соответственно, p<0,001.

Регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях в покое выполнена на компьютерном ЭКГ-комплексе PADSY («Medset Medizintechnik GmbH», Германия) в положении обследуемого лежа на спине после 5-минутного отдыха. Из регионов ЭКГ пересылались в электронном виде по интернет-каналу в Единую федеральную базу данных, находящуюся в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России. Кодирование ЭКГ проводилось с применением Миннесотского кода (МК) [15] 2 специалистами с привлечением 3-го в случаях несогласия.

Критерии категорий в составе классификации ИБС, включая клинические симптомы и МК, описаны ранее [13]. В модернизированной классификации ИБС форма «Определенная ИБС» включала категории: «ИМ в анамнезе», «Стенокардия напряжения (СН) у лиц с ишемическими изменениями ЭКГ», «Нарушения ритма и проводимости» и «Определенный ИМ»; форма «Возможная ИБС» — «Ишемия миокарда с гипертрофией миокарда» и «Ишемия миокарда без гипертрофии миокарда», «Возможный ИМ», «СН» и «Возможная ишемия»; форма «Нет ИБС» — «Прочие ЭКГ-изменения» (ЭКГ-изменения, не вошедшие в формы ИБС) и «Нет изменений на ЭКГ и/или СН».

Сбор данных в проспективном наблюдении осуществляли 1 раз в 2 года согласно протоколу [14]. Для оценки значимости критериев ИБС использовали комбинированную конечную точку (ККТ), которая представляла собой смертность от ССЗ и нефатальные случаи ИМ и/или мозгового инсульта. Медиана периода наблюдения составила 8,3 [7,4; 8,7] года. В ходе проспективного наблюдения ККТ выявлена у 611 (4,4%) участников, включая 364 (6,5%) из 5597 обследованных мужчин и 247 (3,0%) из 8148 обследованных женщин (p<0,001 для сравнения по полу).

Статистический анализ проведен с помощью среды R 4.4.1 с открытым исходным кодом. Возраст описан в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD). Качественные показатели описаны абсолютными значениями и их долями в процентах. Сравнение возраста между двумя независимыми группами проведено с применением t-теста Стьюдента.

Анализ таблиц сопряженности 2×2 для дискретных показателей в двух независимых группах проведен с помощью точного двустороннего критерия Фишера. Кривые выживаемости построены методом Каплана—Майера, их сравнение выполнено с применением лог-рангового критерия с поправкой Холма—Бонферрони для множественных сравнений.

Оценка прогностической значимости категорий ИБС, выполненная на основе ККТ, проведена с использованием многофакторных моделей пропорциональных рисков Кокса с поправкой в группах мужчин и женщин на возраст и регион, в популяции — дополнительно на пол (модель 1). Для устранения влияния на результат других ФР выполнен расчет риска с расширенным набором поправок, указанные переменные дополнены величинами индекса массы тела (ИМТ), уровнем систолического АД (САД), содержанием триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП и ХС ЛПНП), глюкозы в крови и статусом курения. Величины ИМТ, САД и кардиометаболические показатели оценили как непрерывные (модель 2) и как дискретные переменные: ожирение (ИМТ ≥30 кг/м²), артериальная гипертония (САД >140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД >90 мм рт.ст., и/или прием антигипертензивных препаратов), гипертриглицеридемия (триглицериды ≥1,7 ммоль/л), дислипидемия (ХС ЛПВП у мужчин <1 ммоль/л, у женщин <1,2 ммоль/л; ХС ЛПНП ≥3 ммоль/л) и сахарный диабет (любого типа; глюкоза в крови ≥6,1 ммоль/л или сахарный диабет в анамнезе) (модель 3). Для изучаемых критериев ИБС приведены отношения рисков (ОР) и их 95% доверительные интервалы (ДИ). Уровень значимости для всех проверяемых гипотез принят равным 0,05.

Результаты

В табл. 1 представлены результаты распределения категорий ИБС согласно частоте ККТ в популяции, а также среди мужчин и женщин. Как и в популяции, у мужчин и женщин наибольшая частота ККТ отмечена в категориях формы «Определенная форма ИБС». У мужчин частота ККТ в категориях этой формы составила от 15,3 до 43,8%, что в целом превышает частоту ККТ у женщин в 2,2 раза (p<0,001). Частота ККТ у женщин во всех формах данной классификации уступает мужчинам по большинству категорий, кроме «Нарушения ритма и проводимости», «Ишемия миокарда с гипертрофией левого желудочка» и «СН», в которых, однако, различия не подтверждены статистически (p>0,05).

Таблица 1. Распределение комбинированной конечной точки в новой (модифицированной) эпидемиологической классификации ишемических болезней сердца в популяции ЭССЕ-РФ, а также у мужчин и женщин, абс. (%)

Примечание. * — категория «Прочие изменения ЭКГ» включает изменения, не перечисленные в формах ИБС. Расчет частоты показателей выполнен с учетом приоритета вышерасположенной градации в рамках данной классификации. Последовательность категорий ИБС в табл. 1 представлена с учетом приоритета по отношению к ИБС: вышестоящие показатели (категории, формы) в классификации исключаются из анализа нижележащих. ИМ — инфаркт миокарда; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; СН — стенокардия напряжения по вопроснику Роуза; ЭКГ — электрокардиограмма. Здесь и в табл. 2: ИБС — ишемическая болезнь сердца; ККТ — комбинированная конечная точка. Жирным шрифтом выделены категории ИБС.

Проведено сравнение выживаемости без возникновения ККТ у мужчин и женщин с различными формами ИБС по критериям сравниваемых классификаций. В старой классификации выживаемость мужчин и женщин с «Возможной ИБС» и «Определенной нозологической формы ИБС» не имела статистически значимых различий. Более того, кривая «Возможной ИБС» у женщин практически соединилась с кривой «Нет ИБС» у мужчин (см. рисунок, а, здесь и далее: на цв. вклейке). Это указывает на невозможность дифференциации выживаемости лиц ни в одной из групп по критериям старой классификации.

Выживаемость без возникновения комбинированной конечной точки у мужчин и женщин с различными формами ишемической болезни сердца по методу Каплана—Майера в рамках старой (а) и новой классификаций ишемической болезни сердца (б).

Построены кривые выживаемости (вероятность ненаступления ККТ) у мужчин и женщин с разными формами ИБС, рассчитанные по критериям новой классификации. Согласно новой классификации, наилучшая выживаемость отмечена для лиц без ИБС (форма «Нет ИБС»), независимо от пола, а для женщин — с «Возможной нозологической формой ИБС». Наихудший прогноз с большим отрывом от других отмечен для мужчин с признаками «Определенной ИБС». Выживаемость женщин с «Возможной ИБС» соответствует выживаемости мужчин без ИБС (p=0,896), а выживаемость женщин с «Определенной нозологической формой ИБС» — выживаемости мужчин с «Возможной нозологической формой ИБС» (p=0,672). Это указывает на более неблагоприятный прогноз мужчин относительно женщин, оцененный по критериям новой классификации ИБС (см. рисунок, б). Таким образом, новая классификация ИБС более логично отражает прогностическую значимость анализируемых групп.

Полученные данные подтверждены результатом анализа пропорциональных рисков Кокса (табл. 2). Величина риска возникновения ККТ в старой классификации, рассчитанная с поправкой на возраст и регион, у женщин с «Возможной ИБС» была статистически незначимой. В старой классификации ИБС значения риска между формами «Возможная ИБС» и «Определенная ИБС» различались несущественно. В новой классификации ИБС у мужчин и женщин с «Определенной ИБС» риск был практически одинаковым: 3,57 и 3,58 (модель 1).

Таблица 2. Относительный риск возникновения комбинированной конечной точки для различных форм ишемических болезней сердца в ее старой и новой классификациях

Примечание. ДИ — доверительный интервал; ОР — относительный риск. Модель 1 — поправка на пол (для популяции), возраст и регион; Модель 2 — поправка на пол (для популяции), возраст, регион и кардиометаболические факторы (как непрерывные переменные) и курение; Модель 3 — поправка на пол (для популяции), возраст, регион и кардиометаболические факторы (как дискретные переменные) и курение.

Поскольку на прогноз неблагоприятного события, кроме возраста, пола и региона, оказывают влияние многие поведенческие и биологические ФР, мы оценили аналогичные показатели риска с расширенным количеством поправок (модели 2 и 3). Относительный риск, оцененный с учетом влияния курения и кардиометаболических показателей, был меньше, чем в модели 1, для всех форм ИБС: в популяции у лиц с «Определенной нозологической формой ИБС» (модель 3 в сравнении с моделью 1) — на 15,9%, у лиц с «Возможной нозологической формой ИБС» — на 13,0%. У мужчин с «Возможной ИБС» разность ОР между моделями 2, 3 и 1 была еще меньше, составив 11,2%/11,8%, а у женщин с «Возможной нозологической формой ИБС» значения ОР в моделях 2 и 3 не подтверждены статистически. У мужчин с «Определенной нозологической формой ИБС» ОР (модели 2, 3 в сравнении с моделью 1) был меньше, чем у женщин: на 10,6%/11,4% у мужчин и 29,6%/24,9% у женщин.

В целом результаты анализа пропорциональных рисков Кокса у мужчин и женщин (см. табл. 2) подтвердили результаты анализа выживаемости по методу Каплана—Майера (см. рисунок). Это убеждает в корректности применения новой классификации ИБС для оценки прогноза неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у мужчин и женщин.

Проведенный анализ частоты категорий и форм новой классификации ИБС показал, что распространенность определенной нозологической формой ИБС в выборке возрастной группы 25—64 года составляет 4,4%, причем у мужчин этот показатель встречается чаще (5,9%), чем у женщин (3,4%, p<0,001). Возможная нозологическая форма ИБС преобладает у женщин: 17,7 и 11,2% у мужчин (p<0,001). Доля мужчин чаще представлена в большинстве нозологических форм ИБС, за исключением категорий, описывающих СН или ишемию миокарда на ЭКГ. Так, ИМ в анамнезе встречался у 2,3% мужчин по сравнению с 0,7% женщин, а определенный или возможный ИМ на ЭКГ — у 5,1% мужчин и лишь у 3,6% женщин (p<0,013). Стенокардию напряжения, напротив, чаще регистрировали у женщин, чем у мужчин, — 8,6 и 3,9% соответственно (p<0,001).

Обсуждение

Использование единых диагностических критериев в эпидемиологических исследованиях является ключевым моментом определения распространенности патологии, выявления ее диагностических показателей и половых особенностей.

Проверена корректность применения новой классификации эпидемиологического диагноза различных нозологических форм ИБС на основе оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий для мужчин и женщин. Выбор ККТ для оценки риска основан на Клинических рекомендациях «Стабильная ишемическая болезнь сердца» в редакции 2020 г. [16]. Показано, что прогностическая значимость эпидемиологических критериев «Определенной нозологической формы ИБС» у мужчин и женщин в новой классификации существенно выше, чем в старой. Согласно новой классификации ИБС, ОР возникновения ККТ у лиц с «Определенной нозологической формой ИБС» в 3,5 раза превышает риск у лиц без ИБС как в популяции, так и у мужчин и женщин (см. табл. 2, модель 1). Относительный риск в моделях 2 и 3 с дополнительными поправками на курение и кардиометаболические ФР был немного меньше, сохранив при этом высокую статистическую значимость у лиц обоих полов. Изменение величины ОР в моделях 2 и 3 относительно модели 1 у женщин было более выраженным, чем у мужчин. Это указывает, вероятно, на бόльшую зависимость ОР ККТ от рассмотренных ФР у женщин.

В новой классификации ИБС худший прогноз для мужчин с признаками определенной нозологической формы ИБС по сравнению с женщинами подтвержден кривыми выживаемости, продемонстрировавшими худшую выживаемость мужчин без возникновения ККТ, чем женщин с этой формой ИБС (см. рисунок, б). Кривая выживаемости женщин с «Определенной нозологической формой ИБС» была ближе к кривой выживаемости мужчин с «Возможной нозологической формой ИБС», а аналогичная кривая для женщин с «Возможной нозологической формой ИБС» почти совпадала с кривой «Нет ИБС» мужчин. Другими словами, женщины, для которых категории ИБС рассчитаны по тем же критериям, что и для мужчин, имеют лучший прогноз, чем мужчины с аналогичными нозологическими формами ИБС. О возможной недооценке риска ССЗ и их ФР у канадских женщин пишут C. Norris и соавт. (2020) [17]. Такая недооценка у женщин может быть связана с затруднением в установлении диагноза из-за нетипичных проявлений ИБС у женщин или недостаточной информативности диагностических тестов при ИБС [18]. Не только хронические, но и острые формы ИБС у женщин чаще характеризуются атипичными симптомами, а у пожилых женщин причиной ИМ могут быть эмоциональные расстройства, а не физические нагрузки [19]. Более того, сами женщины склонны сильно недооценивать риск ССЗ [20]. Такое положение приводит к менее агрессивным стратегиям лечения и низкой представленности женщин в клинических исследованиях относительно мужчин [18, 21]. Учитывая, что женщины в среднем живут дольше мужчин, а пожилой возраст увеличивает подверженность ИБС, недообследованность женщин с ИБС в будущем может стать серьезной проблемой здравоохранения [19].

Сравнение полученной нами распространенности категорий и форм новой классификации ИБС с результатами других исследований показало, что аналогичные соотношения в мужской и женской выборках получены ранее тюменскими учеными в рамках старой классификации ИБС. Распространенность ИБС у мужчин возрастной группы 25—64 года открытой популяции Тюменского региона составила 12,4%, у женщин существенно меньше — 10,0% (p<0,05) [22, 23]. Наши результаты показали, что в популяции доля лиц с ИБС, определенной или возможной нозологическими формами, выше у женщин: 21,1 и 17,1% у мужчин. Преобладание ИБС у женщин обусловлено «Возможной нозологической формой ИБС». По данным тюменского исследования, по строгим эпидемиологическим критериям распространенность определенной ИБС у мужчин и женщин была практически одинаковой (6,6 и 6,9% соответственно, p>0,05). Распространенность возможной нозологической формы ИБС у мужчин составляла 5,7% и была очень близка к нашему результату (5,1%) [23].

Патологический зубец Q отмечен у 1,4% мужчин и 0,2% женщин сибирской популяции (определенный ИМ) (p<0,01) [22]. В нашем исследовании этот показатель составил 2,3 и 0,7% соответственно, что несколько выше, чем в тюменской популяции. В то же время, по данным P. Rautaharju (2011) [2], у финских мужчин распространенность этого же показателя (МК 1.1—1.3) почти в 4 раза выше, чем у женщин. Обратное соотношение отмечено для изменений сегмента ST—T: депрессия ST (МК 4.1—4.3) — здесь определенная ишемия миокарда зарегистрирована у 4,3% финских женщин и 2,2% финских мужчин, а аномальные зубцы T — у 5,8% мужчин и 13,3% женщин, увеличиваясь до 24% у женщин возрастной группы 55—59 лет. Закономерности распределения нозологических форм ИБС в зависимости от половой принадлежности, выявленные нами при анализе новой классификации ИБС, соответствуют таковым в тюменской и финской популяциях.

Ограничения исследования

Имеются ограничения по возрастному составу: исследование охватывает только трудоспособное население возрастной группы 25—64 года.

Заключение

По данным проведенного исследования, у каждого 5-го жителя России имеются признаки ишемических болезней сердца. В популяции доля лиц с ишемической болезнью сердца, определенной или возможной, составляет 19,5%, при этом 17,1% мужчин, 21,1% женщин. Все категории данного заболевания чаще выявляются у мужчин, за исключением стенокардии напряжения и «безболевой ишемии».

Относительный риск возникновения сердечно-сосудистых событий с коррекцией на пол (при анализе в популяции), возраст и регион, рассчитанный по критериям новой классификации, по сравнению со старой у лиц с определенной нозологической формой ИБС существенно выше: 3,53 и 2,32 в популяции; 3,57 и 2,6 у мужчин; 3,58 и 1,98 у женщин.

В новой классификации ишемических болезней сердца отмечена лучшая выживаемость женщин до наступления комбинированной конечной точки, чем у мужчин с аналогичной формой этого заболевания. Для выяснения причин этого требуется дальнейшее исследование.

Таким образом, показаны адекватность и высокие прогностические возможности применения модифицированной классификации ишемических болезней сердца для оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у мужчин и женщин трудоспособного возраста.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Шальнова С.А., Яровая Е.Б.; сбор и обработка материала — Баланова Ю.А., Капустина А.В., Имаева А.Э., Евстифеева С.Е., Муромцева Г.А., Максимов С.А.; статистическая обработка — Шальнова С.А., Яровая Е.Б., Филичкина Е.М.; написание текста — Шальнова С.А., Муромцева Г.А.; редактирование — Шальнова С.А., Муромцева Г.А., Филичкина Е.М., Яровая Е.Б.

Финансирование: исследование выполнено в рамках Государственного задания к ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России на 2024—2025 гг. «Моделирование риска хронических неинфекционных заболеваний/сердечно-сосудистых заболеваний на основе российских проспективных популяционных исследований с целью создания отечественной шкалы прогнозирования риска развития заболеваний».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Shalnova S.A., Yarovaya E.B.; data collection and processing — Balanova Yu.A., Kapustina A.V., Imaeva A.E., Evstifeeva S.E., Muromtseva G.A., Maksimov S.A.; statistical analysis — Shalnova S.A., Yarovaya E.B., Filichkina E.M.; text writing — Shalnova S.A., Muromtseva G.A.; scientific editing — Shalnova S.A., Muromtseva G.A., Filichkina E.M., Yarovaya E.B.

Financial Support: the study was conducted as part of the State Assignment to the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine of the Ministry of Health of Russia for 2024—2025, «Modeling the risk of chronic non-communicable diseases/cardiovascular diseases based on Russian prospective population studies to create a domestic score for predicting the risk of developing diseases».