АКП — аденокарцинома пищевода
ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ДИ — доверительный интервал
ЖДА — железодефицитная анемия
ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
ОШ — отношение шансов
ПЖ — поджелудочная железа
ПШГ — пурпура Шенлейна—Геноха
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ХП — хронический панкреатит
ЦНС — центральная нервная система
ЭГДЗ — экстрагастродуоденальные заболевания
IL — интерлейкин
PBP — белок, связывающий плазминоген
TNFα — α-фактор некроза опухоли
По своей распространенности инфекция Helicobacter pylori является наиболее распространенной бактериальной инфекцией человека. Более 50% популяции мира (более 3 млрд человек) инфицированы данным микроорганизмом [1, 2]. В настоящее время достоверно определена клиническая значимость данной инфекции в рамках развития целого ряда заболеваний гастродуоденальной зоны. С позиций современной медицины инфекция H. pylori является ведущим этиопатогенетическим фактором в развитии хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы, а также аденокарциномы желудка кишечного типа [1, 3, 4]. Однако за последние десятилетия появилось большое количество работ, показывающих возможную прямую или опосредованную роль инфекции H. pylori в генезе ряда экстрагастродуоденальных заболеваний (ЭГДЗ) [4].
В консенсусе Маастрихт IV (2010 г.), определяющем международные стандарты диагностики и лечения инфекции H. pylori, отдельно анализировалась текущая (на тот момент) доказательная база ассоциации микроорганизма и ЭГДЗ. Экспертный совет постановил, что имеются доказательства возможной ассоциации инфекции H. pylori с развитием железодефицитной анемии (ЖДА) неуточненной этиологии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) и дефицита витамина В
Отдельно следует отметить, что помимо предполагаемой патогенетической роли инфекции H. pylori в настоящий момент исследуется и обратная — протективная ее роль. Действительно, имеющиеся популяционные и эпидемиологические данные свидетельствуют о возможной защитной роли H. pylori, по крайней мере, при заболеваниях с атопическим элементом генеза и осложненном течении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — ГЭРБ (пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода — АКП) [4, 9]. И хотя получаемые результаты в этом направлении весьма противоречивы, такие тенденции прослеживаются, хотя и, наверное, их нельзя экстраполировать на всю популяцию пациентов с данными патологическими состояниями.
ЭГДЗ и состояния с установленной патогенетической ролью инфекции (табл. 1). ЖДА . В настоящее время связь между инфекцией H. pylori и ЖДА неуточненной этиологии убедительно доказана как для взрослой, так и для детской популяции [5]. В последние годы проведено два независимых метаанализа, один из которых показал, что между инфекцией H. pylori и ЖДА существует четкая взаимосвязь, а другой — что эрадикация H. pylori достоверно приводит к повышению уровня гемоглобина в крови у этой группы пациентов [10, 11]. Более того, показано, что успешная эрадикация микроорганизма ассоциируется с улучшением абсорбции железа [12].
Среди возможных механизмов, объясняющих взаимосвязь инфекции H. pylori и ЖДА, выделяют следующие [6, 9]: повышенная потеря железа вследствие активного кровотечения (при хроническом гастрите, язвенной болезни и раке желудка); снижение абсорбции железа, вызванное ахлоргидрией на фоне атрофического пангастрита; снижение секреции аскорбиновой кислоты в слизистой оболочке желудка; утилизация свободного железа микроорганизмом.
Следует отметить, что в недавнем исследовании S. Yokota и соавт. [13] показано, что ряд полиморфизмов гена NapAH. pylori достоверно чаще встречается у штаммов, выявленных у пациентов с ЖДА. По всей видимости, штаммы микроорганизма с полиморфными вариантами этого гена более интенсивно утилизируют железо по сравнению с другими штаммами, предрасполагая к развитию ЖДА.
Консенсус Маастрихт IV определил уровень доказательности связи между инфекцией H. pylori и ЖДА как очень высокий (1а). Полученные данные позволили экспертам сделать вывод, что инфекцию H. pylori следует предполагать и лечить у пациентов с ЖДА в случае исключения других причин этой патологии [5].
ИТП. У пациентов с инфекцией H. pylori ИТП выявляется достоверно чаще, чем у неинфицированных лиц [14]. Более того, систематический обзор D. Arnold и соавт. [15] продемонстрировал, что более чем у 50% пациентов с ИТП наблюдался положительный терапевтический ответ в случае успешной эрадикации H. pylori. Эти данные позже подтвердились результатами метаанализа, демонстрирующим существенную связь между эрадикацией микроорганизма и разрешением ИТП (отношение шансов — ОШ 6,53 при 95% доверительном интервале — ДИ от 4,44 до 9,61) [16].
В качестве возможных патогенетических факторов ассоциации инфекции H. pylori с ИТП рассматриваются перекрестные реакции антител к микроорганизму с гликопротеиновыми антигенами тромбоцитов [14, 17].
Консенсус Маастрихт IV определил уровень доказательности связи между инфекцией H. pylori и ИТП как высокий (1b) и рекомендовал проводить диагностику и лечение инфекции у пациентов этой группы [5].
Дефицит витамина В
Представляется, что основным механизмом, связанным с дефицитом витамина В
Нарушение всасывания лекарственных препаратов. Инфекция H. pylori в ряде случаев ассоциирована с нарушением всасывания некоторых лекарственных препаратов. В основе данного феномена, как предполагается, лежит снижение секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. В консенсусе Маастрихт IV выявлена взаимосвязь инфекции H. pylori и снижения биодоступности тироксина и леводопы, при этом эрадикация H. pylori приводила к увеличению биодоступности обоих препаратов (уровень доказательности 2b) [5, 20, 21]. Более того, недавнее проспективное исследование H. Hashim и соавт. [22] показало, что эрадикация H. pylori приводит к достоверному увеличению скорости начала действия леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона, а также способствует более выраженной регрессии симптоматики и улучшению качества жизни пациентов этой категории.
ЭГДЗ и состояния, при которых патогенетическая роль инфекции исследуется (табл. 2). ССЗ. За последнее время наибольшая исследовательская активность посвящена связи инфекции H. pylori с ССЗ, однако результаты различных исследований весьма спорны [7]. Так, в недавнем исследовании А. Al-Ghambi и соавт. [23] показали высокую распространенность анти-Chlamydia pneumoniae и анти-H. pylori IgG у пациентов с острым коронарным синдромом по сравнению с группой контроля. А. Jafarzadeh и соавт. [24] выявили высокую распространенность H. pylori, цитомегаловирусной инфекции и инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1-го типа у пациентов с острым инфарктом миокарда и/или нестабильной стенокардией по сравнению со здоровыми лицами. Возможную роль патогенных штаммов H. pylori у пациентов с идиопатической аритмией изучали F. Franceschi и соавт. [25], результаты данного исследования продемонстрировали большую распространенность высокопатогенных штаммов H. pylori (CagA+ VacA+) у больных этой категории. В то же время исследование S. Padmavati и соавт. [26] в Индии не выявило ассоциаций между статусом по H. pylori и ССЗ. Недавний крупный метаанализ J. Liu и соавт. [27], объединивший 26 исследований случай—контроль, продемонстрировал, что инфекция H. pylori ассоциирована с повышенным риском развития инфаркта миокарда (ОШ 2,10 при 95% ДИ от 1,75 до 2,53; р=0,06). С учетом того, что ДНК H. pylori нередко определяется в атеросклеротических бляшках, существует гипотеза, что данный микроорганизм может участвовать в процессе атеросклероза, однако доказательных данных в этом направлении пока недостаточно [28].
Нейродегенеративные заболевания. Связь между инфекцией H. pylori и заболеваниями неврологического профиля ряд авторов объясняют возможной ролью инфекции в нарушении гематоэнцефалического барьера [29, 30]. В частности, предполагается, что H. pylori способен опосредовано влиять на целостность гематоэнцефалического барьера за счет стимуляции выработки ряда провоспалительных цитокинов (интерлейкины — IL-1β, IL-6, α-фактор некроза опухоли — TNFα). Так, TNFα приводит к дизрегуляции функции матриксных металлопротеиназ, которые нарушают целостность гематоэнцефалического барьера [31]. Индуцирование компонентов клеточного и гуморального иммунитета инфектом в рамках молекулярной мимикрии потенциально может приводить к перекрестному реагированию с компонентами ЦНС, опосредуя их повреждение. Таким образом, H. pylori может играть непосредственную роль в развитии ряда дегенеративных заболеваний ЦНС, хотя доказательная база этих находок пока ограничена [7, 9]. В небольших исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера показан положительный эффект эрадикации H. pylori, связанный с улучшением когнитивного статуса больных и повышением выживаемости [32, 33]. Однако в этом направлении, безусловно, нужны более крупные исследования.
Аденомы толстой кишки и колоректальный рак. Недавний метаанализ Q. Wu и соавт. [34] показал, что инфекция H. pylori ассоциирована с повышенным риском развития аденомы толстой кишки (ОШ 1,66 при 95% ДИ от 1,39 до 1,97) и колоректального рака (ОШ 1,39 при 95% ДИ от 1,18 до 1,64), однако включенные исследования характеризовались крайней гетерогенностью. Подобные результаты продемонстрированы и в другом метаанализе F. Wang и соавт. [35] с выявленной связью между патогенными штаммами H. pylori (CagA+) и колоректальной аденокарциномой (ОШ 1,22 при 95% ДИ от 1,08 до 1,37; р=0,05). В настоящее время единственной, подтвержденной на экспериментальном уровне, является патогенетическая гипотеза о взаимосвязи гипергастринемии на фоне ассоциированного с H. pylori атрофического гастрита и повышения пролиферативной активности колоноцитов [36, 37].
Гепатоцеллюлярная карцинома. ДНК H. pylori часто выявляется в тканях печени у пациентов с различными заболеваниями гепатобилиарной системы, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [38]. Существует предположение, что хеликобактерная инфекция может играть роль в механизмах канцерогенеза печени [39]. Так, в одном из метаанализов S. Xuan и соавт. [40] выявлена четкая ассоциация между обнаружением H. pylori в тканях печени и гепатоцеллюлярной карциномой (суммарное ОШ 13,63 при 95% ДИ от 7,90 до 23,49).
Заболевания ПЖ.
Первыми работами по изучению ассоциации инфекции H. pylori и патологии ПЖ стали экспериментальные исследования, показавшие, что интрадуоденальное введение аммиака (бактериального метаболита) приводит к зависимому от концентрации NH
Представляют интерес экспериментальные данные о роли инфекции H. pylori в генезе аутоиммунного панкреатита. Аутоиммунный панкреатит — относительно новая этиологическая форма ХП, механизмы развития которой продолжают активно изучаться [48]. Существует гипотеза, согласно которой H. pylori может индуцировать аутоиммунное повреждение ПЖ в рамках механизма молекулярной мимикрии. Так, в экспериментальных исследованиях подтверждена гомология между бактериальным белком α-карбоангидразой и карбоангидразой II типа человека, которая экспрессируется клетками эпителия протоков ПЖ [49]. Более того, в исследовании L. Frulloni и соавт. [50] отмечено, что антитела к связывающему плазминоген белку (PBP) H. pylori выявляются у 95% пациентов с аутоиммунным панкреатитом, но не у лиц с ХП алкогольного генеза. Установлено, что PBP микроорганизма существенно гомологичны белку UBR2 — ферменту, в высокой степени экспрессирующемуся в ацинарных клетках ПЖ человека.
На эпидемиологическом уровне наибольшую доказательную базу участия инфекции в генезе патологии ПЖ получил рак П.Ж. Ранние эпидемиологические исследования показали, что инфекция H. pylori может быть вовлечена в патогенез рака ПЖ ввиду высокой частоты выявления H. pylori у лиц с данной злокачественной патологией [51, 52]. Позднее в метаанализе G. Trikudanathan и соавт. [53] также продемонстрирована значительная связь между серопозитивностью по H. pylori и развитием рака ПЖ (скорректированное ОШ 1,38 при 95% ДИ от 1,08 до 1,75; р=0,009). Недавний метаанализ M. Xiao и соавт. [54] также выявил существенную ассоциацию между инфекцией H. pylori и развитием рака ПЖ (ОШ 1,47 при 95% ДИ от 1,27 до 1,77). Ввиду неблагоприятного прогноза рака ПЖ дальнейшие научные исследования с целью идентификации H. pylori и определение его роли в генезе рака ПЖ может иметь потенциальное значение для разработки профилактических мероприятий (эрадикации), что применяется у больных с семейным анамнезом рака желудка, либо с реализованной опухолью желудка. Поскольку рак ПЖ чаще встречается у лиц более низких социальных классов, возможна случайная ассоциация H. pylori и рака ПЖ, хотя это никогда не демонстрировалось. Однако на основе имеющихся данных невозможно исключить патогенетическую связь между H. pylori и раком П.Ж. Местные воспалительные эффекты H. pylori в желудке способствуют хроническому выделению бактериальных цитотоксичных веществ и провоспалительных факторов, приводящих к реализации системных эффектов инфекции. Гипотетическое существование разновидностей Helicobacter, способных к хроническому инфицированию ткани ПЖ, определяет необходимость дальнейшего изучения [43, 55].
Дерматологические заболевания. В эпидемиологических и ретроспективных исследованиях нередко отмечается корреляция между распространенностью H. pylori и хронической спонтанной крапивницей и розацеа [56, 57]. Однако результаты проводящихся в этом направлении исследований весьма противоречивы. В частности, эрадикация инфекции H. pylori лишь у отдельных пациентов приводит к симптоматическому улучшению [58].
В крупном исследовании N. Onsun и соавт. [59] при распределении 300 пациентов с псориазом в зависимости от оценки по шкале выраженности симптоматики показано, что 100% пациентов с умеренной или тяжелой степенью заболевания инфицированы H. pylori, а в группе с легкой степенью псориаза этот показатель составил всего 37%. Более того, в этом же исследовании продемонстрировано, что эрадикация H. pylori приводила к более быстрому регрессу симптоматики.
Пурпура Шенлейна—Геноха (ПШГ), или геморрагический васкулит. В недавнем метаанализе L. Xiong и соавт. [61] показано, что риск развития ПШГ (особенно абдоминальной формы) во много раз выше у детей, инфицированных H. pylori (ОШ 4,62 при 95% ДИ от 2,66 до 8,01; p<0,001) [60]. Несколько позже установлено, что эрадикация инфекции H. pylori связана с более высокой частотой регрессии ПШГ и низким шансом рецидива.
Сахарный диабет и инсулинорезистентность. Высокая распространенность инфекции H. pylori отмечена рядом авторов у пациентов с сахарным диабетом (как первого, так и второго типа), однако, как предполагается, клиническая значимость этого факта является сомнительной [7, 62]. Кроме того, в систематическом обзоре S. Polyzos [63] выявлена корреляция между инфекцией H. pylori и наличием инсулинорезистентности.
Патология беременности. Относительно недавнее исследование S. Cardaropoli и соавт. [64], в котором сравнивалось течение беременности (нормальное или осложненное), выявило интересные результаты. Корреляция между серопозитивностью по H. pylori и развитием преэклампсии оказалась очень существенной (ОШ 9,22). Такая ассоциация была еще более выраженной при течении беременности как с преэклампсией, так и с задержкой роста плода (ОШ 35,56). При этом наиболее высокий риск определяли патогенные штаммы H. pylori (CagA+) [64]. В более позднем экспериментальном исследовании F. Franceschi и соавт. [65] показано, что антитела против CagA могут перекрестно реагировать с β-актином клеток цитотрофобласта, гипотетически объясняя описанную выше клиническую ассоциацию.
ЭГДЗ, при которых предполагается протективная роль инфекции. ГЭРБ . Ассоциация между инфекцией H. pylori и ГЭРБ является поводом для дискуссий уже в течение многих лет. В соответствии с существующей догмой эрадикация H. pylori приводит к увеличению продукции соляной кислоты в желудке, что может вызывать обострение ГЭРБ и обусловливать повышенный риск развития пищевода Барретта и АКП [6]. Действительно, существующие эпидемиологические данные демонстрируют, что распространенность инфекции H. pylori снижается одновременно с увеличением частоты развития АКП [2, 66].
В целом на популяционном уровне между H. pylori и ГЭРБ имеется отрицательная связь, наиболее выраженная для положительных по CagA штаммам H. pylori [67]. В частности обзор 26 исследований показал, что частота развития инфекции H. pylori у пациентов с ГЭРБ составляет 39% по сравнению с 50% в группе контроля [68]. Аналогично частота развития осложнений ГЭРБ, таких как пищевод Барретта и АКП, ниже в группе инфицированных лиц [69]. Недавний метаанализ F. Xie и соавт. [70] подтвердил обратную корреляцию между инфекцией H. pylori и АКП у жителей восточных и западных стран. Тем не менее остается неясным, может ли эрадикация микроорганизма приводить к прогрессированию клинической и эндоскопической картины ГЭРБ, так как результаты исследований в этом направлении противоречивы [71, 72].
Консенсус Маастрихт IV подтвердил, что в эпидемиологических исследованиях продемонстрирована отрицательная связь между распространенностью H. pylori и тяжестью ГЭРБ, а также частотой развития АКП (уровень доказательности 2а). При этом экспертный совет постулировал, что в среднем статус по H. pylori не влияет на тяжесть симптомов, частоту рецидивов и эффективность лечения ГЭРБ, а эрадикация H. pylori не усугубляет симптомы существовавшей ранее ГЭРБ и не влияет на эффективность лечения (уровень доказательности 1а) [5].
Атопические заболевания. Другим интересным вопросом является связь инфекции H. pylori и ряда заболеваний с атопическим и аллергическим компонентом. I. Arnold и соавт. [73] выявили, что H. pylori защищает животных от гиперчувствительности воздухоносных путей и предупреждает индуцированную аллергенами инфильтрацию эозинофилами, клетками Тh2 и Тh17 легочной и бронхоальвеолярной тканей. Такая обратная связь между инфекцией H. pylori и маркерами аллергии подтверждена в клиническом исследовании в детской популяции, однако пока доказательный уровень этих данных недостаточный [74].
Остаются противоречивыми данными об ассоциации инфекции H. pylori и бронхиальной астмы. В раннем метаанализе не выявлено достоверной ассоциации между статусом по H. pylori и развитием бронхиальной астмы [75]. Однако более поздний метаанализ Q. Wang и соавт. [76] выявил небольшую отрицательную связь между инфекцией H. pylori и развитием бронхиальной астмы у детей (ОШ 0,81 при 95% ДИ от 0,72 до 0,91) и у взрослых (ОШ 0,88 при 95% ДИ от 0,71 до 1,08).