АГ — артериальная гипертония

АКМП — алкогольная кардиомиопатия

АСТ — аспарагиновая трансаминаза

АТФ — аденозинтрифосфорная кислота

ГЛЖ — гипертрофия миокарда левого желудочка

ИА — индекс атерогенности

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ОИГМ — острый инфаркт головного мозга

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОКС — острый коронарный синдром

ПАС — постинтоксикационный алкогольный синдром

СЖК — свободные жирные кислоты

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ТГ — триглицериды

ТИА — транзиторная ишемическая атака

ХАИ — хроническая алкогольная интоксикация

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЩФ — щелочная фосфатаза

Многие типовые (стандартные, стереотипные, типичные, общие) патологические процессы, лежащие в основе большинства социально значимых заболеваний, приводят к повреждению митохондрий — клеточных органелл, главными функциями которых являются выработка и сохранение энергии в клетке. В свою очередь расстройства кровообращения, обмена веществ, теплового баланса организма, местная или общая гипоксия, аллергические реакции, нарушения тканевого роста приводят к нарушению функции митохондрий.

Особенно остро митохондриальная дисфункция прослеживается в ишемизированном миокарде, 25—30% всей массы которого составляют именно митохондрии, расположенные между миофибриллами или в непосредственной близости от них. Чрезвычайно чувствительные к гипоксии, длительно персистирующей у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), митохондрии реагируют на дефицит кислорода замедлением процессов окислительного фосфорилирования, что в конечном итоге приводит к нарушению клеточного дыхания и уменьшению синтеза аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), в клинике заболевания это выражается симптомами стенокардии.

Основным субстратом окислительного фосфорилирования являются углеводы, однако в условиях гипоксии клеточный метаболизм переключается на путь свободного окисления, протекающего при непосредственном участии свободных жирных кислот (СЖК). Свободное (свободно-радикальное) окисление является вынужденной, энергетически менее выгодной альтернативой окислительному фосфорилированию, однако оно обеспечивает около 70% энергетических затрат миокарда даже при 50%-м ограничении венечного кровотока [1]. Несомненной отрицательной стороной этого процесса является накопление токсических как для митохондрий, так и для кардиомиоцитов, недоокисленных продуктов (ацилкарнитина, ацилкоэнзима А, свободных радикалов). Возникающее при этом уменьшение количества вырабатываемой митохондриями энергии не способствует образованию соединений, богатых макроэргическими связями, что приводит к истощению энергетических ресурсов кардиомиоцитов. Описанные функциональные нарушения проявляются структурными изменениями морфологии митохондрий: отмечается их набухание и последующее сморщивание (при метаболическом ацидозе), уменьшение в размерах; изменяется проницаемость их мембран, приводящая к неминуемому разрушению органеллы; исчезают кристы, на которых проходит процесс окислительного фосфорилирования; появляются капельные жировые включения [2]. Примерная схема последовательности метаболических нарушений при ишемии миокарда представлена на рис. 1.

Нарушения метаболизма в сердечной мышце, отмечаемые при ИБС, имеют место и при ряде некоронарогенных заболеваний миокарда. В настоящее время широко распространенной патологией является алкогольная кардиомиопатия (АКМП). По собственным наблюдениям авторов, полученным в ходе анализа протоколов аутопсий больных, умерших в многопрофильных стационарах СМП Москвы (n=3239), частота встречаемости АКМП достигает 3%, а у «сосудистых» больных — 5,5% случаев, что подтверждает необходимость прицельного сбора алкогольного анамнеза у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями. Патогенез АКМП связан прежде всего с прямым токсическим действием этанола и его метаболита ацетальдегида на кардиомиоциты. Частые острые алкогольные эксцессы на фоне хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) приводят к прогрессирующему ухудшению миокардиального метаболизма, повреждению митохондрий и мембранной проницаемости.

Другими патологическими процессами, ускоряющими развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с АКМП, являются накопление ацетальдегида, серотонина, норадреналина, молочной кислоты и триглицеридов (ТГ), цитолиз и электролитные нарушения, способствующие ремоделированию сердца и сосудов [3].

Нужно отметить, что при ХАИ имеются и другие клинические варианты поражения сердца — предсердные и желудочковые аритмии, обычно возникающие вскоре после продолжительного эксцесса. Ишемия, водно-электролитные нарушения, метаболический ацидоз, гиперкатехоламинемия, накопление недоокисленных СЖК негативно отражаются на возбудимости и проводимости миокарда, не говоря уже о том, что одно только повышение уровня СЖК увеличивает риск внезапной смерти [4], а высокий уровень СЖК оказывает проаритмический эффект. Описанные механизмы приводят к тому, что в соседних участках сердечной мышцы процесс реполяризации протекает неодинаково, что лежит в основе многих нарушений ритма сердца, в рейтинге распространенности которых у пациентов с АКМП лидируют желудочковая экстрасистолия и различные формы фибрилляции предсердий [5].

Окислительные процессы, протекающие в кардиомиоцитах, «страдают» в том числе и на фоне артериальной гипертонии (АГ), причем у пациентов с концентрическим типом гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) нарушения метаболизма выражены сильнее, чем у больных с эксцентрическим типом ГЛЖ [6].

Воздействие механических стимулов (давление и объем) на миокард вызывает целый каскад его изменений, последовательно происходящих на молекулярном и генетическом уровнях [7]. Наиболее важным медиатором гипертрофии миокарда является норадреналин (норэпинефрин), играющий ключевую роль в последующем развитии ХСН [8]. Кроме того, норэпинефрин приводит к синтезу протеинкиназы С, стимулирующей фосфорилирование регуляторных миогенных белков, которые в нормальном сердце взрослого человека находятся в дефосфорилированном состоянии. Активация регуляторных белков в конечном итоге приводит к пролиферации сердечных фибробластов, к росту числа саркомеров в кардиомиоцитах и их апоптозу, что лежит в основе гипертрофии миокарда и его последующего ремоделирования [9].

При ХСН ремоделирование миокарда может вызвать апоптоз гладкомышечных клеток, нарушение структуры и функции оставшихся кардиомиоцитов, а также изменения экстрацеллюлярного матрикса и нарушения в системе цитокинов. Важная роль в формировании и прогрессировании ХСН принадлежит гиперурикемии, которая рассматривается как независимый фактор риска развития ХСН, маркер дисфункции эндотелия, окислительного стресса и прогноза ХСН [10].

Метаболический синдром и синдром инсулинорезистентности также тесно ассоциированы с нарушениями метаболизма в миокарде и вызывают специфическое «метаболическое» ремоделирование [11]. Доказано, что увеличение содержания СЖК коррелирует с нарушением обмена липидов и повышением уровня ТГ — формируется вторичная, так называемая диабетическая, триглицеридемия. Кроме того, нарушение метаболизма жирных кислот является наиболее частой причиной развития метаболических кардиомиопатий. В связи с описанными биохимическими перестройками функций кардиомиоцита развивается синдром липотоксичности, способствующий усугублению ХСН. Этот феномен, в свою очередь, объясняется активацией липолиза, переключением работы сердца на свободный путь окисления с использованием в качестве основного субстрата СЖК, обладающих потенциалом токсичности и реализующих метаболические нарушения в органах-мишенях — сердце, сосудах, печени, поджелудочной железе и мышцах [12]. При этом накопление атерогенных фракций липопротеидов и ТГ в мышцах вносит свой вклад в развитие инсулинорезистентности, а избыточный синтез и депонирование в печени лежат в основе дислипидемии.

Таким образом, метаболические нарушения, происходящие в миокарде при различных социально значимых заболеваниях, а в первую очередь при болезнях сердца и сосудов, имеют в своей основе общие клеточные, ферментативные и молекулярные механизмы. Их суть так или иначе сводится к уменьшению количества энергии, синтезируемой митохондриями в кардиомиоцитах, последующему кислородному голоданию, а также к гибели клеток и замещению их соединительно-тканным матриксом. Массовая гибель митохондрий и нарушение их функций проявляются патологией сердечной мышцы, уменьшением роста и веса больных, снижением минеральной плотности костной ткани, появлением нарушений сердечного ритма, атрофией зрительного нерва, сахарным диабетом, низкой толерантностью к физической нагрузке, преждевременным старением, расстройствами психики, сосудистыми катастрофами [13].

Медикаментозные средства, обладающие цитопротективным эффектом, должны влиять на клеточный метаболизм, ионный гомеостаз, структуру и функцию мембран. К цитопротекторам можно отнести большое число лекарственных препаратов и прежде всего средства, влияющие на энергетические процессы в клетке (триметазидин, мельдоний, АТФ), антиоксиданты и антигипоксанты (токоферол, эмоксипин, витамин С), электроноакцепторы (цитохром С, рибофлавин), заместители холина, стимуляторы нейропептидной активности и др. Кроме того, опосредованным цитопротективным влиянием обладают анаболические (нандролон, калия оротат, инозин, метандиенон) и противоаритмические (амиодарон, аймалин, дизопирамид, лидокаин, пропафенон) средства, а также препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде (органические нитраты, молсидомин), α- и β-адреноблокаторы (метопрололасукцинат, карведилол, бисопролол), селективные блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, амлодипин, фелодипин), ингибиторы Na⁺/H⁺-каналов (амилорид), средства, открывающие зависимые от АТФ каналы (никорандил).

При столь широком выборе медикаментов для цитопротективной терапии целенаправленным метаболическим эффектом обладают лишь некоторые из них — препараты, блокирующие парциальное окисление СЖК, так называемые p-FOX- (partial fatty and oxidation inhibitors) ингибиторы. Среди представителей этого нового класса лекарственных средств выделяют препараты первого (карнитин, триметазидин, ранолазин) и второго поколений (этомоксир, мельдоний).

Механизм действия карнитина связан с усилением метаболизма глюкозы, ограничением токсического влияния недоокисленных СЖК, длинноцепочечных ацетилкоэнзима, А и ацетил-карнитина на кардиомиоциты, а также с интенсификацией кровотока в венечных сосудах [14]. Комбинированный метаболический препарат, содержащий в себе L-карнитин и пропионат, в условиях клеточной и тканевой гипоксии, вызванной ишемией миокарда, помогает осуществлению энергетических процессов цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса) за счет легко метаболизируемого пропионата, который быстро трансформируется в сукцинат, не требуя дополнительного энергообеспечения [15].

Другим производным пиперазина, обладающим самой большой доказательной базой среди всех p-FOX-ингибиторов первого поколения, является триметазидин. Широкомасштабные многоцентровые клинические исследования TRIMPOL II [16] и TRIUMPH [17] продемонстрировали его влияние на угнетение β-окисления СЖК внутри митохондрий, что способствовало частичному переключению биоэнергетических процессов биосинтеза АТФ с окисления жирных кислот обратно — на окисление глюкозы, тем самым рационализируя путь обеспечения энергией кардиомиоцитов при дефиците кислорода [18].

Ранолазин, ингибитор натриевых каналов, приводит к снижению концентрации внутриклеточного натрия, обеспечивая профилактику механической дисфункции миокарда, и, кроме того, оказывает метаболическое влияние на миокард через стимулирование окисления глюкозы и частичное ингибирование окисления СЖК [19]. В рандомизированных исследованиях MARISA [20] и CARISA [21], которые включали большое число больных со стабильной стенокардией, были подтверждены антиангинальный и антиишемический эффекты ранолазина при отсутствии негативного влияния препарата на выживаемость пациентов на протяжении года [22]. Также в исследовании MERLIN продемонстрирована антиаритмическая активность ранолазина в отношении желудочковой тахикардии, суправентрикулярной тахикардии, пароксизмов фибрилляции предсердий [23].

Этомоксир, p-FOX-ингибитор второго поколения, имеет очень ограниченные экспериментальные подтверждения своего ингибирующего влияния на потребление кислорода в условиях ишемии миокарда посредством воздействия на карнитино-пальмитиновый ферментный комплекс [24]. Клинические проявления эффективности этомоксира, по данным небольших исследований, заключаются в улучшении функциональной активности левого желудочка и уменьшении его ремоделирования [25].

Другим широкоизученным цитопротективным препаратом, считающимся в настоящее время универсальным корректором метаболизма (ИБС, ХСН, АГ, СД, дислипидемии, хирургическая практика и т. д.), является p-FOX-ингибитор второго поколения мельдоний, механизм действия которого принципиально отличается от всех описанных способов воздействия на обменные процессы в миокарде. Мельдоний регулирует интенсивность β-окисления СЖК вне митохондрий посредством влияния на их транспорт. Невозможность поступления внутрь митохондрий длинноцепочечных СЖК при продолжающемся проникновении в митохондрии и окислении там короткоцепочечных СЖК, с одной стороны, способствует поддержанию энергетических процессов, использующих в качестве субстрата СЖК, а с другой — защищает кардиомиоциты от пагубного воздействия продуктов распада недоокисленных жирных кислот [26].

Исследования MILSS [27], MILSS I и II [28, 29], охватившие «сосудистых» больных, показали мощные лечебные антиишемические и антиаритмические эффекты мельдония в терапии как у коморбидных пациентов с инфарктом миокарда, в том числе при остром коронарном синдроме (ОКС) [30], АГ, ХСН, фибрилляции предсердий, так и у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование.

Таким образом, из всего перечня препаратов, способных оказать положительный метаболический эффект, непререкаемые доказательства эффективности имеют триметазидин и мельдоний. Их терапевтическая эффективность, в том числе в отношении перекисного окисления липидов, липидного состава крови, маркеров воспаления, достаточно широко подтверждена рядом клинических исследований. Полученные исследователями данные показывают сопоставимое достоверное снижение в крови продуктов перекисного окисления липидов и СЖК [31]. Однако триметазидин в условиях остро возникшей активации свободно-радикальных процессов, обладая максимумом эффективности в условиях хронических ишемических ситуаций, влияет на концентрацию активированных ЖК в митохондриях лишь косвенно [32].

Основные биохимические различия триметазидина и мельдония закономерно отражаются на выборе практического врача в конкретной клинической ситуации. Как было сказано выше, все парциальные ингибиторы окисления СЖК частично ограничивают скорость их окисления, но делают это по-разному: 1-е поколение p-FOX ингибиторов (триметазидин) тормозит скорость окисления жирных кислот внутри митохондрий, а 2-е (мельдоний) ограничивает транспорт СЖК через мембраны кардиомиоцитов.

Таким образом, при необходимости миокардиальной цитопротекции и коррекции митохондриальной дисфункции практикующий врач должен помнить, что в его арсенале есть дополнительные, вспомогательные (адъювантные) лекарственные метаболические препараты, которые можно использовать как в острых ургентных ситуациях, так и в длительной плановой терапии коморбидных больных. Тем не менее клинических исследований, демонстрирующих профилактическое значение мельдония, в настоящее время крайне мало, что и послужило поводом для его изучения в данной области.

Основная цель нашего исследования — разработка методики профилактического применения мельдония дигидрата в условиях дневного стационара у больных с коморбидной патологией, а также оценка эффективности мельдония дигидрата в отношении развития, течения и исходов тяжелых осложнений основных заболеваний:

— острых кардиоваскулярных событий — стенокардия, ОКС, инфаркт миокарда, внезапная смерть;

— острых цереброваскулярных катастроф — транзиторная ишемическая атака (ТИА), инфаркт головного мозга;

— неотложных алкоголь-ассоциированных состояний — алкогольный абстинентный синдром.

Дополнительными целями исследования выступали безопасность профилактического применения мельдония дигидрата в условиях дневного стационара у пациентов с коморбидной патологией и определение эффективности данного препарата в отношении замедления прогрессирования следующих нарушений:

— дислипидемии;

— инсулинорезистентности;

— хронической почечной недостаточности;

— системного воспаления;

— дисметаболизма при алкогольной висцеропатии.

В качестве изучаемого лекарственного препарата выбран Идринол («Сотекс», Россия), содержащий мельдония дигидрат. Его применяли в условиях дневного стационара у больных коморбидной патологией и высокой вероятностью развития острых кардиоваскулярных событий — ОКС, острого инфаркта миокарда (ОИМ), внезапной смерти, а также острых цереброваскулярных катастроф — ТИА, острого инфаркта головного мозга (ОИГМ) и неотложных алкоголь-ассоциированных состояний (алкогольный делирий).

Данное исследование получило название ПРОМЕТЕЙ (ПРОфилактическое применение МЕльдония дигидрата в составе комплексной ТЕрапии коморбидных больных высокого рИска).

В результате анализа 547 амбулаторных карт пациентов из дневных стационаров ряда лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) Москвы в исследование включили 189 больных (116 мужчин и 73 женщины, средний возраст — 55,9±4,4 года), находившихся под диспансерным наблюдением в ЛПУ в связи с начальными проявлениями сердечно-сосудистой и/или другой соматической патологии и высоким риском развития неблагоприятных кардио- и цереброваскулярных событий, а также осложнений неотложных алкоголь-ассоциированных состояний.

Обязательным критерием включения в исследование было наличие у больных исключительно легкой степени коморбидности (менее 15) по системе Cumulative Illness Rating Scale (CIRS), которая позволяет комплексно оценить состояние каждой из систем органов: 0 баллов — отсутствие заболеваний выбранной системы; 1— легкие отклонения от нормы или заболевания выбранной системы, перенесенные в прошлом; 2 — болезни, для которых необходима медикаментозная терапия; 3 — заболевания, ставшие причиной инвалидности; 4 — тяжелая органная недостаточность, требующая проведения неотложной терапии. В системе CIRS коморбидность оценивается в баллах (от 0 до 56) и легкой степени коморбидности соответствует сумма набранных баллов до 16, средней — от 16 до 30, тяжелой — от 31 до 45, крайне тяжелой (несовместимой с жизнью) — от 46 до 56 (табл. 1).

Изучение эффективности и безопасности мельдония планировали как открытое клиническое исследование в трех параллельных группах: «Кардио», «Церебро» и «Алко». В группу «Кардио» (профилактика коронарных катастроф) включили 66 пациентов, имевших высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие 10 лет с суммарным баллом более 5 по шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) (рис. 2). Пациентам данной группы мельдоний вводили в дозе 500 мг в сутки в течение 10 дней.

Группу «Церебро» (профилактика цереброваскулярных катастроф) составили 60 пациентов с высоким риском развития неблагоприятных цереброваскулярных событий в ближайшие 10 лет — суммарный балл более 10 по Фрамингемской шкале рисков (табл. 2). Пациентам этой группы мельдоний вводили в дозе 500 мг в сутки в течение 10 дней.

Вошедшие в группу «Алко» (профилактика осложнений неотложных алкоголь-ассоциированных состояний) 63 пациента имели признаки ХАИ и связанный с ней высокий риск развития ургентных алкоголь-ассоциированных событий (суммарный балл выраженности постинтоксикационного алкогольного синдрома (ПАС) — более 15 по анкете карты самоотчета «ПАС» (табл. 3). Больным этой группы мельдоний вводили в дозе 1000 мг в сутки (по 500 мг 2 раза в день) в течение 10 дней.

Для дальнейшего исследования каждая из трех названных групп больных была разделена на две подгруппы: в зависимости от применяемой терапии. Суммарно в три основных (I) подгруппы (традиционная терапия и мельдоний внутривенно) вошли 97 больных (59 мужчин и 38 женщин, средний возраст — 55,3±4,1 года). Пациенты трех подгрупп контроля (II) (традиционная терапия без корректоров метаболизма) в сумме составили 92 человека и были сопоставимы с больными из подгрупп I по возрасту (56,4±4,6 года), полу (57 мужчин и 35 женщин) и гендерным характеристикам, а также спектру, давности и тяжести имеющихся заболеваний (рис. 3).

После определения у больных тяжести коморбидной патологии (по опроснику CIRS) ее суммарный балл составил 8,3 в подгруппах I и 7,8 при p<0,05 в подгруппах II. Таким образом, в основных и контрольных подгруппах тяжесть коморбидности была примерно одинакова и соответствовала легкой степени по системе CIRS, что обусловливалось отсутствием у обследуемых следующих заболеваний и состояний:

— признаков активной инфекции (в том числе гнойные процессы, туберкулез, септический эндокардит);

— лихорадки (более 38 °С);

— тяжелых декомпенсированных терапевтических, гематологических, иммунологических, урогенитальных, эндокринных, психиатрических, дерматовенерологических и прочих заболеваний;

— перенесенных кардио- и цереброваскулярных катастроф (ОКС, ОИМ), ТИА, ОИГМ, тромбоэмболии легочных артерий;

— злокачественных новообразований;

— эпилептиформного синдрома;

— а также аллергических реакций на лекарственные препараты в анамнезе.

Как упоминалось, мельдоний в составе комплексной терапии основного заболевания назначали пациентам в подгруппе I (внутривенно струйно) в отличие от пациентов подгруппы II (контроля). Все включенные в исследование пациенты ранее не принимали лекарственных средств с метаболическим действием на клетку и не участвовали в каких-либо клинических исследованиях в последний месяц (рис. 4).

Если у наблюдаемого пациента основной группы на фоне терапии мельдонием возникало серьезное нежелательное явление, генез которого был доказан причинно-следственной связью с приемом компонентов исследуемого препарата, то лечение корректорами метаболизма прекращали. В случае хорошей переносимости мельдония повторный идентичный курс лечения препаратом проводили в дневном стационаре через полгода (180 дней). Период амбулаторного наблюдения за включенными в исследование пациентами составил 360 дней. Этапы проведенного исследования представлены схематически на рис. 5.

Все скрининговые процедуры подразумевали общеклинический осмотр больного, сбор жалоб и анамнеза, стратификацию рисков по опроснику SCORE, Фрамингемской шкале и анкете карты самоочета «ПАС», а также получение письменного информированного согласия пациента на участие в настоящем исследовании.

Сбор информации о нежелательных явлениях начинался с момента подписания пациентом информированного согласия. Конечными точками исследования являлись смерть от всех причин, развитие ОКС, ОИМ, ТИА, ОИГМ, алкогольного делирия, а также экстренная госпитализация по поводу декомпенсации кардио- и/или цереброваскулярной патологии и/или хронической алкогольной висцеропатии. Перечень процедур и сроки их проведения в клиническом исследовании представлены в табл. 4.

Обработку результатов осуществляли в программах Microsoft Excel и Statistica (version 6.0) с применением следующих статистических методик: вычисление среднего значения, стандартного отклонения, расчет достоверности и t-критерия Стьюдента, построение диаграмм и гистограмм. Различия между подгруппами считали достоверно значимыми при p<0,05.

Через 180 и 360 дней амбулаторного наблюдения у пациентов основной и контрольной (I и II) подгрупп претерпел изменения ряд прогностических показателей и лабораторных параметров (табл. 5, 6, 7, 8, 9, 10).

После 2 десятидневных курсов терапии мельдонием в дозе 500 мг в сутки в подгруппе I отмечалась более отчетливая, ранняя и устойчивая положительная тенденция изменения концентраций лабораторных показателей, чем в подгруппе II (см. табл. 5). Так, в подгруппах I число тромбоцитов уменьшилось на 9,1%, уровень глюкозы крови снизился на 10,4%, креатинина крови — на 8,1%, общего холестерина — на 11,4%, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — на 19,2%, фибриногена — на 22,9% при p<0,05. Кроме того, уменьшился индекс (коэффициент) атерогенности (ИА) на 41,1% при p<0,005, повысилась концентрация общего белка на 9,8%, альбуминов — на 11,2%, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — на 25%, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — на 8,1 при p<0,05.

В подгруппах контроля число тромбоцитов уменьшилось на 2,6%, уровень глюкозы крови снизился на 2,1%, креатинина крови — на 2,2% при p>0,05, общего холестерина — на 8,7 при p<0,05, ЛПНП — на 4,2%, фибриногена — на 5,9%, а ИА — лишь на 4,9% при p>0,05. Кроме того, концентрация общего белка повысилась на 4,1%, альбуминов — на 2,5%, а СКФ — лишь на 2,4% при p>0,05.

Коморбидные больные с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в подгруппах с применением мельдония (I) имели лучшие клинические исходы, чем пациенты, которым в дневном стационаре не проводили курсовую цитопротективную терапию (см. табл. 6). Так, в подгруппах I частота случаев ОКС, закончившегося диагнозом ОИМ, снизилась на 6,5% при p<0,05, общее число случаев ОИМ — на 3,4% при p>0,05, а количество экстренных госпитализаций по поводу декомпенсации кардиологической патологии — на 16,1% при p<0,05 в сравнении с контрольными подгруппами. Кроме того, в основных подгруппах за время амбулаторного наблюдения отмечено снижение числа гипертонических кризов и пароксизмов фибрилляции предсердий на 18,4 и 11,9% соответственно при p<0,05.

После проведения двух 10-дневных курсов терапии мельдонием в дозе 500 мг в сутки в основных подгруппах по сравнению с контрольными была отмечена более выраженная положительная динамика концентраций ряда лабораторных показателей (см. табл. 7). Так, в подгруппах I число тромбоцитов уменьшилось на 8,5%, уровень глюкозы крови снизился на 10,6%, креатинина крови — на 11,2%, общего холестерина — на 14,6%, ЛПНП — на 21,4%, фибриногена — на 12,1% при p<0,05 и ИА — на 37,2% при p<0,005. Кроме того, повысилась концентрация общего белка на 11,2%, альбуминов — на 16,1%, ЛПВП — на 18,2%, СКФ — на 11,1% при p<0,05.

В подгруппах контроля число тромбоцитов уменьшилось на 3,4%, понизился уровень глюкозы крови на 4,3%, креатинина крови — на 4,2% при p>0,05, общего холестерина — на 8,5% при p<0,05; ЛПНП — на 7,7%, фибриногена — на 3,1% при p>0,05, а ИА снизился на 9,5% при p<0,05. Кроме того, концентрация общего белка увеличилась на 2,7%, альбуминов — на 6,6%, а СКФ — лишь на 2,8% при p>0,05.

Коморбидные больные с высоким риском развития неблагоприятных цереброваскулярных событий в основных подгруппах имели лучшие клинические исходы, чем подобные пациенты в контрольных (см. табл. 8). Так, на фоне превентивной терапии мельдонием частота развития ТИА была ниже на 7,4% при p<0,05, число случаев ОИГМ — на 10,6% при p<0,05, а количество экстренных госпитализаций по поводу декомпенсации цереброваскулярной патологии меньше на 10,8% при p<0,05, чем в подгруппах пациентов, не получавших цитопротекторы в дополнение к традиционной терапии. Кроме того, в подгруппах I за время амбулаторного наблюдения было отмечено снижение числа случаев гипертонических кризов и пароксизмов фибрилляции предсердий на 15,8 и 16,2% соответственно при p<0,05.

После проведения двух 10-дневных курсов терапии мельдонием в дозе 500 мг 2 раза в сутки в подгруппах I более заметно выражалась положительная тенденция изменения клинических и лабораторных параметров, чем в подгруппах II (см. табл. 9). Так, в подгруппах I концентрация лейкоцитов уменьшилась на 17,7%, креатинина крови — на 16,7% при p<0,05, общего билирубина — на 32,3% при p<0,005, аспарагиновой трансаминазы (АСТ) — на 45,2% при p<0,005, щелочной фосфатазы (ЩФ) — на 13,6%, ИА снизился на 17,6% при p<0,05. Кроме того, концентрация общего белка повысилась на 9,5%, альбуминов — на 14,6, ЛПВП — на 10%, СКФ — на 12,3% при p<0,05.

В подгруппах контроля число лейкоцитов уменьшилось на 5,4%, уровень креатинина крови — на 5,2%, общего билирубина — на 14,8% при p<0,05, АСТ — на 29,2% при p<0,005, ЩФ — на 11,2% при p<0,05, а ИА снизился лишь на 2,7% при p>0,05. Кроме того, концентрация общего белка повысилась на 2,9%, альбуминов — на 3,6%, а СКФ возросла лишь на 4,6% при p>0,05.

В подгруппах I коморбидные больные с высоким риском развития осложнений неотложных алкоголь-ассоциированных состояний и хронической алкогольной висцеропатии имели лучшие клинические исходы и прогноз, чем подобные пациенты в подгруппах II (см. табл. 10). Так, на фоне превентивной терапии мельдонием частота развития алкогольного делирия была ниже на 19,7% при p<0,05 в основных подгруппах по сравнению с контрольными, а количество экстренных госпитализаций по поводу декомпенсации хронической алкогольной висцеропатии после проведенной терапии мельдонием в составе комплексной терапии основного заболевания было меньше на 36,7% при p<0,005.

Таким образом, результаты проведенного клинического исследования мельдония дигидрата (Идринол) в условиях дневного стационара продемонстрировали его роль в прогнозе коморбидных больных группы высокого риска и профилактике кардио- и цереброваскулярных катастроф, а также осложнений неотложных алкоголь-ассоциированных состояний и хронической алкогольной висцеропатии. Показаны положительные эффекты мельдония в отношении замедления прогрессирования дислипидемии, уменьшения инсулинорезистентности, улучшения реологических свойств крови, подавления хронического системного воспаления, а также доказана его роль в профилактике сосудистого поражения почек и предотвращении токсической (этаноловой) энцефалопатии, что подтверждает универсальность цитопротективного влияния мельдония. Данные эффекты авторы объясняют положительным влиянием препарата на метаболические (белковые, липидные, углеводные) и энергетические процессы, нарушения которых лежат в основе большинства нозологий и усугублены коморбидностью.

Результаты проведенного клинического исследования мельдония дигидрата (Идринол) в условиях дневного стационара показали высокую эффективность мельдония, а также его безопасность в отношении гемодинамических, электролитных, печеночных и других показателей, что делает целесообразным включение данного препарата в формуляр лекарственных средств дневного стационара для превентивного курсового парентерального применения согласно разработанной методике (10-дневный курс не реже 1—2 раз в год) у больных высокого риска развития социально значимых заболеваний и их осложнений.